药理学抗心律失常药.pptx

1、,第十一章 抗心律失常药,Antiarrhythmic drugs,1,心律失常（ arrhythmia),心动频率和节律的异常表现,心动过速 过缓或心律不齐,心脏泵血功能障碍,2,心律失常分类,缓慢型 (60 次 /分 ),快速型 (100 次 /分 ）,窦性心动过缓 房室传导阻滞,房性早搏,阵发性室上性心动过速 心房纤颤、心房扑动 室性早搏、室性心动过速 心室纤颤、心室扑动,治疗：,p.o. 阿托品或 i.v. 异丙肾上腺素,3,第一节 心律失常的电生理学基础,4,一、正常心肌细胞电生理特性,自律性：自律性细胞可自动除极而发生 节律性兴奋。,心肌细胞受到刺激后，发生除极和 兴奋性： 复极，

2、形成动作电位。自律细胞可 自动的产生兴奋。,传导性：心肌细胞的兴奋可传布出去的性 质。,工作细胞被兴奋后，通过兴奋 - 收 收缩性：,缩耦联，产生收缩。,心肌细胞的分,无自律性 有兴奋性 有传导性,类,收缩性,心房肌 心室肌,心 肌 细 胞,非自律细胞,快反应细胞,自律细 浦肯耶细胞 胞 窦房,慢反应细胞,结 房室结,无收缩性,自律 性,有兴奋性 有传导性,基础,心肌细胞膜电位（静息电位）,始动因素,膜电位变化（动作电 位）,兴奋传导,兴奋 - 收缩藕 联,泵血功能,工作细胞动作电位及离子转运,1 相： Ito,K 短暂外流 ,Cl 内,+,-,+30 0,流,2 相： I ,k,K,+,外流

3、， Ca2+ 内流,0 相,3 相： Ik,： 大量 Na 内流,大量 K 外流,+,+,ERP APD,依 0 相上升振幅和速度可分为：,1. 快反应自律细胞： 浦氏纤维,速度快，振幅大， Na 内流。,+,2. 慢自律细胞： 窦房结，房室结,速度慢，振幅小， Ca 内流。,3.,快反应,慢反应,自律细胞动作电位,1,2,0mV,0,3,4 Na,Ca2+,-80mV,Na+,+,Ca2+,Outside,K,+,inside,Ca2+,Membran,K,+,Na,+,K+,Channel currents,窦房结动作电 位,浦肯野纤维动作电位,影响心肌细胞自律性的因素, 4 相舒张期自动

4、去极化的速度（即 4 相坡 度）, 最大复极电位（ maximal repolarization potential ）的大小 阈电位水平,阈电位,静息电位,11,影响心肌细胞传导性的因 素,0 相上升速 传导速度 率,V/s,静息电 位,相 上 升 速 度,600,水平负 值,300,-100mv,-75mv,-50mv,静息电位水平,心律失常的发生机制 及抗心律失常药物作用机制,( 一 ) 冲动形成异常,自律性增高,降低心肌自律性 消除折返,( 二 ) 冲动传导异常,折返形成,13,( 一 ) 冲动形成异常自律性增高, 自律机制改变：,相自动去极化速率,4,阈电位水平,最大复极电位上移,原

5、因：自主神经、电解质、缺氧、心 肌,牵张等；,14,( 二 ) 冲动传导异常折返形成,折返激动：指一个冲动沿着环行通路传导返 回到其起源的部位，并可再次激动原已兴奋 过的心肌而继续向前传播的现象。,病理条件下心肌细胞传导功能障碍或相邻 心肌细胞有效不应期的不一致，均易形成折 返激动。,单个折返早搏 连续折返心动过速、扑动 多个微型折返颤动。,16,折返激动（ reentry ）发生机 制,正常心肌,单向传导阻滞,折返形成,17,抗心律失常药作用机制,1 、降低自律性：,通过降低动作电位 4 相斜率、提高动作电位的 发生阈值、增加静息膜电位绝对值、延长动作 电位时程等方式降低异常自律性。,2 、

6、减少后除极：,缩短动作电位时程的药物可减少早后除极 钙通道阻滞药通过抑制钙超载而减少迟后除极 钠通道阻滞药可抑制迟后除极的 0 相去极化,18,3 、消除折返 主要通过抑制传导或延长有效不应期消除 折返。,钙通道阻滞药和 受体阻断药可减慢房室 结的传导性，消除室上性心动过速；,钠通道阻滞药和钾通道阻滞药可延长快反 应细胞的有效不应期,钙通道阻滞药（维拉帕米）和钾通道阻滞 药可延长慢反应细胞的有效不应期,19,第二节 抗心律失常药物分类,20,抗心律失常药分类,分类,代表药物,主要特性, 钠通道阻滞剂,钠通道阻滞,奎尼丁 普鲁卡因胺, ,适度，绝对延长ERP,利多卡因 苯妥英钠,轻度，促进K 外

