难治性肝硬化腹水

1、难治性肝硬化腹水,肝硬化腹水,在正常情况下,腹腔内约有50 ml的液体,对肠蠕动起润滑作用 若腹腔液体量超过200 ml时称为腹水,它是肝硬化患者最突出的表现之一,肝硬化腹水生成的条件,门脉压力增高：门脉压超过300mmH2O,腹腔内脏静水压高，组织液回吸收减少而漏入腹腔 低血清蛋白：血清白蛋白30g/L时胶体渗透压降低，血液成分外渗 淋巴液生成过多：肝静脉回流受阻，淋巴液生成可达7-11L(正常1-3）超过胸导管的引流能力而渗出 继发性醛固酮增多及血管升压素增多：肾重吸收钠水 有效循环血量不足：致交感神经兴奋，前列腺素、心房肽、激肽活性降低，致肾血流量、排钠及排尿量减少,肝硬化腹水的意义-1

2、,出现腹水提示严重的门脉高压和肝功能不全 是肝硬化由代偿转化为失代偿的一个重要标志 大约有50%的代偿期肝硬化患者10年之内会发生腹水 一旦发生腹水,3年生存率不足50%,肝硬化腹水的意义-2,顽固性腹水则是失代偿早、中期转化为晚期的重要表现 可分别或同时出现严重的并发症如上消化道大出血、自发性腹膜炎、肝肾综合征等,预后极差 1年内的死亡率超过50% 90%的腹水患者对治疗有良好反应,另约10%的腹水患者,对利尿剂治疗无反应,需进行大量腹腔穿剌抽腹水及肝移植,肝硬化腹水的发生机制-1,肝硬化腹水的发生机制尚不十分清楚 充盈不足学说(underfill theory)认为门静脉高压时，门脉淤血，

3、有效循环血容量下降，继而激活肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)，导致肾钠和水潴留，出现腹水。但肝硬化患者为高动力循环状态，并非血容量减少,肝硬化腹水的发生机制-2,泛溢学说(overfill theory)则认为腹水发生之前已存在肾钠潴留，以致过多液体“泛溢”形成腹水。实验还证明，在腹水形成前已经存在RAAS激活，而以高动力循环为基础的“泛溢”学说，理应是抑制RAAS活性和交感神经的缩血管反应 因此这两种学说似乎都难以圆满解释腹水的发生机制,肝硬化腹水的发生机制-3,周围血管扩张学说认为:肝硬化早期血管活性物质在肝内灭活减少或生成增加，使周围血管扩张，以致“充盈不足”，而随着病情发展，RAA

4、S激活进而促使肾钠潴留、血容量增加，以致“泛溢” 但有关腹水的发生机制还有待深入研究,2004年美国肝病学会关于肝硬化腹水的治疗指南要点,美国肝病学会收集1996-2002年 1867篇文章包括发表的411篇文章写成指南要点，文章列出的参考文献110篇 本推荐意见所基于的证据分级 I 级 随机对照临床试验 II-1级 有对照但非随机临床试验 II-2级 队列研究或病例对照研究 II-3级 不同时间的病例系列分析，为非对照试验研究 III 级 受人尊敬的权威观点，描述性流行病学研究 Hepatology, 2004,9(3):841-856,肝硬化腹水,在美国，肝硬化是导致死亡的第十大病因 所有

5、的腹水患者中，约有85为肝硬化所致 腹水是肝硬化三大主要并发症中最常见的一种 大约有50的代偿期肝硬化患者10年之内会发生腹水 腹水的发生是肝病进程中的一个重要里程碑，因为有腹水者病死率明显升高,腹水的诊断-腹腔穿刺的指针-1,临床新出现明显腹水的住院和门诊患者应该接受腹腔穿刺术并留取腹水液检查（-3级） 腹水液分析检查是诊断腹水病因的最快速、最有效的方法 因为出血的可能性很小，所以不推荐在腹穿之前预防性应用新鲜冰冻血浆或血小板（级）,腹水的诊断-腹腔穿刺的指针-2,初步的腹水实验室检查应包括腹水细胞计数和分类、腹水总蛋白和SAAG（-2级） 如果怀疑腹水有感染，应在床旁用血培养瓶进行三次腹水

