药物化学4.ppt

1、在介绍中，药物的质量取决于药物的疗效和毒副作用，即有效性和安全性。药物副作用的原因(来源)包括：1 .药物对身体其他受体、酶和器官的影响；2.药物的杂质或代谢物、P322、药物的杂质以及在生产和储存过程中引入或产生的药物以外的其他化学物质，包括由于分子手性的存在而导致的非治疗性光学异构体。P322，药物名称，常用名称(不受专利和管理保护)，化学名称和商品名(可以注册和保护，但不能暗示疗效)，P323，第一章，药物的化学结构与疗效的关系，影响药物疗效的两个主要因素：1 .到达作用部位的药物浓度。药物和受体之间的相互作用。它取决于药物的特定化学结构以及该结构和受体2之间的空间互补性。它取决于药物与

2、受体的结合方式(共价键、离子键、范德华力(最弱)、氢键、疏水键、离子偶极子、P324、结构非特异性药物：理化性质(全麻药)、结构特异性药物：化学结构与受体作用药效团：可被受体识别和结合的三维结构元素的结合、P324、第一节药物理化性质与药效学的关系、影响药效的理化性质主要包括：药物溶解度(脂水)分配系数(lgP)。 药物解离度(pKa)(巴比妥类药物)，P324 04，(脂质-水)分配系数(lgP):它是评价药物亲脂性或亲水性的标准，即生物非水相物质的量浓度与水相物质的浓度Cw的比值。 对数lgP常用于表示全麻药的最佳lgP约为2，P325 04，分子结构变化对药物的脂水分布系数的影响，形成氢

3、键的能力和离子化程度较高的官能团会增加水溶性，引入羟基水溶性，引入卤素原子而增加脂溶性，引入硫，增加烃基脂溶性，将羟基变为烷氧基而增加脂溶性，P325 04，药物解离程度对药物疗效的影响，以及药物解离常数可决定药物在胃和肠内的吸收。弱酸性药物在酸性胃中很难解离，它们是分子，容易在胃中吸收(如巴比妥酸盐和水杨酸)。弱碱性药物容易在肠道吸收(如奎宁、氨苯砜、地西泮和麻黄碱)，非常弱的碱性药物(如咖啡因和茶碱)也容易在胃中吸收。胍乙啶是一种强碱性药物，季铵盐和磺酸是完全离子化的，在消化道中吸收不良。P325 05，iii .药物结构中的官能团对药物理化性质的影响，烃基(甲基被引入环己基巴比妥中，n随

4、着中度老化变成具有超短期老化的己基巴比妥)卤素(卤素是一种强吸电子基团，它影响电荷分布、脂肪溶解度和药物作用时间，而氟奋乃静比奋乃静具有更强的稳定作用)，P326，第二节能云的密度与其三维结构和功效之间的关系，以及普鲁卡因对位氨基上的电子，但反之亦然，P327，三维结构与药物疗效的关系，以及三维结构对药物疗效的影响包括：药物结构中的几何异构和官能团之间的距离(几何异构，如反式己烯雌酚结构类似雌二醇)，药物结构中取代基的空间排列(构象异构体，药物疗效构象不一定是最低能量构象)，手性中心(对映体)，P327，手性药物对映体之间药物活性的差异， 它们具有相同的药理活性和强度(异丙嗪和普鲁卡因)，但强

5、度不同(扑尔敏)，一种是活性的，另一种是非活性的(左旋多巴)，其产生相反的活性(乙噁唑啉)并产生不同类型的药理活性(丙氧苯用于右手镇痛和左手镇咳)。 P327 03，第三节粘合特性与药效学的关系。成键形式：共价键：不可逆结合(烷化剂抗肿瘤药物)非共价键：可逆结合范德华力(最弱)、氢键、疏水键、静电引力、电荷转移复合物、偶极相互作用力等。P329 99，00/06，成键，氢键：磺胺类利尿剂与碳酸酐酶结合的电荷转移复合物：抗疟疾氯喹普鲁卡因的成键方式包括范德华力、疏水键、静电引力、偶极相互作用力，P329 99，00。第二章，药物化学结构与体内生物转化的关系，分为两个阶段：第一阶段生物转化(功能化

6、反应)酶对药物进行氧化、还原、水解、羟基化等反应；第一阶段生物结合将第一阶段产生的极性基团与葡糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等共价结合。P332，第一节药物的功能反应，1。含芳香环药物的代谢：苯酚主要由氧化代谢产生，如保泰松代谢为活性安非他酮；苯妥英代谢为羟基苯妥英失活。第二，含有烯键和炔键的药物的代谢转化为环氧化合物，然后转化为二羟基化合物，例如卡马西平，其代谢为活性环氧卡马西平，然后进一步生成二羟基卡马西平。3.药物分子中饱和碳原子的代谢主要是羟基化，其次是氧化和1氧化，如丙戊酸钠代谢、地西泮代谢为活性替马西泮，然后是氮去甲基化为氧杂地西泮。降血糖药甲苯磺丁脲先转化为苯甲醇，然后转化为羧酸