7、流， 缩短APD, 相对延长ERP,C,普罗帕酮 普萘洛尔 胺碘酮,显著，对APD 几乎无影响 阻断 受体, 受体阻滞剂 延长APD 药 钙拮抗药,延长ERP, APD,维拉帕米,抑制Ca 内流,21,A 类 - 钠通道阻滞药,（ 1 ）适度阻滞钠通道，降低 0 相上升速率，减,慢传,导；不同程度地抑制心肌细胞膜 K 和 Ca2+,+,的通,透性，延长复极过程（ APD 、 ERP ）。,（ 2 ）多属广谱抗心律失常药，对室上性心律失,常的,疗效较好。,（ 3 ）药物：奎尼丁（ quinidine ）、普鲁卡,奎尼丁（ quinidine ） *,本品为金鸡钠树皮的生物碱，是 奎宁的右旋体，对

8、心脏的作用比奎宁强 5 10 倍。,23,【药动学】,吸收口服吸收良好，生物利用度约 80% 结合 80-90%( 心肌浓度最高 ) 代谢肝（羟化）,排泄肾（羟化产物及 20% 左右的原形）,【临床应用】,广谱（室上性及室性），主要用于房颤， 房扑的复律及复律后的维持。,24,【药理作用】,膜稳定作用，降低膜对 Ca ， Na ， K 等通,2 ,透性 (Na 最显著），中度抑制 Na 内流：,+,1. 降低自律性：抑制 4 相 Na,内流。,2. 减慢传导：抑制 0 相 Na 3. 延长 ERP ：减小 3 相 K,内流。 外流。,减慢传导，延长 ERP ，单向双向阻滞， 取消折,返,4.

9、阻断 受体，抗胆碱，扩血管 , 降血压,抑制内流 Ca 负性肌力,2 ,25,1,2,20 0,A 动作电位时相,降低膜反应性,3,-20 -40 -60 -80 -100,延长 ERP 、 APD 延长 Q-T 间期 QRS 波加宽,0,ERP,4,R,T,：给药前 ：给药后,Q,S,B 相应的心电 图,APD,C ERP/APD 比 值,奎尼丁对心肌动作电位、心电图及 ERP/APD 比值 的影响,【不良反应】 1 、胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻最常 见。 2 、心血管反应：, 低血压：减弱心肌收缩力，阻断 受体，使 血管,扩张，血压下降。不宜静脉给药。, 心律失常：减慢传导，引起心动过缓

10、。高浓 度可引起严重心动过缓或停搏，也可引起室 性心动过速或室颤。,27,3 、栓塞：奎尼丁恢复窦性心律后，心肌收 缩力 ，将附壁血栓挤掉。,4 、金鸡钠反应：久用引起耳鸣，听力障碍， 视力减退 , 神志不清、精神失常等反应。,5. 其他 : 偶见血小板、粒细胞减少、出血等,【禁忌症】,严重心脏疾病、传导阻滞、高血鉀、低血 压及肝肾功能不全者。,28,普鲁卡因胺（ procainamide ）,奎尼丁代用品，但作用较弱，可 i.v. ( 不宜快 ) ，不良反应少，长期用红斑狼疮 样症状。,29,B 类 - 钠通道阻滞药, 轻度阻滞钠通道，降低自律性；促进 K 外流,+,，缩短 APD ，相对延

11、长 ERP ，有膜稳定作用 或局麻作用。, 多属窄谱抗心律失常药，主治室性心律失常 药物：利多卡因（ lidocaine ） 苯妥英钠（ phenytoin sodium ）,美西律 ( mexiletine ，慢心律）,30,利多卡因（ lidocaine）,*,【药动学】 口服吸收良好，但首过消除明显，仅 1/3 进 入血液，故需静脉注射给药,静脉注射作用迅速，仅维持 20 分钟左右,与血浆蛋白结合,70,几乎全部在肝中代谢，消除 t 为 2 小时,l/2,经肾排泄，原形占总量 10 ,31,【药理作用】,抑制浦肯野纤维和心室肌 Na, 内流，促进K, 外流。,1. 降低自律性 : 抑制

