白血病培训课件.ppt

1、白 血 病,1,定 义,定义:白血病是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病,因白血病自我更新增强,增殖失控,分化障碍,凋亡受阻,而停滞在细胞发育的不同阶段,2,3,急性 慢性白血病,Acute: the blood cells of acute leukemia remain in an immature state, so they reproduce and accumulate very rapidly. Therefore, they need treatment immediately, otherwise the disease may be fatal within few month

2、s Chronic: in Chronic leukemia, the blood cells eventually mature, or partially mature. But they are not “normal”. They remain in the blood much longer than normal blood cells and they can not act functional cells well,4,VS,Chronic leukemia,5,Hematopoiesis composes of the options of commitment to di

3、fferent lineages and the progressive stages of maturation at which partial or complete arrest can occur, results in the wide array of malignant disease-Leukemia,Stem cell,Progenitor cell,Immature cell,Mature cell,血细胞发育图,骨 髓,外周血,病 因,病毒感染：成人T细胞白血病/淋巴瘤人类T细胞白血病病毒型（HTLV- ） 电离辐射：X射线、射线、原子弹辐射。 1945年日本广岛、长崎

4、原子弹爆炸3年后白血病发生率开始上升第6年达最高峰以后逐渐下降。,7,化学品接触： 化学品：苯 化学药物：烷化剂（环磷酰胺等） 氯霉素 乙双吗啉 遗传因素：白血病患者第一代家属中白血病患者比一般人群高2.83.0倍，比远亲高2.3倍。,8,白血病的流行病学,白血病的发病率（/10万）*为19661972发病率,9,各种类型白血病的发病率 北美CLL发病率最高（0.93.1/10万），南美及亚洲发病率较低（各为0.20.4及0.10.4/10万）。 民族与发病率 因民族不同而有差异，如： 美国白人 8.79.0 /10万 美国黑人 6.8 /10万 以色列犹太人 6.1/10万 以色列非犹太人

5、5.3/10万,10,性别与发病率 男女之比为11.61。 年龄与发病率 美国： ALL 05岁较高，为3.8/10万，5岁后下降，2539岁最低，至老年又升至3.7/10万。 ANLL 30岁以前 0.8 /10万，以后上升，70岁以后升至14.8 /10万。 CML 25岁以前 0.2 /10万，中年人增加。 CLL 30岁以前少见，此后上升，老年人达28.3 /10万。,11,12,急性淋巴细胞白血病的发病率的年龄特征,各年龄组均有发病，高峰在儿童 青中年时期相对较低 50岁以后再度增高,Larson MD. Acute lymphoblastic leukemia: older pat

6、ients and newer drugs. ASH Education Book; 2005.,急 性 白 血 病,13,临床表现,贫血 发热 出血 器官和组织浸润的表现,14,贫 血,约2/3患者在确诊时有中度贫血 某些AL在发病前数月甚至数年可先出现难治性贫血 机理： AL的白血病克隆能抑制正常多能造血干细胞以及红系祖细胞 无效性红细胞生成 溶血 其它：急性失血、化疗药物阻碍DNA代谢,15,发 热,半数以上患者以发热起病 可以是低热，也可以是高热 38.5常提示继发感染 感染以咽峡炎、口腔炎最多见，肺部感染、肛周炎及肛周脓肿也常见 皮肤粘膜感染易形成蜂窝织炎 胃肠道感染常是脓毒血症的主

7、要来源 泌尿系感染时尿路刺激症状不明显 早期多由革兰氏阳性菌引起 长期反复抗生素治疗后，革兰氏阴性菌多见,16,发 热,发生感染的机制 中性粒细胞数量减少和功能缺陷 免疫缺陷：化疗及肾上腺皮质激素的应用可加重免疫紊乱 皮肤粘膜屏障的破坏更有利于病原体的入侵 院内感染：细菌常呈耐药性,17,出 血,约1/3以上患者起病时伴出血倾向 未并发DIC而死于出血者占3844% 并发DIC而死于出血者占2025% 可发生各系统出血 严重者可发生颅内出血,18,出血机制,血小板减少和功能异常：最重要的原因 血管壁损伤 凝血障碍：最常见的类型是DIC 抗凝物质增多：感染可使出血加重,19,M3 and DIC

