外源化学物在体内的生物转运与转化

1、1,第二章 外源化学物在体内的转运与转化,食物在经口摄入后在体内的经过怎样一个过程后被排出体外？,2,absorption,distribution,metabolism,excretion,ADME过程,3,1.机体对外源化学物的处置过程（ADME过程）：,4,1.机体对外源化学物的处置过程（ADME过程）：,5,1.机体对外源化学物的处置过程（ADME过程）：,6,研究ADME的意义,1、了解毒物在体内的作用机制 2、为中毒机理研究提供线索 3、为解救和治疗措施提供参考 4、提供接触生物学标志和中毒诊断指标,7,相关概念：,（1）生物转运：化学毒物在体内的吸收、分布和排泄过程称为生物转运

2、。,8,第一节 生物膜与生物膜转运,一.生物膜的结构和功能,生物膜是细胞膜和细胞器膜的总称。 外源化学物的吸收、分布和排泄过程是通过生物膜构成的屏障的过程。 生物膜的基本结构是连续排列的脂质分子双层，主要由脂质和蛋白组成，也含有少量的糖。膜蛋白可以是结构蛋白、受体、酶、载体和离子通道等。,9,生物膜,组成,脂质,糖,蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体,结构：流动镶嵌模型,功能,隔离功能,内外环境物质交换的屏障,脂双层：基本结构 蛋白质：镶嵌、外在 糖：膜表面,生化反应和生命活动的场所,10,1.生物膜的结构：流动镶嵌模型（图2-1）,11,脂双层：只有脂溶性较强的分子才能通过,疏水分子,亲水分子

3、,12,生物膜的功能,功能,隔离功能，包绕和分隔内环境,多种生物功能，生化反应和生命活动的场所，生物膜也是一些毒物的毒作用靶,屏障功能,选择性运输功能,13,二、化学物质通过生物膜的方式,生物转运,主动转运(active transport),被动转运,膜动转运(cytosis),简单扩散(simple diffusion),易化扩散(facilitated diffusion),滤过(filtration),胞吞(endocytosis),胞饮(pinocytosis),胞吐(exocytosis),(passive transport),14,二.被动转运,被动转运,简单扩散(simple

4、 diffusion),易化扩散(facilitated diffusion),滤过(filtration),(passive transport),15,（一） 简单扩散：,1.定义：又称脂溶扩散，是顺浓度梯度差进行的扩散，不需载体。,大部分的毒物以简单扩散方式通过生物膜。,16,2.影响简单扩散的主要因素：,（1）生物膜两侧的浓度梯度差： 浓度梯度差越大，扩散速率越快,（2）脂溶性较强的分子比较容易透过膜。,但脂溶性过强的分子容易滞留在膜上。,17,（2）外源化学物的脂/水分配系数：,一种物质在脂相和水相的分配达到平衡时，其在脂相和水相溶解度的比值。,脂/水分配系数=脂相中的浓度/水相中的

5、浓度,脂溶性越大，跨膜扩散速度越快。,18,2.影响简单扩散的主要因素：,（3）化学毒物必须是非离子型,非离子型，为不带电荷的极性分子，脂溶性较大。,不带电荷的小极性分子容易通过膜，如水、乙醇、尿素、乳酸,19,脂/水分配系数较髙的物质易透过膜而被吸收,K氯仿是指化合物在氯仿和水相中的分配系数,20,（二）膜孔滤过：,（1）大部分细胞膜：只能通过相对分子质量100、且不带电荷的极性分子，以及某些非极性分子（如H2O 、尿素、O2 、CO2 ）。,（2）毛细血管、肾小球上的膜：可通过相对分子质量白蛋白（约60,000）的分子。,若外源化学物可溶于水，可随水滤过形成细胞外液。,21,不易溶于脂质的