6、培养（-2级）。1 次检查阳性率为82% , 2次为93.13% , 3次达96.17%。 怀疑结核应做腹腔镜和活检及结核菌培养。 为证实所怀疑的疾病，可进行其他检查（级),腹水的诊断-病因,腹部超声-对确定腹水具有肯定价值 腹水病因诊断-可根据漏出性或渗出性加以推断 “中间型”腹水，对病因诊断有困难 中间型腹水常见于长期持续存在的腹水或反复应用利尿剂的腹水,腹水的诊断-实验室,常规检查：腹水细胞计数和分类，腹水总蛋白 血清腹水白蛋白梯度(serumascites albumin gradient，SAAG)-将腹水分为门脉高压性和非门脉高压性，价值优于腹水总蛋白 SAAG(g/dl)血清白蛋

7、白(g/dl)腹水白蛋白(g/dl) SAAG1.1g/dl-门脉高压性,反之-非门脉高压性腹水 SAAG是鉴别门脉高压性与非门脉高压性腹水的最有效的化验检查，其准确率高达97,SAAG与 Child-pugh评分,患者入院当天采集空腹静脉血,腹腔诊断性穿刺抽取腹水送检 SAAG(g/L) = 血清白蛋白(g/L)-腹水白蛋白(g/L) Child-Pugh 改良计分法进行A、B、C 分级, 各有31例(47.69%)、22例(33.85%) 12例(18.46 %),各组之间性别.年龄.病程无显著差异 A、B、C 三组SAAG 分别为(14.860.25)g/L、(18.471.32)g/L

8、和(24.982.50)g/L SAAG随Child-Pugh 肝功能评分的增加逐渐增高,三组之间存在显著性差异,进一步分析各组间均存在显著性差异, P 0.05,腹水的诊断-感染,肝硬化腹水WBC500/ mm3 (0.5109/L) PMN250/mm3(0.25109/L)者提示感染 如果怀疑腹水有感染，应在床边用血培养瓶进行腹水培养 还要行腹水总蛋白、LDH、糖和革兰染色检查，以鉴别自发性腹膜炎（SBP）或继发腹膜感染 为证实所怀疑的可能疾病，可进行其他检查,腹水实验室检查,- 选用 检查项目 - 常规 细胞计数和分类、白蛋白、总蛋白 可选用 在血培养瓶中培养、葡萄糖、LDH、G 染色

9、 偶而应用 细胞涂片和培养、细胞学、甘油三脂、胆红素 没有用 pH、 乳酸、胆固醇、纤维连接蛋白、糖胺多糖 -,肝硬化腹水的病因,慢性乙型或丙型肝炎 酒精性 寄生虫性（血吸虫、华枝睾吸虫等）肝前性 胆汁性（原发性和继发性） 心源性（淤血肝） 代谢和遗传性（Wilsons病，a1抗胰蛋白酶缺陷等） 药物性 原因不明（特发性） 布加综合征（Budd-Chiari syndrome,BCS）肝后性门静脉高压,肝硬化腹水的治疗-酒精性,酒精性肝病的腹水与酒精性肝损伤有关，应戒酒 戒酒后几个月就可以看到酒精性肝病的明显改善 酒精性肝病腹水的患者，治疗后腹水可以明显消退或对药物反应更敏感,腹水的治疗-非酒

10、精性,非酒精性肝病的腹水不易逆转 当有腹水出现时，这类患者最好列入等待肝移植的名单中 而不是仅依靠药物治疗,腹水的治疗_一般治疗,一线治疗：限钠和利尿 限钠标准：钠的摄入控制在88mmol/d或2000mg/d 限水标准：一般不限制水的摄入，限水的标准是，血钠120-125mmol/L，且严格限钠盐和应用利尿剂后体重仍不断增加者 中华肝脏病杂志2004，12（9）：572-573,腹水的治疗-利尿剂选择,轻度腹水：单用螺内酯100-150 mgd， 中度腹水或螺内酯疗效不佳，加用呋噻米 联合用药疗效不理想者: 如尿钾高(40 mmolL)而尿钠低，则增加螺内酯剂量 如尿钾、尿钠低(20mmol

11、L)，则增加呋噻米剂量 如尿钠高(80mmolL)则不应继续低钠饮食,腹水的治疗-利尿剂剂量,利尿剂每3-5天增加一次（螺内酯100mg:呋噻米40mg比例) 最大量螺内酯400 mgd，呋噻米160mgd 利尿速度不宜过快，若超过水肿或腹水回吸收速度，则血浆容量将继续减少，以致出现肾前性氮质血症和利尿剂引起的其他并发症 不伴水肿的腹水患者，体重减轻以0.5kgd为宜，而伴水肿者则可放宽至1kgd,腹水的治疗-放腹水,腹水张力大者，可先进行治疗性腹腔穿刺术，随后限钠和口服利尿药 单次放腹水5L是安全的，并不需要在放腹水后补充胶体液 如放腹水量大于5L，在放腹水后应输注白蛋白(每放腹水1L，补白

