无菌工艺和验证 (NXPowerLite).ppt

1、无菌原料药技术、验证和申报GMP，质量关注重点(根据中国新版GMP和欧盟要求)杨海峰浙江九洲药业股份制公司2009.10.24，sfda于2009年10月发布新版GMP草稿，开始征求行业意见，明年年初正式发布，可能给企业一至两年的整改时间起草专门人才集团确定参照欧盟版进行修订，完成GMP通则和无菌药品、中药饮片制剂、原料药、血液制品、生物制品附录修订的大部分非最终灭菌制品企业面临了新一轮的现场改造和设备更新。 新版中国GMP的修订动态是欧盟于1999年8月正式开始选择灭菌方法的判断树作用，考虑到各种复杂因素，包括最佳灭菌方法、欧盟灭菌方法的选择对策、溶液剂型产品灭菌方法的选择判断树、产品是否能

2、够湿热灭菌、产品是否能够湿热灭菌F08分钟， 达到SAL 10-6的高压灭菌锅12115分钟，、是，处方能否用微生物滞留过滤烟嘴过滤，无菌调剂和浇注，湿热灭菌F08分钟，除菌过滤和无菌工艺组合，是，不除菌过滤系统的选择和验证， 除菌过滤系统的选择是工艺特性所要求的产水量，可以考虑所要求的压差而使用的灭菌方法过滤介质的寿命(灭菌次数、使用时间)过滤烟嘴结构：盒式、平板式无菌过滤是多说唱乐微生物，因此是一定的风险除菌能力和挑战(Bacteria Challenge Testing ) 制造过程中不均匀性药液对过滤介质的化学相容性(Chemical Compatibility )析出物(Extrac

3、table levels )颗粒脱落(paactractablelevels )的填充因活性成分的吸附而引起的初期含量低)无菌原料药过滤除菌后的结晶除菌过滤烟嘴验证项目、生物性能微生物阻止客户的定制流速、产量、操作温度、气压系统尺寸、物理性能完全性、产品水起泡点、扩散流吸附颗粒脱落、化学性能相容性析出物，验证必须以产品为介质，在最差的条件下进行， 化学相容性检查方法证明过滤介质不会将异物带入产品无菌过滤介质不会受到产品的影响其强度和完全性减弱的测试有：氧化性物质(以水为溶剂时可以分析TOC )析出物分析：溶剂中的不挥发物(NVR-Non Volatile Residue )、水溶液pH， 电导

4、率，溶剂浓缩100倍后的色谱分析法分析，可选的GC-mm SFC分析吸附分析(不涉及无菌原料药)颗粒脱落分析(不溶性微粒药典分析)完全性试验(使用前后的起泡点变化)产水量变化外观物理变化使用前后的生物阻止能力变化(Media fill时过滤烟嘴最长使用时间， 将最大灭菌次数视为最坏条件)、塞利司相容性试验例、塞利司析出物质分析指导破坏的方法：过滤烟嘴元件制造商是细菌挑战性试验(根据HIMA )、除菌过滤烟嘴完全性试验方法、非破坏的方法：过滤烟嘴元件用户， 过滤前和过滤后除菌过滤烟嘴元件泡点法检测扩散流法水入侵法(WIT )，并将微生物挑战试验结果与完全性试验结合，证明除菌过滤烟嘴提供微生物阻挡

5、能力的厂家和用户可以提供非破坏性微生物挑战试验替代方法， 过滤烟嘴供应商在提供除菌过滤烟嘴时，应提供该过滤烟嘴的完全性试验压力、最大扩散流值、最大压力衰减值或最小起泡点值。这些个的物理值与纯水和材质(膜)间的表面张力、黏性系数、界面角度等有关，是通过无损完全性测试和细菌挑战性测试相关实验得到的安全数据，还发布相关的身份验证报告和实验数据。 破坏性方法：细菌挑战性试验，美国HIMA (健康工业生产管理局)规定，在2 bar以上的工作压力下，阻止107个以上每平方分米均匀分布于过滤烟嘴表面的缺陷型假单胞菌，并将其阻止能力用LRV(Log Reduce Value )值表示。 LRV=log10 (

