神经与行为毒理学新

1、神经与行为毒理学、cly卫生毒理学、神经毒理学(neurotoxicology )是研究外源化学物对神经系统结构与功能损害作用的学科行为毒理学(behavioral toxicology )，可从毒理学的角度分析， 研究外源化学物集体接触后出现的内源性刺激或损伤引起的机体尤其是神经系统综合反应的变化，是人类神经中枢对外界危害因素极为敏感，受到侵袭时往往首先疲劳，外源化学物对机体的刺激首先是功能性变化， 此时各器官系统尚未出现病理性损伤，仅出现神经功能、行为和心的变化，有些危害因素未原发作用于神经中枢，但可通过对其他系统的影响而继发，因此在外部危害因素的作用下，神经中枢受到一定程度的影响，目前随

2、着技术的进步和劳动条件的改善， 严重污染引起的明显神经中枢疾病已经极少，现场可见的大部分是低强度、长期接触引起的亚临床变化，轻度功能性变化是遵循目前科学水平的神经行为方法检测神经中枢亚临床变化的比较恰当的指标，这种指标灵敏、操作简便、对受试者无创伤性损害， 并且由于可以多次重复测定，在预防医学领域的应用非常广泛，对卫生标准及危险度评价作用的制定、修正越来越重要，神经行为毒理学的发展，化学物质行为毒性研究问题的提出是第：次做评估一种化学物质是否有毒是半数致死量(ld50 ) 以为指标，这是人类对化学物质安全性毒理学观评价的第一个阶段，从二战到本世纪六十年代末，人们对亚急性和慢性毒理学试验做评估化

3、学物质毒性的上世纪五十年代末期，使世界反应暂停事件震惊，对毒理学的发展起到了很大的推动作用。 使人们认识到，对化学物质的安全评价单靠急性、亚急性、慢性毒理学试验是不一盏茶的，需要进行相应的致畸试验，国内较系统的研究和神经行为方法的应用始于80年代初，1986年引进了世界卫生组织神经行为核心试验组合(nctb )，制成中文版后云同步例如，对受试者的年龄、性别、文化水平进行了深入研究，建立了按年龄、性别、文化水平分组的554名无环境有害因素接触史健康者nctb的残奥仪表比。 此外，还开发了使用因子分析和聚类分析法研究nctb，在此期间，1988年国内首次开发了中文化神经行为评价系统(nes-c1

4、)，在检测了工人神经行为功能的基础上，1992年和1998年分别开发了性能更好的第二代(nes-c1 ) 研究开发的nctb和nes实验结果表明，两者有效性、信任度和灵敏度都良好，环境有害因素是检测神经中枢早期不良影响的极为有用的工具，一、神经系统大姨妈结构简介、神经中枢和周围神经系统神经基本结构神经递质种类血脑和血神经屏障、神经系统的构成， 构成神经系统的髓主要是传导通路，能够将来自外部的刺激直接传递给大脑，之后，能够将来自大脑的命令直接传递给周围的器官，起到来自上通的桥梁的作用。 周围的神经系统有颅神经、脊神经和植物神经。 颅神经，12对，主要支配头部器官的感觉和运动。 脊神经，31对，主

5、要支配身体和四肢的感觉、运动和反射。 植物神经又称内脏神经，主要分布于内脏、心血管、腺体。 心跳、呼吸、消化活动都有调节。神经系统的基本结构，神经系统由神经元细胞(神经元)和神经胶质组成。 神经元是高度专业化的细胞球，是神经系统的基本结构和功能单位，具有刺激和兴奋的功能. 神经元由细胞和突起两部分组成。 神经胶的数量是神经元的1050倍，突起无树突、轴索分，细胞小，细胞球浆无神经原纤维和尼氏体，无传递冲动的功能。 对神经元起到支持、绝缘、营养和保护等作用，参与血脑障壁的构成。神经递质种类、胆碱能系统去甲肾上腺素氨基正丁酸(gaba )氨基冰乙酸谷氨酸门冬氨酸no、血脑和血神经屏障、神经系统免受

6、某些神经毒物毒性作用血脑障壁(bbb )的保护bnb受神经内膜中血管和神经外鞘的扁平细胞球支持。 由于其作用不如bbb，背根神经节一般比cns中的神经元细胞对神经毒物敏感。 二、神经毒物，神经毒物是指引起机体神经系统功能或结构损伤的外源性物理、化学或生物因素。 外源性化学物致神经毒性是损伤机体神经系统的主要因素，在环境污染后仍继续存在于我们的生产和生活环境中。 目前的神经毒物分类为：理化性质、用途金属类溶剂类瓦斯气体类农药类药物天然毒素、毒作用靶器官神经元细胞毒物神经鞘毒物神经轴突毒物神经递质毒物、金属类、重金属及其化合物：金属铅、汞、砷、镉。 不需要的金属及其化合物：铝、锑、锡、铊、镍、锂、