12、蛋白8-10g) 如患者对利尿剂敏感，应在一次放腹水后继用利尿剂和限钠 多次反复放腹水不作为一线治疗,腹水的治疗-肝移植,有腹水的肝硬化患者应考虑行肝移植治疗 肝炎肝硬化肝移植的适应症： 出现一个或多个门脉高压或肝功衰竭的并发症 实验室白蛋白25g/L, PT超过正常对照5秒以上，总胆红素50-100mg/L,难治性腹水的定义,难治性腹水亦称顽固性腹水(refractoryascites)是指药物治疗后腹水消退不满意,亦即限钠和大剂量利尿剂(螺内脂400mg/d ,呋噻米160mg/d)治疗无效者 治疗性腹腔穿刺放腹水后很快复发,难治性腹水的分型,分两种亚型: 利尿剂抵抗性腹水:对限制钠盐饮食

13、(50 mmol/d)和强大的利尿(螺内酯400 mg、速尿160 mg)缺乏反应,以致腹水不能消除或不能防止短期内复发 利尿剂难治性腹水:在使用利尿剂时出现并发症,妨碍了利尿剂的有效剂量,以致腹水难以消除,利尿剂抵抗或敏感的判断,指南提到可用静脉注射速尿80 mg,通过测定尿钠来区分对利尿剂抵抗还是对利尿剂敏感 8 h尿钠 50 mmol：对利尿剂敏感 该试验可缩短决定利尿剂是否加量的时间 门诊腹水病人应1周随访1次,难治性腹水的特点,常常腹水量大 症状明显 常伴有稀释性低钠血症 肾功能不全 对多种利尿剂不敏感,利尿剂治疗失败的判断,利尿剂使用出现体重降低很少或无降低 尿钠的排出78mmol

14、/d 或 伴发有意义的并发症，如肝性脑病，血清肌酐176.8umol/L(2.0mgDL），血钠120mmol/L或血钾6.0 mmol/L,难治性腹水的治疗-限钠,限制钠盐摄入钠盐的摄入量应控制在50mmol/d或500-800 mg/d(氯化钠1.2-2.0g) 限钠饮食,可以使10%15%的患者腹水消退 在肝硬化患者中,慢性低钠血症很常见, 但患者很少因此而死亡 过快纠正低钠血症会导致出现更严重的并发症 只有当血钠120-l25mmol/L时，才需要补充高张钠,难治性腹水的治疗-2,经过严格限制钠盐和应用利尿剂后 体重仍不断增加者,应限制水摄入,每日在1 000 ml之内为宜.每克钠能潴

15、留200ml水，所以限钠比限水更重要,难治性腹水的治疗- 限钠与否,主张不要限钠的理由: (1)低钠会激活RAAS系统,纠正低钠可以抑制RAAS; (2)肝硬化腹水的低钠由于限钠和利尿所致,并非稀释性; (3)限钠可以导致血浆渗透压下降,不利于腹水吸收,并可能加重电解质紊乱,肝性脑病等的发生. 因此不必限钠，还可适当补充一些高张钠,难治性腹水的治疗- 限钠与否,肝硬化腹水补钠与限钠的影响(临床试验） 两组患者均限制水的摄入，给利尿剂，限钠组给低盐饮食（氯化钠1.2-2g/d），补钠组给正常含钠饮食（氯化钠5.8-12g/d）并给Nacl3-5g加入10%GS 250-500ml iv，平均补充

16、氯化钠3.54+/-0.86g/d，观察治疗前后 8 周血钠、血氯、24h尿钠、尿氯及肾功能 结果 补钠组血钠、血氯水平及尿钠、尿氯、尿量较治疗前增加，且高于限钠组治疗 8 周后水平；限钠组治疗8 周后血钠、血氯较治疗前降低，尿钠、尿氯较治疗前稍有增加，尿量较治疗前增加。 实用医药杂志2006,23(6),难治性腹水的治疗- 限钠与否,难治性腹水的治疗- 限钠与否,主张限钠的理由: (1)RAAS激活是有效血容量改变和肝功能不全所致 (2)腹水出现前已经存在水钠潴留,体内总钠量增加,其导致低钠血症的原因是水潴留致稀释性低钠.大约75%腹水患者水负荷异常,不能把多摄入的水正常排泄,致水潴留 (3

