β-内酰胺药物的合理使用.ppt

1、抗菌药物讲座-内酰胺类,呼吸科临床药师：江灏,作用机理,抑制细菌细胞壁的粘肽合成酶（又叫青霉素结合蛋白，PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽的合成。,-内酰胺类抗生素 (-lactam antibiotics) -内酰胺类是一类结构中含有-内酰胺环的抗生素。 包括: 青霉素类 头孢菌素类 其他-内酰胺类,青霉素类药物,半合成青霉素,耐酸青霉素类,耐酶青霉素类,广谱青霉素类,抗绿脓杆菌广谱青霉素类,天然青霉素,抗G菌青霉素类,一、青霉素类,母核中的-内酰胺环是关键结构，此环裂解则失去抗菌活性。,（一）、青霉素G,抗菌谱 主要作用于G+菌和G-球菌，此外对螺旋体、放线菌也有很强的作用。 G+球菌：溶血性

2、链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌、不产酶的金葡菌等。 G+杆菌: 白喉杆菌、炭疽杆菌等。 G-球菌：脑膜炎球菌、淋球菌。 G+厌氧杆菌：产气荚膜杆菌、破伤风杆菌、难辨梭菌、丙酸杆菌、真杆菌、乳酸杆菌等。 其它：梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体、放线菌,青霉素的适应症,1.链球菌感染 2.螺旋体引起的感染：钩端螺旋体病、梅毒、回归热等。 3.G杆菌引起的感染,不良反应,过敏反应：一旦发生过敏性休克，应保持气道通畅、吸氧、使用肾上腺素和糖皮质激素等。 青霉素脑病：脑脊液中药物浓度过高导致的抽搐、肌阵挛、昏迷及严重精神症状，多见于婴儿、老人和肾功能不全者。 赫氏反应：治疗梅毒、钩端螺旋体时症状反而

3、加重的现象。,低毒价廉，可以安全地应用于儿童孕妇。 不耐酸，故不能口服。 不耐青霉素酶，耐药现象极为普遍。 抗菌谱窄，对大多数G杆菌无效。,（二）、半合成青霉素,分别具有耐酸、耐酶、广谱等优点，从而扩大了青霉素的应用范围， 但与青霉素G有交叉过敏反应，对青霉素过敏者禁用。,1. 耐酸青霉素类： 药物：青霉素V。 特点：耐酸，可口服。抗菌谱与青霉素G相同，抗菌活性较青霉素G弱。 约60%在十二指肠吸收，约50%在肝代谢，主要经肾排出，其中原型药占2035%。 用途：G球菌引起的轻度感染及风湿热的预防。,2.耐酶青霉素类： 代表药物：苯唑西林 特点：耐-内酰胺酶、耐酸、可口服。 用途：用于耐药金葡

4、菌感染及需长期用 药的感染。,苯唑西林,抗菌特点 抗菌谱窄 对产青霉素酶的葡萄球菌抗菌活性强。 对青霉素敏感的葡萄球菌和各种链球菌的作用比青霉素弱（相差10倍以上）。,临床应用 主要用于耐青霉素葡萄球菌所致的各类感染。 也可用于耐青霉素葡萄球菌和链球菌的混合感染。,总结 耐酸、耐青霉素酶，一般只用于产青霉素酶的葡萄球菌的感染。 食物影响吸收，宜空腹口服。 不易透过血脑屏障，因此不用于中枢神经系统的感染。,3、广谱青霉素,代表药物：阿莫西林、氨苄西林* *氨苄西林在我院耐药率很高，不建议使用。,抗菌谱广，对大多数致病的G+、G-球菌和杆菌都有作用。 对绿脓杆菌无用。 耐酸但不耐酶。 对肠球菌的作

5、用良好 易透过胎盘屏障和血脑屏障。,阿莫西林耐酸性比氨苄西林强，口服等量药物，血药浓度是氨苄西林的一倍。 阿莫西林：恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状较为多见（约3.1%）；氨苄西林常见皮疹（可达10%以上）。 阿莫西林宜饭后口服减轻胃肠道反应，氨苄西林宜空腹口服。,4、抗绿脓杆菌广谱青霉素类 哌拉西林、阿洛西林、美洛西林等。,哌拉西林,抗菌谱 G+菌：不产酶的葡萄球菌、链球菌、肠球菌 G-菌：大肠埃希菌、变形杆菌、沙雷菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙门菌属、枸橼酸菌属、志贺菌属等肠杆菌科细菌，和绿脓杆菌、不动杆菌属、流感嗜血杆菌、奈瑟菌属等 厌氧菌：包括脆弱拟杆菌、梭状芽孢杆菌等,5、作用于G-的青