7、钡、铍、铋、金。 必需金属及其化合物：铬、铜、铁元素、镁、锰、钴、钾元素、硒、亚金属铅。 溶剂类、脂肪烃类：烷烃、烯烃、炔烃、汽油。 脂肪族环烃类：松节油、环丙烷、环丁烷、正己烷。 卤代物：四氯化碳、三氯甲烷、氯丁二烯、三氯苯、氯乙烯、四氯乙烯、二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、氯丹、氯苯、对二氯苯、二氯甲烷、1， 2-二氯乙烷、聚氯联苯、溶剂类、醇类：乙醇、甲醇、1-丙醇、异丙醇、六乙二醇、甲基乙烯二醇、二六乙二醇、丁醇、氢化双酚、二丙酮乙醇、2，5 -己二醇。 酚类：甲基酚、六氯酚。 其他：石油蒸馏物、甲醛、丙酮、甲基丁基酮、亚克力酰胺、环氧化合物、烷基苯乙烯聚合物、乙基、醋酸丁脂、冰乙酸戊酯、甲

8、基乙基、苯胺、松油脂、三甲基酚磷酸酯类化合物、1-甲基-4苯基-1瓦斯气体类农药类、有机磷类、拟除虫菊酯、有机氯元素(开鹏，ddt )。 药物和天然毒素、鸦片、可卡因、巴注音字工具、地西洋、阿维吉卜赛人素、长春新碱、链霉素、奎宁。 蛇毒，蝎毒，罗斯特蛋白。毒作用按靶器官分类，神经元细胞毒物：汞和汞化合物、锰、铝、谷氨酸、氰化物、金属铅、1-甲基-4-苯基-1、2、3、6-四氢吡啶(mptp )。 神经髓鞘毒物：六氯酚、三甲基锡、金属铅、锑。 神经轴突毒物：正己烷、二硫化碳、taxol、长春新碱、亚克力酰胺、氯甲基乙烯、拟除虫菊酯。 神经递质毒物：烟碱、有机磷化合物、乌拉坦类杀虫剂、可卡因、兴奋

9、性氨基酸、苯丙胺。 三、神经毒素作用、神经毒性(neurotoxicity )是指外源性物理、化学或生物因素对机体神经系统功能或结构损伤的能力。神经系统损伤类型：器质性损害功能性损害行为性损害，(1)器质性损害，主要为结构变化，即神经毒物作用后神经组织的细胞球、轴突， 髓鞘和细胞球内超微结构发生的病变氧亏损性损害：神经中枢对氧亏损最敏感，多种毒物造成脑器质性损伤毒物特异性损害：神经中枢特异性损害、周围神经系统特异性损害、中枢周围混合型损伤，1 .缺氧性损害，eg :吸入高浓度二氧化碳、氮、甲烷等单纯性脑缺氧丧失一氧化碳、亚硝酸盐、苯的氨基化学基和硝基化合物等亲血色素毒物血色素的氧运载能力。 氰

10、化物、叠氮、二硝基酚、丙腈细胞球毒性氧亏损，即供氧、供血是一盏茶，但细胞球能量代谢过程被阻断。 影响心脏突然地骤停的毒物或急性中毒并发心力衰竭供血不足可引起缺血性氧亏损。 2 .毒物特异性损害，eg :铅中毒智力低下，铅中毒性脑病汞及其有机化合物情绪不稳定，易兴奋，思维混乱，颤抖，弱视，听力丧失，共济失调， 麻痹症锰类似帕金森症和运动障碍孕妇使用可卡因婴儿神经系统对外部刺激反应和认知能力下降的孕妇，大量饮酒儿童发生颅面畸形和智力低下的周围神经系统特异性损伤毒物有机磷、金属铅等不同程度的感觉和运动功能故障(二) 功能障碍是由于神经毒物造成的神经元细胞结构和生化改变而引起的感觉、运动功能故障eg

11、:儿童铅中毒失明、耳聋、一氧化碳中毒、小脑浦肯野细胞球损伤步态不稳定，(三)行为性障碍，中枢神经毒物引起脑的各种精神活动能力的变化，如抽象的思维、记忆和学习、注意力等的变化。 根据这些个精神活动能力的变化，出现各种精神干扰或行为缺陷，这些个的变化涉及大脑网状结构、基底核、边缘系统和大脑皮质等结构，引起这些个结构疲劳、意识丧失、学习记忆下降、兴奋或抑制、情绪性格等变化，三、神经毒性作用的特征、选择性、神经毒性表现增加神经元损伤后不能再生。 耐受力对损伤有一定的缓冲作用，因为部分神经元细胞最初存在过剩。 神经毒性反应逐步发展，轻微功能损伤也可能异常严重。 某些物质，特别是各种药物，在不同的接触剂量

12、中，神经系统可能会发生不同的反应。 化学物质的共同接触会产生相互作用。 四、神经毒性作用机制、神经递质和神经毒性通道和神经毒性接纳体细胞信号和神经毒性神经胶质细胞和神经毒性细胞骨架和神经毒性，神经递质释放依赖于许多生化和电化学活动的协调作用，不仅突触前神经元的动作电位，还需要钙元素动员和突触前神经末端传递物质储存囊肿和质膜的融合， 融合后囊肿中的神经递质释放到突触间隙，与突触后膜上的高度专一性接纳体结合，将化学信息转化成电信号，或者控制其他神经化学活动等一系列的活动。 毒物可以通过对传质合成酶活力或阻碍传质前体的利用而影响神经递质合成的囊肿中的神经递质的储藏或释放、神经递质的灭活或除去(再摄取