6、过滤前细菌计数/过滤后细菌计数)例： 10英寸、0.2um过滤烟嘴、缺陷型假单胞菌挑战、其过滤面积=600 cm2挑战菌数： 9.11x1012单位面积挑战菌数： 1.5 x1010 cm2透过菌数(HIMA规定LRV=7为合格)、 模拟实际工艺压力产水量等残奥仪步骤，确认过滤烟嘴完全性，用含有一定量细菌的培养基过滤培养(取样后的薄膜过滤培养基)，37度14日过滤后连续3次验证完全性试验，均应无菌生长，107 CFU/cm2 0.6 0.3 - 0.4 m，最坏的测定条件，缺陷型假单胞菌(attc 19146 ) brevundimonasdiminuta，细菌挑战性试验，特别值得注意的几点，

7、 起泡点基准的确立和阻止率的相关过滤烟嘴的微生物阻止验证，不像必须在药液中实际进行的压差最高值微生物挑战试验或化学相容性试验那样强迫过滤烟嘴用户自己验证，只要过滤烟嘴制造商能提供在相同条件下验证的验证报告或数据就可以接受。 除菌过滤烟嘴的完全性测试仪器、薄膜过滤器在使用前进行完全性测试，过滤结束后也进行测试，保证整个过滤装置在过滤过程中完整。 发泡点、扩散流、稳定作用试验、前进流试验等经典方法。 检查这些个的方法必须与抑菌能力有关。湿润的过滤烟嘴、膜孔与毛细管、发泡点测定原理相似，发生连续气泡，发泡点为CA，0.2 m，3.2bar，发泡点测定(手动方法模式)，手动方法测定需要在下游端连接管道

8、影响无菌度，所以不推荐手动方法。 自动完整性星空卫视在过滤系统的上游进行测试，以避免下游污染的缺点，避免现在连续产生气泡，或用手动方法进行泡沫经济点测试时，根据操作人员的判断会产生主观误差。您可以选择、或者、或者、或者、或者、或者、或者、或者、或者、或者、或者、或者、或者、或者、或者、或者、或者、或者、或者、或者、或者、或者、或者、或者试验压力： 2.5 bar在湿润介质中具有良好的溶解性，可以用于扩散流试验原理、试验原理、试验原理等。 您可以选择、或者、或者、或者、或者、或者、或者、或者、或者、或者、或者、或者、或者、或者、或者、或者、或者、或者、或者、或者、或者、或者、或者、或者d 336

9、0每单位时间的瓦斯气体扩散的摩尔数(摩尔/秒) d 3360扩散系数(气液系) p:差压differentialpressureappliedf，、d、扩散流的测定原理(3)、扩散流是压缩空气通过每一分钟膜孔的液体的分子流，气-液体系、差压、气液接触面积和最大允许扩散流15 ml/min、胶囊和标准过滤器和适用于大系统测试的扩散流测试的总结、V2、V1， Pinlet=2.5 bar，10 min稳定10 min测试，sartofluorga 10，0.2 m，最大13 ml/10min，允许压缩空气。 最大的入侵发生在最大的漏洞。 孔径“太大”的话，水就会通过。 入侵速度(ml/min)=、

10、p (mbar )入侵体积(ml )、测试时间(min )大气压强(mbar )、水入侵的极限值与微生物挑战测试(HIMA )的结果直接相关。疏水性过滤烟嘴水入侵测试(WIT )原理、水入侵测试(WIT )优点、除菌过滤烟嘴无菌生产典型设备、无菌过滤结构：产品过滤烟嘴、无菌容器、呼吸过滤烟嘴、除菌过滤烟嘴的SIP和完全性测试、除菌过滤烟嘴SIP和蒸发制冷干燥、除菌过滤器完整性两种“蒸汽”和“气体”的区别“蒸汽”指水蒸气，“瓦斯气体”指空气。 “灭菌”是通过一盏茶压力的蒸汽来提高保压(即保温)的过程，所谓“吸气排气”，是通过压缩空气或氮瓦斯气体去除存在于系统内的水蒸气，所谓“蒸发制冷干燥”，利用

11、导入的氮瓦斯气体或压缩空气蒸发制冷干燥系统。 “保压预备”，可以维持系统无菌状态的只有正压之下，所以系统应该保持一定的正压。CIP、SIP管理和验证的重点、管理措施CIP清洗验证关注：最有可能采样清洗水TOC/pH、活性材料、辅料、清洗剂残留。 计算机特罗尔的键参数：水温、洗衣粉浓度、流速、时间、阀门的开关、蒸汽温度、压力等。 SIP蒸汽验证关注：根据温度分布验证，选择最冷点安装探针监测温度，使用灭菌温度/时间、生物指示器。 实时记录CIP和SIP的牛鼻子运行曲线(建议自动记录温度、压力、时间等)。 根据验证结果，制定SOP，详细规定各种生产修正计划模式下的CIP、SIP的周期和有效期间。疏水