7、P334，这是药物的功能反应。第四，含卤素药物的代谢通常是氧化脱卤(普通)和还原脱卤，氯霉素中的二氯乙酰被代谢和氧化成酰氯，从而引起毒性。5.胺类药物的代谢氮脱烷基和脱氨基反应，氮氧化反应，如利多卡因进入血脑屏障后死亡化引起的中枢毒性，P334，药物的功能群反应，6。含氧药物的代谢。醚类：氧脱烷基反应产生醇、酚和羰基等。例如，镇咳药可待因去甲基化产生的吗啡会导致成瘾。消炎痛的去甲基化失活。2.醇：氧化成醛和酮，然后氧化成酸，如代谢成羧酸的甲芬那酸。3.酮：它们被还原成醇，有时会产生旋光异构体。例如，镇痛药S(美沙酮)被代谢成3S，6S(美沙酮)。P335，药物的功能化反应，。含硫药物的代谢。硫

8、醚的脱烷基：例如，6-巯基嘌呤是通过6-巯基嘌呤的脱甲基得到的。2.硫醚的氧化反应：氧化成亚砜和砜，如阿苯达唑代谢和活化成亚砜化合物。3.含硫羰基化合物的氧化脱硫代谢：例如，Cetepa的体内脱硫代谢被激活产生Tippe，而硫喷妥钠被氧化脱硫成戊巴比妥。4.亚砜类药物的代谢：氧化成砜或还原成硫醚，例如，舒林酸被代谢和活化成硫醚化合物，然后发挥作用。氧化成砜是非活性的。P337 05，药物的功能化反应，第八版。含硝基药物的代谢主要是减少代谢生成芳香胺基团。例如，含有nP338，第二部分药物结合反应，第一阶段药物分子或药物代谢物中的极性基团，如羟基、氨基(仲胺或伯胺)、羧基等。可以与内源性极性小分

9、子结合，如葡糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等。在酶的催化下形成水溶性代谢产物。这一过程称为结合反应，也称为第一阶段生物结合。P338 04，06，结合反应的形式，1。与葡萄糖醛酸的结合反应(最常见的有o、n、s和c四种类型的葡萄糖醛酸化，特殊情况：新生儿使用氯霉素会导致“灰色婴儿综合征”及其不能结合。)2 .形成硫酸盐(沙丁胺醇)3的结合反应。与氨基酸的结合反应。与谷胱甘肽的结合反应(除去代谢产生的有害亲电物质，如与白的结合，与酰卤的反应是体内解毒反应)，P339 04，结合反应的形式，前四种结合反应都有所增加。五、乙酰化反应(水溶性降低，一般是体内异物的失活反应。抗结核药物对氨基水杨酸。甲基

10、化结合反应(除了季铵盐之外，水溶性一般会降低，这不是用于结合和排泄体内的外来物质，而是用于降低这些物质的生物活性。如儿茶酚胺的代谢，如肾上腺素)，P340 04/05/06，第3节药物的生物转化和药物研究，1。药物生物转化指导临床合理用药1。口服生物利用度前的第一代谢：对乙酰氨基酚、去氧肾上腺素、特布他林、沙丁胺醇、异丙肾上腺素、P341，2。西咪替丁不能与华法林、苯妥英、氨茶碱、苯巴比妥、地西泮和普萘洛尔联合使用。雷尼替丁和法莫替丁可加速下列药物与苯巴比妥的代谢：洋地黄毒苷、氯丙嗪、苯妥英钠、地塞米松、保泰松、P341、3。美普他酚的给药途径可以避免前系统的首次代谢。4.解释药物毒副作用的原

11、因。丙戊酸的肝毒性和致畸作用在于它在代谢过程中产生2-丙基-4-戊烯酸。在进一步的转化过程中会产生一种短暂的中间产物，从而导致毒性。P342，二。药物生物转化在药物研究中的应用，1。前药原理，2。硬药物原理和软药物原理，P342，前药原理，是指一些在体外没有药理活性的化合物，可以通过生物体内的代谢生物转化或化学途径转化为活性或高活性的药物。在前药修饰中，活性药物通常作为修饰对象，通过结构变化转化为非活性化合物，然后在体内转化为活性药物。前药修饰是药物潜伏的方法之一。P342，99，03/06，前药修饰的方法，1形成酯的前药修饰含有醇羟基、酚羟基或羧酸基团的药物，2形成酰胺的前药修饰胺药物，3形

12、成亚胺的药物或在其它活性基团的活性结构中含有氨基或羰基的药物，P342，前药的用途(作用)，1。增加药物溶解度2。改善药物吸收和分布。增加药物化学稳定性。降低毒性或不良反应。延长药物作用时间。消除药物的不适当特性(如苦味),使患者易于接受。P343 99/05，硬药物是指具有药物作用所必需的结构特征的化合物，但是它们不经历代谢或化学转化，并且可以避免不必要的毒性代谢。硬性药物不能被代谢失活，所以很难从生物体中消除它们(如米索前列醇)。P343，02，03，软性药物，软性药物是具有治疗作用的药物。在体内作用后，它们通过预期的和可控的代谢转化为无活性和无毒的化合物。软性药物的设计可以减少药物的毒性