6、霉素,抗菌谱窄，仅对肠杆菌科细菌具良好作用，但对绿脓杆菌等葡萄糖非发酵菌和革兰阳性菌、厌氧菌均无效。 国内主要选用美西林（mecillinam）,用于肠杆菌科细菌所致的感染。药物主要作用于青霉素结合蛋白2（PBP-2），与其他青霉素作用靶位不同，因此，治疗严重感染时可与其他青霉素联合用药。,二、头孢菌素类,除具有青霉素高效、低毒的特点外，还具有广谱、耐酶、过敏反应发生率比青霉素低等优点。,头孢菌素类的共同特点,头孢菌素具有类似青霉素的优良药理特点，亦属繁殖期杀菌剂 组织分布好，部分品种可透过血脑屏障，适用于各系统器官感染。 毒性低，一般能安全用于小儿、老人和孕妇。 大多数头孢菌素对内酰胺酶比青

7、霉素类稳定 过敏反应发生率低，过敏性休克较少。,1、第一代头孢菌素类,常用品种： 注射：头孢噻吩（先锋）、头孢拉定（先锋） 、头孢唑啉（先锋）、头孢硫脒（先锋） 口服：头孢氨苄（先锋）、头孢拉定（先锋）,头孢唑啉（先锋 ）,一代头孢间的比较,抗菌谱相似 半衰期短，脑脊液中浓度低，不宜治疗CNS的感染。 都有一定肾毒性，其中头孢噻啶虽然透过脑脊液的浓度较高，但其肾毒性明显已不应用。 几乎不在肝脏代谢（头孢噻吩可部分代谢），主要以原型经肾排泄。,2、第二代头孢菌素,常用品种： 注射：头孢呋辛（西力欣） 、头孢孟多、头孢替安 口服：头孢克洛（希刻劳）、头孢呋辛酯（西力欣）、头孢丙烯（施复捷）,第二代

8、头孢菌素的抗菌谱比一代头孢为广。 对耐青霉素葡萄球菌等革兰阳性菌的作用稍次于第一代，但对革兰阴性菌的作用更强。,头孢呋辛,药动学特点： 头孢呋辛酯脂溶性强，口服吸收良好，餐后口服生物利用度高于空腹服用，牛奶可促进其吸收。 口服经胃肠道吸收后，在酯酶作用下迅速水解为头孢呋辛而发挥作用。,二代头孢主要以原型经肾排泄，其中头孢呋辛和头孢孟多可透过血脑屏障。 头孢克洛宜饭前口服；头孢呋辛酯宜饭后口服,3、第三代头孢菌素类,常用品种： 注射：头孢匹胺、头孢他定、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、头孢唑肟 口服：头孢地尼、头孢他美酯、头孢特仑匹酯、头孢泊肟匹酯,第三代头孢菌素的主要特点是对各种革兰阴性杆菌如肠

9、杆菌科细菌的作用突出，毒性低，对内酰胺酶稳定。 对组织穿透力强，几乎都可用于骨关节感染。,头孢他定对绿脓杆菌的作用最强，其次为头孢哌酮，头孢噻肟最弱。 头孢曲松透过血脑屏障的浓度最高，头孢哌酮几乎不能透过血脑屏障。,头孢匹胺抗菌谱很广，对包括绿脓杆菌、脆弱拟杆菌在内的G+G-需氧厌氧菌都有作用，特别对绿脓杆菌的敏感性很高。脑膜有炎症时可透过血脑屏障 头孢曲松的消除半减期长达8h，故每日只需给药12次。 头孢曲松和头孢哌酮约40%的原型药物自胆汁排泄,时间依赖性抗菌药物（ -内酰胺类）,抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。 当血药浓度致病菌

10、4-5 MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。,头孢哌酮易引起肠道菌群紊乱，且有明确的凝血功能障碍，在大剂量长时间使用时易引起各种出血反应,应测定凝血酶原时间。 原因 杀灭肠道菌群，合成维生素K减少 抑制维生素K依赖凝血因子的合成 此外少数病人出现双硫仑样反应。,双硫仑样反应 双硫仑能抑制乙醛脱氢酶，使饮酒者体内乙醛蓄积产生难受反应而用于戒酒。含硫甲基四氮唑基团的头孢菌素有类双硫仑的功能。,头孢类的基本母核,硫甲基四氮唑,主要表现：用药后饮酒即出现面部潮红、头痛、眩晕、腹痛、恶心、呕吐、气急、心率加快、血压降低、嗜睡、幻觉等。 含硫甲基四氮唑基团的头孢菌素有

11、：头孢替安、头孢孟多、头孢甲肟、头孢哌酮，头孢匹胺，拉氧头孢、头孢美唑、头孢米诺。头孢曲松虽不含此基团，但也有个别患者的报道。 乙醛脱氢酶被抑制的时间较长，因此使用以上药物后一周内应避免饮酒。,4、第四代头孢菌素类,对G+菌的作用优于第三代头孢，与第二代头孢相似；对G-菌的作用优于第三代头孢 主要品种有头孢吡肟（cefepime，马斯平）和头孢匹罗（cefpirome）。 主要用于各种严重的革兰阴性菌感染，包括耐第三代头孢菌素的革兰阴性菌所致感染。 对产高产头孢菌素酶（AmpC酶）的细菌也有作用。,一二代对绿脓杆菌、不动杆菌无效 对内酰胺酶的稳定性 肾毒性,三、其它内酰胺类,头霉素类：头孢西丁