8、,20,器官和组织浸润的表现,淋巴结肿大 50%ALL诊断时有淋巴结肿大，多为浅表淋巴结肿大 在ANLL中以M4及M5发生淋巴结肿大多见 肝脾肿大 以ALL最为显著 表现：食欲减退、腹胀、乏力、消瘦,21,器官和组织浸润的表现,中枢神经系统白血病 急淋最常见 常发生在缓解期，也可发生在活动期 轻者无症状或轻度头痛 重者：脑膜炎表现，但不发热 可引起：压迫和浸润视神经失明 视网膜浸润出现盲点 交通性脑积水头痛、恶心、视力模糊、眼外展麻痹,22,器官和组织浸润的表现,骨骼和关节疼痛：胸骨压痛 眼部：绿色瘤、眼球突出、复视 口腔和皮肤：牙龈增生 睾丸：无痛性肿大，易致髓外复发 心脏和呼吸系统,23,

9、24,实 验 室 检 查,25,血 象,红细胞和血红蛋白 大多数患者诊断时两者均减低，严重者血红蛋白可降至30g/L。一般为正细胞、正色素性。 白细胞 增高者多见。白血病性、非白血病性。 血小板 多减少。,26,骨 髓 象,典型者有核细胞增生明显或极度活跃，有关系列的原始细胞和幼稚细胞明显增多。 红系（除红白血病）大多明显减少。 巨核细胞明显减少。,27,28,Marrow findings,Normal bone marrow,AML marrow,ALL,29,急性白血病的分型,分型标准：FAB分型MICM分型 分型依据：形态学、细胞组织化学形态学和细胞组织化学、免疫表型、细胞遗传学、分子

10、生物学。,30,急性非淋巴细胞白血病 M0：急性白血病微分化型,骨髓中原始细胞30% M1：急性粒细胞白血病未分化型，原粒细胞90%。 M2：急性粒细胞白血病部分分化型。 M3：急性早幼粒细胞白血病，异常早幼粒细胞30%。 M4：急性粒-单核细胞白血病。 M5：急性单核细胞白血病。 M6：急性红白血病。 M7：急性巨核细胞白血病。,31,急性白血病的FAB分型,急性淋巴细胞白血病：,32,细胞组织化学,33,34,（四） MICM分型,细胞免疫学检查,采用单克隆抗体技术检测白血病细胞表面的蛋白抗原。抗原和抗体系列根据分化群（cluster of differentiation，CD）的号码区别

11、。 B淋巴细胞：CD19 T淋巴细胞：CD2，CD5，CD7。 髓细胞白血病：CD33。,35,流式细胞仪产生的信号,非荧光信号,36,颗粒度,细胞大小,37,38,39,P142 (CD tables),A lot of CD provides clues for the diagnosis,白血病免疫学积分系统（EGIL）,40,41,Immunophenotyping,55-65%,5%,20-30%,42,CD19; CD 79a; CD22,CD10,Cytoplasmic Ig,2T系ALL(胞浆/膜CD3+) 早期前T-ALL(T-I) CD7+ 前T-ALL(T-II) CD2

12、+和/或CD5+ 和/或CD8+ 皮质T-ALL(T-III) CD1a+ 成熟T-ALL(T-IV) 膜CD3+，CD1a- 3伴髓系抗原表达的ALL(My+ALL) 表达1或2个髓系标记，但又不满足混合表型急性白血病的诊断标准。,急性淋巴细胞白血病免疫分类,44,The Ph Chromosome and the bcr-abl Gene,45,46,细胞遗传学检查,应用细胞遗传学检查克隆性染色体异常。 分型、预后。,47,48,P118 types of translocations,CML,AML-M2,AML-M3,AML-M4,AML,AML-M4E0,Chromosomal/mo

13、lecular abnormalities with prognostic significance in ALL,Better prognosis - normal koryotype - hyperdiploidy Poor prognosis - t (8; 14) - t (4; 11) Very poor prognosis - t (9; 22); BCR/ABL (+),49,分子生物学检查,常用PCR技术检测染色体改变后形成的融合基因： t（15；17）PML/RAR t（11；17）PLZF/ RAR t（8；21）AML1-ETO，M2b患者发生率达90%。,50,其 他,