13、代谢产物，提高治疗指标；可以避免体内活性代谢物的产生；减少药物的相互作用；它可以简化药代动力学问题。，P344 02，03/06，第3章，药物的化学结构修饰，了解药物结构修饰的功能和方法，P345，第1节，药物化学结构修饰对药物疗效的影响，1。提高药物的吸收性能(丁酰噻吗洛尔是在噻吗洛尔的羟基被酯化后得到的；氨苄青霉素与羧基酯化得到哌拉西林。二是延长了药物的作用时间(氟吩嗪庚酸酯与氟吩嗪酯化，丙酸睾酮与17-羟基丙酸酯化等)。)。第三，增加了药物在特定部位的选择性(科尔特罗的羟基被比奥特罗酯化；将5-氟尿嘧啶制备成脱氧尿苷；美法仑是通过在氮芥的结构中引入苯丙氨酸而获得的。第四，降低药物的毒副作

14、用(阿司匹林和扑热息痛形成前药贝诺特)，P345 97，00，02，05/06，药物化学结构修饰的效果。第五，提高药物的稳定性(前列腺素E2的酮基转化为缩酮结构)。第六，提高药物的溶解度(二氢青蒿素被制成青蒿琥酯。然后将其制成钠盐)。消除不适当的制剂性质(克林霉素可制成棕榈酸酯以消除苦味，而磷酸盐可解决注射过程中的疼痛问题)，P347 97，00，01，02，药物结构修饰的常用方法第二节，I .酯化和酰胺化修饰1。含羧基药物的修饰(酯化和酰胺化，如阿司匹林酯化得到伯努瓦；头孢呋辛酯合成头孢呋辛酯。用羟基修饰药物(酯化：1。增加稳定性，如维生素A和维生素E的酯化；2.改变溶解度，如博尼索龙的酯化

15、。3.用氨基修饰药物(酰胺化，如美法仑的甲酰化得到N-甲基，降低毒性)，P347，药物结构修饰的基本方法，2。成盐修饰：能产生理想的药理作用；适当的酸碱度可以减少对身体的刺激；具有良好的溶解性。1.酸性药物(包括羧酸、磺酸、磺酰胺、磺酰亚胺、酰亚胺、酰脲、酚类、烯醇类等)的成盐修饰。)；2.碱性药物的成盐修饰(包括氮原子如脂肪胺、芳香杂环等。)(主要与无机酸如盐酸成盐)，P349 03，III。-内酰胺抗生素(青霉素类或头孢菌素类)。(2)干扰蛋白质合成。四环素类，氨基糖苷类，大环内酯类，氯霉素。(3)多粘菌素和短杆菌与细胞膜的相互作用(4)核酸转录和复制的抑制利福霉素，P351 98，抗生素

16、的四种主要作用机制，第四章抗生素，青霉素母核：6-APA，2S，5R，6R，头孢菌素母核：7-ACA 6R，7R，P352它是临床上第一个从青霉属培养基中分离的内酰胺类抗生素，主要用于革兰氏阳性菌(G)。与丙磺舒合用，可降低排泄率，提高效率。P353，96，99，01，03，-内酰胺环氢化噻唑环，青霉素钠的性质，游离青霉素是一种有机酸，不溶于水，溶于有机溶剂(乙酸丁酯)。其钠盐或钾盐在临床上常用来提高其水溶性，其水溶液在室温下不稳定且易分解。因此，它的粉针剂现在可以使用了。易受亲核试剂或亲电试剂的攻击，-内酰胺环被破坏，导致青霉素或其功效失效。P353，96，99，01，03，青霉素钠的性质可

17、以在酸性、碱性或某些酶条件下破坏-内酰胺环。在强酸条件下：在稀酸溶液(pH4.0)中的青霉酸和青霉酸(进一步释放青霉醛和青霉胺):青霉酸是碱性的或在某些酶的作用下：青霉酸，P353。P354 96，99，01，03，-内酰胺类抗生素的过敏原可分为外源性和内源性过敏原：外源性过敏原主要来自-内酰胺类抗生素在生物合成过程中带来的残留蛋白质和多肽杂质；内源性过敏原可能来自生产、储存和使用过程中-内酰胺环开环和自聚合产生的高分子聚合物。过敏原如青霉素的青霉噻唑聚合物的主要抗原决定簇是青霉噻唑，它对酸不稳定，只能通过注射给药，但不能口服；抗菌谱窄，主要用于革兰氏阳性菌。易产生耐药性(细菌会产生内酰胺酶)，并有严重的过敏反应。化学不稳定性等。P354 96，99，01，03，半合成青霉素衍生物，耐酸半合成青霉素(侧链带有吸电子基团)，耐青霉素酶半合成青