17、)肝硬化患者体内水潴留机制已经形成,补充高张钠不但不能改善低钠,反而加重水潴留而增加稀释性低钠 因此,主张适当限钠,并配合利尿制治疗,除非出现神经系统症状或短期内血钠迅速下降,不补高张纳,难治性腹水的治疗- 限钠与否,限钠与补钠交替应用 利尿+补充适量电解质使腹水消退后 在停利尿剂时给予限钠,很有意义,可使腹水再生减缓,否则停利尿剂而不限钠,腹水再生极快 当腹水量大影响生活时要给予利尿并补充电解质,此时如不补充电解质则利尿会造成低钠血症.低钠血症又可降低有效循环量,加重细胞内水肿,使利尿减效 所以限钠/补钠应细化,交替应用,难治性腹水的治疗-利尿剂,利尿剂的应用 难治性腹水对利尿剂反应不佳,但

18、还要应用,开始剂量为口服螺内酯100 mg和呋噻米40 mg,每日早晨顿服 每35天可同时调整两种利尿药的剂量(保持螺内酯和呋噻米100 mg:40mg的比例) 最大剂量为螺内酯400 mg/d,呋噻米160 mg/d 应合理应用利尿剂,难治性腹水的治疗-停用利尿剂,出现以下情况应停止应用利尿剂: (1)肝性脑病、血肌酐 180 mol/L,血钠610 mmol/L。 (4)临床上出现了明显的利尿剂造成的并发症 (5)高钾血症和代谢性酸中毒,难治性腹水的治疗- 水潴留和低钠血症,肝硬化时机体水稳态失衡 约75%患者显示肾脏泌水功能受损 出现水潴留和低钠血症，后者预后不良,难治性腹水的治疗- 水

19、潴留和低钠血症,稀释性低钠血症的发生机制 VP(vasopressin,VP)代谢清除率降低 VP的非渗透性高分泌（外周血管扩张，血 管充盈压下降） 远端肾小管传送降低（运送到肾单位远端 稀释节段小球滤液减少 肾前列腺素（PG）降低（前列腺素可抑 制VP诱发的水重吸收）,难治性腹水的治疗- 水潴留和低钠血症,难治性腹水的治疗-利水剂,低钠血症是难治性腹水的主要原因，与水潴留有密切关系 肝硬化水潴留与血管加压素(VP)分泌过多有关 血管加压素(VP)通过肾集合管细胞的V2受体调控水通道蛋白AQP2，使水重吸收,难治性腹水的治疗-利水剂,利水剂(aquaretics) ：V2受体桔抗剂和k 鸦片受

20、体激动剂 选择性增加水排泄而不影响尿电解质，有明显的利水作用 血管加压素在肝硬化合并稀释性低钠血症时起关键作用，可能成为治疗肝硬化腹水,特别是低钠血症的新途径,难治性腹水的治疗-利水剂,非肽类V2受体拮抗剂SR121463和VPA-985治疗水潴留和低钠血症有效， -阿片受体激动剂niravoline在肝硬化鼠中证实有利水作用 但在这些药物正式进入临床应用前,其疗效、剂量及不良反应等尚需作进一步研究 Prog Brain Res,2002,139:197-210 hepatology ,2003,37:182-191,腹水自体回输-加多巴胺速尿治疗,观察组(36例)：自体腹水分次回输联合多巴胺

21、及速尿治疗；对照组(34例)：自体腹水分次回输治疗 结果两种方法均可取得较好疗效,治疗后血清白蛋白增加,肾功能改善,电解质无明显变化,腹水逐渐消退 但观察组(联合多巴胺及速尿)治疗次数及回输腹水量比较单行自体腹水回输均减少(P0.05),尿量增加更为显著(P0.05) 结论腹水回输联用多巴胺及速尿能舒张肾脏血管,增加肾血流量和肾小球滤过率,增强利尿,难治性腹水的治疗-腹腔穿刺,系列性治疗性腹腔穿刺术 治疗性腹腔穿刺与应用利尿剂相比,其见效快,并发症少,平均住院时间短 每2周放1次腹水,每次10 L，或每10 天1 次,每次6 L，分别可排出钠780 mmol或1300 mmol,相当于日排出7

22、8 mmol/L的钠,因此对于尿钠排出 10 mmol /d,用放腹水可有效控制腹水 反复放腹水，4-6L/次(可耐受8-10L/次),不出现循环功能障碍 一次放腹水超过5L者可同时补充白蛋白(8-10g白蛋白L腹水) 右旋糖酐可否替代或部分替代白蛋白值得探讨,难治性腹水的治疗-腹腔穿刺,腹腔穿刺(LVP)的标准: (1)难治性腹水; (2)排除肝肿瘤; (3)无肝性脑病、消化道出血和感染; (4)血清胆红素40%; (6)血小板40109/L; (7)血肌酐10 mmol/d。 由于大量迅速放腹水可诱发复发性腹水、减少有效循环血量,所以不作为一线治疗,难治性腹水的治疗-TIPS,TIPS(经

