肿瘤免疫治疗肿瘤生物治疗学基础知识.ppt

1、肿瘤免疫治疗-肿瘤生物学基础知识，福建医科大学教育医院福建省肿瘤医院叶韵斌，目的和要求：肿瘤免疫学是研究肿瘤发生、发展与机体免疫系统的关系，应用免疫学原理和手段进行肿瘤预防、诊断和治疗的学科。 通过本课程的学习，全面理解机体的抗肿瘤免疫监督机制，包括专一性和非专一性免疫反应历程在内的肿瘤免疫逃逸反应历程免疫编辑假说。 深刻认识肿瘤与免疫系统的相互作用机制，了解肿瘤的生物科学特性，以及肿瘤免疫治疗在肿瘤综合治疗中的地位和作用。 第一章，肿瘤免疫学概况，肿瘤免疫学(Tumor immunology )是研究肿瘤抗原、机体免疫功能与肿瘤发生、发展和转移的相互关系对机体肿瘤免疫应答及肿瘤细胞球逃逸免疫

2、效果的反应历程肿瘤免疫学诊断免疫学防治领域第二章， 免疫系统的基本组成和功能、免疫细胞球因子的主要组织相容性复合体、黏附分子免疫耐肿瘤免疫应答过程对机体肿瘤抗原的免疫应答、免疫系统能引起机体识别自我和非自我、免疫应答，免疫效果和最终保持自我免疫稳定状态的组织系统免疫器官：中枢免疫器官胸腺、骨髓外周免疫器官淋巴结、 脾脏免疫细胞球：细胞因子：机体免疫细胞球和非免疫细胞球是合成分泌细胞小分子的多肽类因子，它们调节多种细胞球的生理机能，这些个因子统称为细胞因子(cytokines )。 主要组织相容性复合体：肿瘤抗原递呈的抗肿瘤免疫应答：细胞免疫、体液免疫免疫耐受性：免疫活性细胞球接触抗原性时表现的

3、无应答状态(astateofspecificunresponsiveness )，一种免疫细胞球(1) t淋巴细胞-主要抗肿瘤活性细胞表面标识牌： CD3 CD8抗肿瘤作用：结合a .肿瘤抗原，杀伤肿瘤细胞球b，分泌细胞细胞因子CD4的抗肿瘤作用：辅助a.ctl、b细胞球、NK、宏命令噬菌体活性。 b .分泌细胞细胞因子： IL-2，IFN-，TFN- C .少数属于细胞球毒性t细胞球，有杀死肿瘤的作用；(二) b淋巴细胞-表面标识牌： CD19体液免疫应答；(三)不需要通过NK细胞球介导的事先敏化作用；(三)不依赖于抗体和补体；(四) 4)ADCC5)ifn-，(四)树突细胞- - CD80

4、、CD40、CD86 .是目前公认的功能最强的抗原递呈细胞球(五)宏命令噬菌体表面标识牌： CD68 1 )抗原的处理与展示2 )激活的宏命令噬菌体被溶酶体酶催化剂直接杀伤3 )通过分泌细胞细胞因子可以间接杀伤肿瘤细胞球no5) a 细胞因子、(一)细胞因子的合成和释放CKs是从激活的免疫细胞球和非免疫细胞球(例如胚胎成纤维细胞、血管内皮细胞、上皮细胞球及某些肿瘤细胞球)分泌细胞的小分子蛋白的总称，可作用于分泌细胞细胞本身或邻近的其他细胞，调节免疫效果、炎症反应等多种生物学活性。 (二)研究历史细胞因子的研究起源于50年代的干扰素研究和六十年代村落刺激因子研究。 基因工程技术的迅速发展，带来了

5、细胞因子研究的划时代进展。 80-90年代相继克隆复制了大量细胞因子，细胞因子的化学本质是多肽，从信息传递的角度来看，细胞因子是生物体内重要的第一信使分子，是细胞球内基因表达的产物。(3)细胞因子种类按作用分类：调节天然免疫的细胞因子： TNF-a、il-1、il6等调节后天性免疫的细胞因子： il2、il-4、ifn等作用于造血系统的细胞因子： il-4等非免疫细胞球产生的细胞因子： il7、il8、il6 细胞因子的作用特点：多样性重叠协同拮抗对偶式、研究意义、细胞因子研究具有非常重要的理论和实用意义，有助于阐明分子水平的免疫调节反应历程，有助于疾病的预防、诊断和治疗，特别是利用基因工程技