12、性呼吸过滤烟嘴完全性测试，完全性测试使用水侵入法WIT测试通用程序：放空放压、吸液湿润测试、排出、保压预备(或继续使用)“放空放压”，使系统与外部压力平衡，下一个“吸液湿润”操作的“入液湿润”是通过浸湿元件， 在进行完全性测试之前需要做的准备：“测试”是用规定的机器在一定的残奥仪表条件下操作，得到相应预期的可靠结果的“排出”是排出充满过滤系统的液体的“保压预备”(或继续使用)，测试合格后暂时不使用就需要保压预备，使生产继续进行典型的无菌生产技术，严格要求在无菌生产过程中隔离产品和生产者。 这也适用于药物有效成分的生产加工。 因为这些个的成分会危害人们的健康和周围环境。 当今GMP药品生产质量管

13、理规范对压电石英药品生产的环境和设备提出了高卫生和清洁的要求，但一般没有规定如何实现这些个的要求。 在选择药品无菌生产方案时，通常从药品生产技术规范、超净间方案费用高低、应满足的严格规定和潜在危害等级等几个方面进行比较和比较，最终找到最佳的技术方案。 涉及无菌生产时，一般可以选择3种不同的技术方案。 从现有的超净间技术，还有rabs (restrictedaccessbarriersystems )隔离装置，最后从隔离室技术。 这些个的系统都在一定程度上满足了无菌生产要求，例如毒性药品的控制、卫生消毒结果的保护、操作人员和压电石英药品的隔离等。 三项技术研发的历史也从一个方面反映了压电石英药品

14、生产自动化程度的提高，如CIP/SIP现场清洗和现场灭菌系统、满足VHP的净化系统、自动灌装和自动清除系统以及集成式浮游菌进样器/尘埃粒子检测器等反映了无菌隔离技术及自动化技术的进步。 典型的无菌隔离技术，最高的安全保护：隔离室隔离室系统可以根据具体的工作任务，形成正压环境，也可以产生负压环境(产品和人员的保护)。 这个系统的最大特征是在排除污染物时不花费很高的时间和费用。 所有的生产作业都是用隔离手套进行的，生产中不能打开隔离室的门。 但是，由于隔离室系统的使用对操作人员素质要求很高，人员培训和资格审查的费用很高。 图1的隔离室：隔离室内部的隔离器达到环境空气质量100级(ISO 5/A级)

15、的水平。 周围环境的空气质量等级达到了ISO8级(d级)。 隔离室系统有自己的温度大气湿度调节系统，有自己的压力调节装置。 因此，可以根据压电石英药品的生产任务在各隔离室的工作间形成不同的工作压力水平(实现人员和产品的保护)。 典型的无菌隔离技术，图2的无源式cRABS隔离装置：层流空气层的等级为100(ISO 5/A级)。 环境空气质量等级达到10，000 (iso7/c级)。 这个被动的cRABS隔离装置配备了中央HVAC设备。 生产中100%前段过滤的循环空气可以随时进行循环空气道的净化，在更换过滤器滤芯时不会发生交叉污染。 可以用隔离手套干预工作区的生产作业。 典型无菌隔离技术，图3被

16、动式RABS隔离装置：环境空气质量等级达到10000(ISO 7/C级)级标准。 压电石英药品技术装备由环境空气质量等级100(ISO 5/A级)级的层流空气帘隔离。 在系统上安装了中央HVAC装置。 隔离空气从压电石英药品生产工作母机的工作台高度进入室内。 可以用隔离手套干预工作区进行生产作业。典型的无菌隔离技术，图4的有源RABS隔离设备：通过适当的100(ISO 5/A级)循环空气设备确保了RABS隔离设备的内部层流空气帘，并结合隔离保护盖可以构成完整的系统。 输入的空气直接从室内吸入，进入工作母机的空气高度与工作母机的桌子相同。 RABS隔离装置环境中的环境水平达到10000(ISO 7/C水平)，可以经由隔离手套干预到技术装备的操作中。 典型的无菌隔离技术，图5的