12、、头孢美唑、头孢米诺 氧头孢烯类：拉氧头孢、氟氧头孢 碳青霉烯类：亚胺培南-西司他丁、美罗培南、帕尼培南-倍他米隆 单环类：氨曲南 内酰胺酶抑制剂：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦,头霉素和氧头孢烯类 头孢西丁和头孢美唑的抗菌作用与二代头孢相似，头孢米诺、拉氧头孢和氟氧头孢的抗菌作用与三代头孢类似。 对脆弱类杆菌在内的各种厌氧菌具良好的抗菌活性；对内酰胺酶非常稳定； 头霉素对ESBLs（超广谱内酰胺酶）也较稳定。 适用于腹部外科、妇产科、口腔科等的革兰阴性需氧菌与厌氧菌的混合感染。,超广谱-内酰胺酶(extended-spectrum beta-lactamases,ESBLs),是由质粒介导的能水

13、解含氧亚氨基的-内酰胺类抗生素,并可被-内酰胺酶抑制剂(如克拉维酸)抑制的一类-内酰胺酶。 产ESBLs细菌是院内感染的主要致病菌之一,在我国,产ESBLs细菌主要为肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌，在阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌、变形杆菌等菌种中也有报道。,头孢美唑与头孢西丁相似，抗菌作用稍强，血药浓度稍高，但难以透入脑脊液，不用于中枢神经系统感染。,单环类的主要品种为氨曲南，其抗菌谱窄，对G-菌（包括绿脓杆菌）有良好抗菌作用，对G+菌和各种厌氧菌敏感性差。 对酶稳定，可透过血脑屏障，毒性低。对青霉素无交叉过敏性，对青霉素或头孢菌素过敏者可慎用该品。,单环类,内酰胺酶抑制剂,内酰胺酶抑制剂与青

14、霉素、头孢菌素合用时，可保护内酰胺类抗生素不被酶破坏，起了扩大抗菌谱和增强抗菌活性的作用。 对ESBLs（超广谱内酰胺酶）有一定作用，但对AmpC（高产头孢菌素酶）无用。,内酰胺酶抑制剂 常用种类： 克拉维酸（棒酸） 他唑巴坦（三唑巴坦） 舒巴坦,-内酰胺酶抑制剂特点,它高度特异性，只攻击-内酰胺酶 对人体细胞无毒性 使酶灭活是自杀型、不可逆的 1分子酶抑制剂与1分子酶组成1蛋白复合物,克拉维酸几乎无增效作用，他唑巴坦、舒巴坦有一定的增效作用 哌拉西林/他唑巴坦的体外活性较哌拉西林提高2-4倍 头孢哌酮/舒巴坦较单用头孢哌酮提高0-2 倍左右 不动杆菌对舒巴坦敏感,-内酰胺酶抑制剂弱点,-内酰

15、胺酶抑制剂 + 广谱-内酰胺 保护后者不受酶的破坏，如ESBLs 但染色体头孢菌素酶，当它持续高产时，至今无一酶抑制剂可对付 在临床3050的肠杆菌属、弗劳地枸橼酸杆菌属此类。,碳青霉烯类,20世纪80年代,美国Merck公司分离出第1个碳青霉烯抗生素-硫霉素 结构修饰亚胺培南,但单独应用在体内易受肾脱氢肽酶(DHP-1)的降解,尚需与DHP-1抑制剂西司他丁联合应用 1993年, 帕尼培南在日本上世,1年后美罗培南上市,是第1个可单独应用的碳青霉烯类抗生素, 对DHP-1稳定,并有一定的抗生素后效应 2002年 比阿培南、厄他培南上市 2005年 多利培南上市,碳青霉烯类 共同特点为抗菌谱极

16、广，抗菌作用强，对革兰阳性与阴性菌、需氧菌与厌氧菌均具有良好作用。 适用于多重耐药或产内酰胺酶的菌株引起的严重的革兰阴性菌感染、混合感染、耐药菌感染和免疫缺陷者感染 是产ESBLs菌株和产AmpC菌株感染疗效最佳的品种。,27 RCTs：美罗培南临床应答略好于亚胺培南(RR 1.04, 95% CI: 1.01, 1.06) 22 RCTs：细菌学应答美罗培南略好于亚胺培南(RR 1.05, 95% CI: 1.01, 1.08) 对死亡率的影响没有统计学差异 18 RCTs：美罗培南不良反应少于亚胺培南（RR 0.87, 95% CI: 0.77, 0.97) Systematic review comparing meropenem with imipenem plus cilastatin in the treatment of severe infections 27 RCTs were included in the review. The total number of part