6、术生产的重组细胞因子可以促进肿瘤、感染、炎症、 用于造血功能故障等的治疗，经良好接受的三、主要组织相容性复合体、黏附分子，(一)主要组织相容性复合体同种异体移植物移植后发生免疫移植排斥反应。 这是由细胞表面的同种异型抗原诱导的，这个抗原叫做组织相容性抗原。 体内有多种组织相容性抗原，其中强烈而迅速的引起移植排斥反应者称为主要组织相容性抗原，其查询密码的基因是一组紧密相连的基因组，称为主要组织相容性复合体，人的MHCHLA复合体(6#染色体)、1 .经典的HLA I类， HLA I类基因HLA I类基因HLA-a (locus ) HLA-bhla-chla类基因hla-dp(subrigon)

7、hla-dq(locus (1)补体gene(III类基因) (2)抗原加工、传递HLA-DM HLA-DO，TAP相关蛋白质基因，(3)非经典的HLA类基因(HLA IB ) HLA-e，HLA-G，HLA-F (4)炎症相关基因转录调控因MIC(MHC I相关基因):mica相关基因介导细胞球与细胞球外基质间粘附作用的膜表面糖蛋白作用：参与调节免疫细胞球凋亡参与免疫应答和免疫调节参与免疫细胞球的发育和分化B7分子：主要是b细胞球、DC细胞球、活化的单核细胞和t细胞CD28-活化抑制t细胞配体CTLA-4-细胞活化， 关细胞粘接因子-交互式多功能机器人icamicam-1 (cd54 ) I

8、CAM-2 (cd102 ) ICAM-3 (cd50 )。 (三)抗原转导MHC-I类分子转导途径：参与内源性抗原转导途径的MHC-II类分子转导途径：参与外源性抗原转导途径的抗原交叉转导途径： MHCI类分子也可转导外源性抗原，MHCII类分子也可转导内源性抗原。HLA、基本概念、抗原加工：蛋白质抗原分解为在细胞球内可与MHC分子结合的肽的过程。 抗原递呈： MHC分子与抗原肽结合，显示t细胞球对细胞表面识别的过程。 内源性抗原：产生于细胞球内的蛋白质抗原，包括自身抗原和非自身抗原MHC分子传递。 外源性抗原：从细胞球外摄入细胞球内的蛋白质抗原，包括非自身抗原和自身抗原mhc分子转导。an

9、tigensmustbeprocessedinordertoberecognisedbytcells、t cell响应、无响应、无响应、无抗原加工、传递、可摄取抗原传递细胞球的专职美国电力转换公司(professe 钟点工时间美国电力转换公司非组成表达MHC-II类分子，抗原提呈能力弱，包括内皮细胞球、胚胎成纤维细胞、上皮及间质细胞等。肿瘤细胞球、细小病毒感染细胞球等也可通过MHC-I类分子途径提示抗原。 这种CTL的靶细胞属于广义的美国电力转换公司。 抗原加工传递的意义实现了免疫系统对非自身抗原免疫监测作用的免疫调节作用，四、免疫耐受性、(一)免疫耐受性(immune tolerancnce

10、 )定义了抗原可能导致专一性淋巴细胞失活或死亡，从而机体对该抗原失去响应的现象。 (二) t细胞免疫耐受中枢性免疫耐受性： t细胞球阴性选择t细胞球的否定现象外周性免疫耐受性：大姨妈屏障对去除自身抗原的不识别外周血自身反应性t细胞克隆无激活信号的潜在自身反应性t细胞抑制；(二) b细胞免疫耐受中枢性免疫耐受：克隆排除克隆无力免疫耐受的意义和应用， 1 .理论方面的意义2 .临床治疗方面的意义和应用治疗自身免疫病脏器移植后的移植排斥反应肿瘤治疗，5 .抗肿瘤免疫应答机体抗肿瘤的免疫学效果机制，(1)细胞免疫机制细胞免疫对机体的抗肿瘤效果发挥重要作用。 1、CD4 T细胞球：参与b细胞球、宏命令噬