23、静脉肝内门体分流术):是用介入放射学的方法使肝内的门静脉与肝静脉的主要分支间建立分流通道,降低门静脉压力,减少腹水的产生, 同时可以改善肾脏功能,增加尿钠的排泄,使腹水得以消退。,Tips治疗的疗效-1,TIPS对治疗顽固性腹水有效 一项大样本随机临床试验,TIPS与系列大量放腹水治疗难治性腹水的疗效比较显示,TIPS控制腹水的疗效比系列放腹水疗效好,但对降低病死率没有明显的优势,Tips治疗的疗效-2,治疗后似乎更易出现较为严重的肝性脑病,故TIPS不应作为顽固性腹水首选治疗方法 经4周治疗无效的张力性腹水可考虑TIPS手术，对控制腹水有一定疗效并可作为肝移植前的过渡措施 TIPS主要并发症

24、：肝性脑病和分流管狭窄或闭塞,腹腔-静脉分流术(PVS)-1,腹腔-静脉分流术(PVS) 疗效有限，并发症多，存活期短 腹腔-静脉分流术(PVS)不能行穿刺、肝移植或TIPS的患者可考虑腹腔静脉分流术。PVS能增加有效血容量和心搏量,增加肾血流量和GFR,腹腔-静脉分流术(PVS)-2,术后导管阻塞的发生率很高,患者常需反复手术 且并发症较多,如分流管堵塞、感染DIC、上消化道出血、心功能衰竭、 心律失常、肺水肿等 限制了其在顽固性腹水中的应用,难治性腹水的治疗-4,腹腔静脉分流术 不能行多次腹腔穿刺、移植或TIPS手术者可行腹腔静脉分流术 尽快进行肝移植，最有效的方法,难治性腹水的预后,难治

25、性腹水患者的死亡率很高 6个月的死亡率达50 而1年的死亡率可达75,难治性腹水常见的并发症,肝肾综合征(HRS)-发病机制,是严重肝功能障碍引起的功能性肾衰竭 多见于慢性肝病肝功能衰竭及门脉高压的患者 也可见于暴发性肝衰竭 可有肾功能受损、动脉系统及内源性血管活性系统异常 发病机制主要是全身动脉扩张和肾脏血管收缩 肝肾综合征预后很差，发病十周的患者生存率仅有不到10%,肝肾综合征-诊断标准,慢或急性肝病伴严重的门静脉高压 肾小球滤过率降低，血清肌酐132.6umol/L或24h肌酐清除率40ml/min 没有休克、细菌感染及近期肾毒性药物使用史、无胃肠道或肾脏体液丢失 停用利尿剂，开始1.5

26、L等渗盐水扩容后无持续肾功能改善（血清肌酐降到132.6umol/L或24小时肌酐清除率40ml/min) 蛋白尿500mg/d 超声检查无尿路梗阻和肾实质损害,肝肾综合征的分型,HRS I型：肝硬化突发急性进展的肾功能衰竭，在2周内血清肌酐倍增达到221umol/L(2.5mg/dl)以上，或肌酐清除率倍减达到20ml/min以下 HRS II型：进展较慢，达不到上述I型标准者,肝肾综合征的治疗,HRS治疗 以扩容及血管活性药物为主，如奥曲肽、特利加压素、米多君(midodrine)等，但疗效仍有待严格的随机双盲对照试验 血液透析 人工肝治疗 TIPS 肝肾综合征的患者应及时行肝移植手术,肝肾综合征的预防,大量放腹水的同时补充蛋白，可有效防止放腹水后的循环功能障碍 SBP患者用抗生素治疗的同时应用白蛋白者肾功能损害发生率明显降低，提示白蛋白输注对预防HRS有明显作用,自发性腹膜炎(SBP)-诊断标准,腹水培养阳性 腹水WBC500106/L 或 PMNs25010 6/L 没有腹内手术治疗的感染来源 Hepatology2003,37:893-896,自发性细菌性腹膜炎-早期诊断,有腹水的住院患者都要行腹腔穿刺术检查 提示腹水感染的症状、体征和化验室检查异常(如：腹痛或肌紧张、发热、肝性脑病、肾衰、酸中毒或外周白细胞增多)的患者应重复进行腹腔穿刺检查 最近诊断试