14、白血病病情未缓解时：白血病集落形成单位（CFU-L）明显增多，正常CFU-GM减少。缓解时CFU-L不生长或仅少量，CFU-GM恢复正常。 血浆白蛋白可减少，球蛋白增加。 电解质紊乱：低钠血症白血病细胞释放类似抗利尿激素。,51,诊 断,诊断依据：临床表现、血象、骨髓形态学和组织化学，进一步分型需参考细胞免疫学、细胞遗传学和分子生物学检查。 急性白血病：骨髓中白血病细胞30%。,52,鉴 别 诊 断,粒细胞缺乏恢复期 骨骼增生异常综合症 传染性单核细胞增多症,53,急性白血病的预后,54,急性淋巴细胞白血病,(1)标危组年龄35岁，白细胞计数B-ALL30109/L、T-ALL100109/L

15、，4周内达CR。 (2)高危组年龄35岁，白细胞计数(WBC) B-ALL30109/L 、T-ALL100109/L。 免疫分型为pro-B-ALL、早期或成熟T-ALL，伴t(9;22)/BCR-ABL或t(4;11)/MLL1-AF4；达CR时间超过4周。,急性白血病的治疗,56,一：一般治疗,（一）紧急处理高白细胞血症 （二）防治感染 （三）纠正贫血 （四）控制出血 （五）防止高尿酸血症,57,化 学 治 疗,治疗目的： 诱导缓解：白血病细胞10121310 89 巩固强化：白血病细胞10890 缓解标准： 1. 临床表现消失。 2. 血象基本恢复正常。无白血病细胞。 3. 骨髓象骨髓

16、增生活跃，原始细胞（白血病细胞） 5% 4.无残留白血病细胞,58,急性白血病常用化疗药物,59,60,急性白血病: 治疗原则,诱导, 巩固, 维持 CNS 白血病预防,Induction,Consolidation,Maintenance,Over a period of months,2-3 years,CNS Prophylaxis (IT-MTX),61,合理的诱导 治疗方案,急性非淋巴细胞白血病的诱导治疗,DA方案：完全缓解率60%80%。 柔红霉素+阿糖胞苷，去甲氧柔红霉素、米托蒽醌可替代柔红霉素。 用法：柔红霉素45mg/m2/天，d1d3 阿糖胞苷100200mg/天，d1d7

17、 HA方案： 三尖杉或高三尖杉+阿糖胞苷。,62,63,急性早幼粒细胞白血病(APL) 诊断要求：形态符合M3，细胞遗传学或分子生物学证明t(15;17)的存在；同时应注意M3变异型。,ANLL M3,64,Auer body,65,M3 and DIC,66,67,68,69,1诱导治疗 一般采用全反式维甲酸(ATRA)和蒽环类为基础的化疗。若未证明t(15;17)或相应的分子生物学改变，应停用ATRA、采用和其他AML相同的治疗。 诱导治疗4-5周复查骨髓形态、评估疗效。,70,71,2. 达完全缓解者 (1)蒽环类为基础的化疗方案巩固至 少2疗程；(2)巩固后治疗 A 证明是否取得分子水

18、平完全缓 解; B 采用ATRA6-巯基嘌呤+甲氨 喋呤维持治疗；或 C 进入其它临床试验。,72,3诱导治疗不缓解者 (1) 进入临床试验或 (2) 三氧化二砷治疗或 (3) 同胞相合的BMT或 (4) 无关供者的BMT,73,4第1次复发患者 (1)缓解期1年者 可予三氧化二砷再诱导或进入 临床试验，取得二次形态学缓解后行： (A)自体BMT(PCR检测融合基因阴性患者)或 (B)异基因BMT；或 (C)临床试验。 再诱导不缓解:进入临床试验或行异基因BMT。(2)缓解期1年者 可予三氧化二砷或蒽环类药物 +ATRA再诱导(后者不缓解可再予三氧化二砷)。 达二次缓解者或再诱导不缓解者的治疗

19、同(1)。,74,注意： 大多数患者在诱导缓解后PML/RAR基因转录本仍为阳性，2-3个疗程的巩固治疗后多转阴。建议定期检测融合基因表达，融合基因阴性患者转为阳性预示骨髓复发的可能，应进行治疗干预。 复发患者三氧化二砷仍有效，80%的患者可取得二次缓解。,75,ALL的治疗1.标危组治疗:VDLP2.高危组治疗:VDLP+CTX VM26+Ara-c3.强化治疗: B细胞型 HD-MTX T细胞型 HD-Ara-C,一旦融合基因或染色体核型/FISH证实为Ph/BCR-ABL阳性ALL则进入Ph-ALL治疗序列：,76,合理的诱导 治疗方案,准确判断危险度,复发、难治 白血病的治疗,合理的