11、菌体、NK细胞球和CTL细胞球的激活及抗肿瘤效应。 a.ctl，b细胞球，NK，辅助宏命令噬菌体活性化的b .分泌细胞细胞球因子： IL-2，IFN-，TNF- C .少数属于细胞球毒性t细胞球，具有抗肿瘤作用，2，CD8 T细胞球：在机体抵抗肿瘤效应中发挥重要作用。 CTL (细胞球毒性t淋巴细胞) a .通过其胞质膜上的t细胞球抗原识别接纳体(TCR )，特异性识别MHC分子肿瘤抗原肽复合物，引起t细胞球的活化、增殖，杀伤肿瘤细胞球。 b .通过分泌细胞细胞因子、3、抗原递呈细胞球： m、DC A .摄取、加工处理与传达肿瘤抗原，可激发专一性t细胞免疫发挥抗肿瘤效果。 b .活化的宏命令噬

12、菌体可以直接被溶酶体酶催化剂杀伤，可以通过分泌细胞细胞因子间接杀伤肿瘤细胞球。 adcc，日语怎么说？ 4. NK细胞球非特异性免疫应答a .非特异性杀伤b.mhc无限制，事前敏化作用c .抗体和补体D.ADCCE .释放IFN-，(二)体液免疫机构1、补体系统溶解肿瘤细胞球2、依赖抗体的细胞介导的细胞毒作用(ADCC) 3、抗体的免疫调节作用4、抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体作用5， 抗体使肿瘤细胞球上的粘着特性变化或丧失的作用，Ag，IL-12，CD4，CD4，IL-12，NK/NKT，Tumor，IFN，IL-2 IFN，IL-12突然变异的癌基因和抗致癌基因查询密码的蛋白质，细小病毒诱导

13、的肿瘤细胞表面上病毒遗传肿瘤抗原的分类是由专一性分类1 )肿瘤专一性抗原(tumor specific antigen，TSA )肿瘤细胞球特有的，或仅存在于肿瘤细胞球中，而不存在于正常细胞中的新抗原决定的。 2 )肿瘤相关抗原(tumor associated antigen，TAA )非肿瘤细胞球特有的、存在于正常细胞和其他组织中的抗原，在细胞球变为癌时含量增加。 机体对肿瘤抗原的免疫应答、机体抗肿瘤免疫效应反应历程十分复杂，涉及多种免疫成分，包括先天性免疫(非肿瘤专一性免疫)和获得性免疫(肿瘤专一性免疫)，两者共同参与机体免疫的机体免疫。对于免疫原性强的肿瘤，特异性免疫应答主要是对于免疫

14、原性弱的肿瘤，非特异性免疫应答更为重要，在第三章，免疫调节机制，免疫调节抗原驱动的免疫应答过程中，通过免疫细胞球间、免疫细胞球与免疫分子间及免疫系统与其它系统的相互作用， 适当维持免疫应答的免疫细胞球调节：调节型t细胞球NK T细胞球t细胞球宏命令噬菌体、调节型t细胞球(regulatory T cells，Treg )可以促进一些抑制性细胞因子的分泌细胞，降低免疫共刺激分子和黏附分子的表达，抑制细胞增殖，促进细胞凋亡， 抑制自身反应性t细胞球免疫应答，抑制传统t细胞球的其免疫抑制反应历程目前一盏茶尚不清楚，而NK T细胞球是特殊的t细胞球亚群，在表达t细胞球受体的同时，还表达NK标记CD16

15、1，t细胞，在抗微生物感染免疫和抗肿瘤免疫中起重要作用，包括巨噬细胞、 抗肿瘤作用反应历程抑制和肿瘤生长促进反应历程，肿瘤对机体免疫功能的影响，肿瘤诱导的抑制性细胞球Ts抑制性宏命令噬菌体肿瘤诱导的体液抑制因子封闭抗体肿瘤细胞球产物的免疫抑制作用TGF-，IL-10，第4章， 肿瘤免疫逃逸反应历程抗原和调制肿瘤细胞球MHC I分子表达下调肿瘤细胞表面抗原封闭肿瘤细胞球缺乏协同刺激肿瘤细胞球的免疫抑制作用肿瘤抗原可诱发免疫耐受性肿瘤细胞的抗凋亡，有些突变可导致肿瘤细胞快速生长，超出机体抗肿瘤免疫效果，无法有效清除宿主大量生长的肿瘤细胞，称之为肿瘤细胞区的正常细胞hll 肿瘤细胞球异常HLA I类分子表型； b 所有损失c