12、Na,内流，减小 4 相除极,斜率,2. 缩短 EPDAPD 、相对延长 ERP ：,促 3 相 K 外流， EPDAPD ,3. 改变病变区传导： 治疗量对正常心肌传导无影响；高浓度时减慢传,导,缺血区抑制 0 相 Na 内流，减慢传导，使单向阻,滞转为双向阻滞，防止折返激动发生；,低血钾时，促进 K 外流，加快传导，改善单相,32,【临床应用】,主要用于各种室性心律失常的治疗,急性心肌梗死或强心苷中毒所致室性心,动过速或室颤,预防心肌梗死急性期室颤的发生,对室上性心律失常效果较差,33,【不良反应与注意事项 】,静脉注射过快，可出现头昏、嗜睡或激动 不安、感觉异常等,剂量过大可引起心率减慢

13、，房室传导阻滞 和低血压,眼球震颤是毒性反应的早期信号 不良反应的发生多与剂量有关，减量或停 药可以避免毒性的进一步进展或消失。,34,【 药物相互作用及禁忌证 】,与西咪替丁和普萘洛尔合用，可增加利多卡因 的血药浓度；,与奎尼丁合用可以引起窦性停搏；,与普鲁卡因胺合用有拮抗作用，易出现精神症,状；,与胺碘酮合用后可加重传导阻滞或引起窦性停,搏；,利多卡因可诱发癫痫发作，有癫痫病史者禁用,；,35,显著心动过缓，、 度房室传导阻滞、严,苯妥英钠 phenytoin sodium,【药理作用及临床应用 】 抗癫痫药 电生理与利多卡因相似，仅对希 - 浦系,统发生影响。降低自律性，促 K 外流，缩

14、,短 APD 和 ERP ，相对延长 ERP 。改善 房室传导，特别是强心苷中毒时的传导阻滞 。,治疗强心苷中毒所致快速型心律失常的 首选药物。对其他室性也有效。,36,【 不良反应与注意事项 】, 快速注射易引起低血压，高浓度可引起心动 过缓, 常见有头昏、眩晕、震颤、共济失调等，严 重者出现呼吸抑制, 窦性心动过缓， 、度房室传导阻滞者禁 用, 孕妇用药可使胎儿致畸，禁用 异烟肼、氯霉素、西咪替丁可抑制苯妥英钠 代谢，提高其血药浓度,37,美西律（ mexiletine ，慢心律）,结构，作用与利多卡因相似。 特点： p. o. 有效,治疗急、慢性室性心律失常,38,C 类 - 钠通道阻滞

15、药,（ 1 ）明显阻滞钠通道，显著降低 0 相上 升速,率和幅度，减慢传导的作用最明显 （ 2 ）对室性心律失常作用较强 （ 3 ）药物：,普罗帕酮（ propafenone ，心律,平）,氟卡尼（ flecainide ） 恩卡尼（ encainide ）,39,普罗帕酮 (propafenone，心律平 ),【药动学】,口服吸收完全，首过效应强，生物利用度低 与血浆蛋白结合率高达 95 -97% 主要在肝脏代谢 ,99 以代谢物形式经尿排出,【药理作用及临床应用】,具有细胞膜稳定作用，抑制 Na 内流 , 减,+,慢传导。降低自律性，延长 APD 和 ERP 。 广谱，适用于室上性和室性心

16、律失常的治疗。 有轻度的负性肌力作用。,40,【 不良反应与注意事项 】,心脏毒性是其严重的不良反应，常见房室 传导阻滞，加重充血性心衰，引起体位性低 血压等,心外不良反应有恶心、呕吐、味觉、视觉 障碍改变等,【 药物相互作用及禁忌证 】,与地高辛合用时，地高辛清除率降低 ，血药浓度升高，作用增强。急性心梗、明 显低血压、肝功能不全者禁用。,41, 类 - 受体阻断药,阻断心肌的 受体，阻滞 Na 通道。表现, ,为降低自律性，减慢传导。,常用的 肾上腺素受体阻断药有：,普萘洛尔（ propranolol ，心得安） 美托洛尔（ metoprolol ） 阿替洛尔（ atenolol ）,42