20、缓解后治疗,77,AL不同治疗方法的复发率,78,骨髓移植 Three types of transplantation performed Allogeneic transplantation (HLA-matched individual donors) Syngeneic transplantation: identical twins Autologous transplantation: patients receive their own stem cells,79,80,急性淋巴白血病的分层治疗策略,依据年龄的分层治疗 依据免疫表型的分层治疗 Ph+ ALL的分子靶向治疗 依据M

21、RD的监测调整治疗策略,支持治疗,预防和控制感染： 消毒、抗生素、G-CSF或GM-CSF、抗真菌药物。 改善贫血： 成分输血。 止血： 输注血小板，止血药物，抗DIC或纤溶异常的治疗。 预防尿酸性肾病,81,82,83,Anemia Hemorrhage Infection,84,Hematological support Transfusion of Platelets Transfusion of packed red cells Transfusions of granulocytes Transfusions of IgG,85,CNSL的诊断标准(1)有中枢神经系统的症状和体征(尤

22、其是有颅内压增高 的症状和体征)(2)有脑脊液的改变:1.压力增高(大于0.02kpa或200mm水 柱,或大于60滴/分 2.白细胞计数大于0.01*10 9/l 3. 涂片见到白血病细胞4.蛋白大于450mg/l,或潘迪试验 阳性(3)排除其他原因造成的中枢神经系统或脑脊液的相似改 变. A.符合(3)和(2)中任一项怀疑CNSL;符合(3)及(2)中 第3点或任2项可确诊CNSL. B.无症状,但有脑脊液改变,可诊断CNSL,但只有压力 高一项尚不能诊断,如持续增高,经抗CNSL后压力降 低则可诊断,并动态观察. C.有症状无脑脊液改变,经抗CNSL后症状改善并排除 其他原因造成的中枢神

23、经系统疾病的也可诊断.,髓外白血病的防治,中枢神经系统白血病： 鞘内注射： (1)鞘内注射用药 (2)全身用药: 可过血脑屏障的药物: HD-MTX,HD-Ara-C,VM26,CCNU (3) 头颅放疗 睾丸白血病： 放疗,86,87,Intrathecal chemotherapy,Cranial irradiation,慢 性 粒 白 血 病 Chronic Myeloid Leukemia,Case,48-yr-old man presents with fatigue, night sweats, increasing abdominal fullness, and bloating

24、 Physical exam reveals splenomegaly 6 cm below costal margin CBC assessment WBC count: 242,000 cells/mm3 Hematocrit: 38% Platelet count: 518,000 cells/mm3 BM aspiration shows hypercellular marrow ( 100%) with 2% blasts Cytogenetics identify Ph chromosome in all 20 cells assessed: 46,XX, t(9;22)(q34;

25、q11.2) BCR-ABL mRNA 94.2% by Q-RT-PCR,The Ph Chromosome and the bcr-abl Gene,90,CML诊断标准,CML分期,CML: Overview of Historical vs Modern Perspective,Faderl S, et al. N Engl J Med. 1999;131:207-219.Druker BJ, et al. N Engl J Med. 2001;344:1031-1037.,Survival in Early Chronic-Phase CML,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,

26、0.0,Proportion Surviving,Years From Referral,0,3,6,9,12,15,90%,University of Texas M.D. Anderson Cancer Center Database 1965-2005,Definitions of Response in CML,Baccarani M, et al. J Clin Oncol. 2009;27:6041-6051.,CML治疗反应的监测,首选一线治疗,症状体征：脾大情况 血常规 生化检查 HLA配型 骨髓评价 原始细胞比例 嗜碱细胞比例 细胞遗传学分析 分子遗传学分析,Ph(-)且 BCR/ABL -,Ph(+)或 BCR/ABL+,排除CML诊断,伊马替尼 400mgQD,成 人 慢 性 髓 系 白 血 病 慢 性 期,CML-CP诊断与初始治疗,排除CML诊断,考虑治疗方案： 1.TKI 2.干细胞移植 3.临床试验 4.干扰素为主的方案,定期访视,中国目前暂行的伊