13、或传质分解酶催化剂)、干扰神经递质和接纳体作用或毒物本身直接与受体结合等作用，影响神经系统的正常功能。 神经递质和神经毒性，如有机磷和乌拉坦类杀虫剂选择性抑制乙酰胆碱酯酶活性，胆碱能系统递质失活，突触间隙中堆积大量胆碱能系统递质，过度刺激突触后膜上的相应接纳体，影响突触后神经元细胞的正常活动，发生一系列中毒症状。可卡因及其同类物可以通过抑制多巴胺和其他单胺的突触重吸收，从而提高突触间隙多巴胺能递质浓度。 乙醇影响儿茶酚胺递质的释放、吸收和代谢，刺激gaba接纳体活性。 2 .通道和神经毒性，na通道河豚毒素(tetrodotoxin，ttx )能阻断na通道电导的上升，破坏动作电位的生成。 拟

14、除虫菊酯杀虫剂和ddt导致了神经元电压控制na通道的关闭延迟，神经元反复去极化导致神经系统过度兴奋，表现为运动性共济失调、痉挛、颤抖、暴发和手动脚丫子序列综合征等。 局麻药普鲁卡因和可卡因对na通道和k通道均有阻断作用。 渠道和神经毒性、ca2渠道在神经和肌肉活动中(包括神经递质和荷尔蒙激素释放、动作电位的生成和兴奋性偶联等)发挥重要作用，因此是治疗多种药物、神经毒素和神经毒物的潜在作用靶点。 以往，电压依赖性ca2通道分为t型、l型、n型和p型杀虫剂氨基酸酯类化合物阻断神经元细胞肿瘤细胞球和窦房结细胞球的t型ca2通道4个。 金属铅是强n型ca2通道非选择性阻断物。 3、接纳体细胞信号和神经

15、毒性、接纳体与毒物发生高度亲和反应，产生特殊效果的大分子毒物分子可以模拟内因性配体，可以视为引起激动剂样作用。 毒物分子可与接纳体结合，但不产生活化效果，而内因性配体的阻断作用(即拮抗作用)毒物，可能对接纳体产生结构变化效果。 如果有些毒物不是结合在内因性配体的同一部位，而结合在生物大分子的相邻部位，这种作用会引起结构变化，影响接纳体和神经递质的结合，3 .接纳体细胞信号和神经毒性，接纳体与毒物发生高亲和性反应，产生特殊效果的大分子毒物分子能够模拟内因性配体，引起激动剂样作用。 毒物分子可与接纳体结合，但不产生活化效果，而内因性配体的阻断作用(即拮抗作用)毒物，可能对接纳体产生结构变化效果。

16、如果有毒物不是结合在内因性配体的同一部位，而是结合在生物大分子的相邻部位，这种作用会引起构象变化，影响接纳体和神经递质的结合，4 .神经胶质细胞和神经毒性，星形神经胶质细胞对多种神经毒性损伤具有防御作用和促进作用， 如神经中枢谷氨酸稳定作用研究中星形胶质细胞球对作为兴奋性神经递质的谷氨酸代谢有重要作用：星形胶质细胞球具有高亲和的谷氨酸递质摄取系统，通过谷氨酸的再摄取或谷氨合成酶的催化作用将谷氨酸代谢成谷氨酰胺，调节控制细胞外谷氨酸水平星形胶质细胞球中的谷氨酸谷氨酸通路是脑组织中谷氨酸递质的微回计程仪。 5、细胞骨架和神经毒性、细胞骨架是轴突运输本身固有的结构成分，阻止微管形成e.g和中性白血球

17、微管蛋白的亚单位结合，从而改变胞质膜功能，抑制中性白血球的趋化、黏附和吞噬作用，包括文献金属铅影响脑组织脂质过氧化， 随着报告引起单胺类递质水平改变后生物神经功能受损的锰浓度增高，该酸化作用难以对抗细胞球保护反应历程，单胺类递质自氧化，会产生细胞球毒性，脑组织受到更广泛的损害， 铝的神经行为效应与氨基正丁酸和兴奋性氨基酸代谢变化有关，从而引起大鼠脑组织胶质酸性蛋白(gfap )和淀粉样前驱物蛋白(app )的表达铝影响神经元细胞能量供应的跨膜络离子转运，干扰细胞球活动，影响神经递质合成和再摄取，诱发以神经退行性变化为特征的病理学和行为功能改变神经行为毒性的生物科学基础研究被认为为神经行为学方法的进一步发展和神经毒性评价系统的建构提供了有力的科学依据。 五、神经毒性研究方法、神经行为学方法、神经电生理学方法、神经病理学方法、神经影像学方法、体外神经毒理