17、,普萘洛尔（ propranolol, 心得安） *,【药理作用】,1. 降低自律性：阻断 受体，降低窦房结、及 浦肯野纤维的自律性。在运动及情绪激动时 ，作用明显。,2. 减慢传导速度：大剂量有膜稳定作用，明显 减慢房室结及浦肯野纤维的传导速度，,3. 明显延长房室结 ERP,43,【临床应用】,主要用于室上性 ( 房颤 , 房扑 , 心动 过速 ),对于交感神经兴奋性过高、甲状腺 功能亢进及嗜铬细胞瘤等引起的窦性 心动过速为首选药物,44,【 不良反应与注意事项 】,可致窦性心动过缓、房室传导阻滞，诱发 心力衰竭和哮喘,可产生低血压、精神压抑、记忆力减退 长期应用对脂质代谢和糖代谢有不良影

18、响 突然停药可产生反跳现象，诱发心绞痛或 心肌梗死,西咪替丁使普萘洛尔的清除率显著降低， 易导致毒性反应,严重窦性心动过缓、窦房阻滞、高度的房 室传导阻滞、心源性休克患者禁用,45,美托洛尔、阿替洛尔,心脏选择性 受体阻断剂，无内在,1,拟交感活性和膜稳定性 通过血脑屏障，进入神经中枢，抑制 交感中枢，发挥中枢性抗心律失常作 用,不良反应较少,46, 类 - 延长动作电位时程药物,钾通道阻滞药，减少 K 外流，延长心房, ,肌和心室肌及和浦肯野纤维的 APD 和 ERP 广谱抗心律失常药，对房性和室性心律 失常均有效,药物：,胺碘酮（ amiodarone ） 索他洛尔（ sotalol ）

19、溴苄铵（ bretylium ）,47,胺碘酮（ amiodarone),减少 K 外流 , 明显延长 APD/ERP, ,+,阻滞 Ca , Na,2,非竞争性拮抗 冠状动脉，增加 可口服、长效，, ,广谱，临床治疗 速，对预激综合 也有效。,【不良反应与注意事项,常见窦性心动过缓、房室 期延长，偶见尖端扭转型室,长期应用可见角膜褐色微粒沉着，不影响视 力，停药后微粒可逐渐消失。 少数患者发生甲状腺功能亢进或减退 个别患者出现间质性肺炎或肺纤维化 长期应用必须监测肺功能、进行肺部 X 光检 查和定期监测血清 T3 、 T4 。,49,【药物相互作用及禁忌证】, 可提高血中地高辛浓度，加强抗凝

20、剂作用 增加奎尼丁、普鲁卡因胺和苯妥英钠的血药,浓度, 避免与 受体阻断剂或钙通道阻滞剂合用，,以防止加重心动过缓或房室传导阻滞, 与排钾利尿药合用可增加低血钾所致心律失,常,IA 类药合用可加重 QT 间期延长, 与,Q-T 间期延长、尖端扭转型, 房室传导阻滞、,50,索他洛尔 sotalol,口服吸收快，无肝脏首过消除，生物利用度,高,血浆蛋白结合少，在体内不被代谢，几乎全,部以原形经肾排出,阻断 受体，降低自律性，减慢房室结传导,阻滞 K 通道，延长 APD 和 ERP, ,临床用于各种严重程度的室性心律失常，也 可治疗阵发性室上性心动过速及心房颤动 不良反应较少,51,IV 类 钙通

21、道阻滞药,慢反应细胞动 作电位形成,心肌活动,快反应细胞 2 相缓慢复极 化,平滑肌张力 神经递质释放 腺体分泌,Ca 参与,2+,硝苯地平等 : 血管的选择性好 维拉帕米、地尔硫卓 : 心脏选择 性好 , 用于,52,维拉帕米 (verapamil ，异搏停 ) 地尔硫草（ diltiazem ）,阻滞 L-Ca 通道，抑制 Ca 内流,2+,2+,1. 阻滞窦房结、房室结 4 相 Ca 内流,2+,，,降低自律性,2. 抑制 0 相 Ca 内流，传导 ， ERP,2+,53, 临床应用 ,用于室上性心律失常，对阵发性室上性心动,过速为首选药,治疗原发性高血压、心绞痛和肥厚型心肌病, 不良反应 ,胃肠道不适,引起心动过缓，低血压,i.V, 或 度房室传导阻滞、心功能不全、心 源性休克患者禁用 可提高地高辛的血药浓度；与受体阻断剂 或奎尼丁合用，可增加心脏毒性。,54,腺 苷 (adenosine),作用于腺苷受体，促进 k 外流，缩短 APD,+,降低自律性,减慢房室传导, ,其血浆 t 约 10 秒，需快速静脉注射,1/2,用于