6、外来化合物，利用载体由高浓度向低浓度处移动的过程。,（三）易化扩散：,不消耗代谢能量。,22,三.主动转运,定义：细胞通过主动的耗能过程，将物质分子或离子由低浓度一侧向高浓度一侧转运的过程。 根据利用能量的形式不同，分原发性主动转运（由ATP直接供能）和继发性主动转运（由ATP间接供能）,23,三.主动转运,（1）需要载体参加； （2）可逆浓度梯度转运； （3）消耗能量 代谢抑制剂可阻止此过程； （4）对化学毒物有特异选择性； （5）转运量有一定极限 转运量可达饱和； （6）同一载体转运的两种化学毒物可相互竞争。,少数情况下，外源化学物与某内源化学物有类似化学结构，可共用载体主动转运。,24,

7、四.膜动转运,（1）吞噬作用 （2）胞吐作用,定义：颗粒物和大分子物质的转运常伴有膜的运动，包括吞噬作用和胞吐。,25,25,吞噬作用：又称为入胞或胞饮。一些固态颗粒和某些液态蛋白或大分子物质与细胞腊接触后，可改变膜的表面张力，引起外包或内凹，将异物包围进入细胞。这种转运方式称为吞噬作用。,26,26,某些大分子物质通过胞吐从细胞内转运到细胞外。,27,27,28,吸收（abosorption）:外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或内表面的生物膜转运至血循环的过程。,第二节 吸收,29,主要的吸收部位是消化道、呼吸道和皮肤。染毒途径还有注射方式，包括皮下注射、肌肉注射和静脉注射等。,30

8、,第二节 吸收,31,消化道是外源化学物的主要吸收部位，从口腔到直肠的各个部位都可吸收外源化学物。 消化道吸收主要在小肠内进行。 吸收过程三种转运机制都有。,一.经消化道吸收：,32,一.经消化道吸收：,影响外源化学物吸收的因素：,1.外源化学物本身的理化性质 2.胃肠液的pH值(胃液和胆汁分泌) 3.胃肠蠕动(滞留时间) 4.胃肠道内食物的量和质 5.肠内菌丛的影响等,33,一.经消化道吸收：,2.首过效应：,从胃和肠吸收到局部血管的物质都要汇入肝门静脉到达肝脏之后再进入体循环。 这种未到体循环就被肝脏代谢和排泄的现象称为首过效应(first-pass effect)。,34,二.经呼吸道吸

9、收,1.气态化学物的吸收： （1）水溶性大：上呼吸道吸收（如：二氧化硫、氯气等） （2）水溶性差：肺泡吸收（如：O2， CO2 等）,空气中的外源化学物主要从呼吸道侵入机体。并以肺泡吸收为主，其吸收速度仅次于静脉注射。,35,容易溶于血的物质，容易经肺吸收。,（2）水溶性差：肺泡吸收,经简单扩散透过呼吸膜而进入血液。,影响肺泡吸收速率的因素：,（i）肺泡和血液中物质的浓度(分压)差,（ii）血气分配系数,血/气分配系数越高，经肺吸收速率越快。 如： O2 、 CO2 、乙醇,36,2.气溶胶 图2-5,主要受颗粒大小的影响。 10m，大部分沉积在上呼吸道； 5-10 m，大部分阻留在气管和支气

10、管； 1-5 m，可到达呼吸道深部，部分到达肺泡； 1m，在肺泡内沉积。 沉积在肺泡内的颗粒物的归宿： 吸收进入血液； 随粘液咳出； 进入淋巴系统； 长期存留在肺泡肺泡灰尘病灶或结节。,气溶胶（aerosol）由固体或液体小质点分散并悬浮在气体介质中形成的胶体分散体系,37,张海超：尘肺病（如矽肺）,“那时候每天都要吸入大量的粉尘，可当初我的身体很棒，也不知道什么是尘肺，何况这种病有潜伏期呢！”,38,矽是硅的旧称，从英文“Si”泊来。,附：矽肺,矽肺，又称硅肺，一种职业病，是人体长期或大量吸入含游离二氧化硅粉尘引起的，以肺部弥漫性纤维化为主的一种职业性尘肺病。 病状是呼吸短促，胸口发闷或疼痛

11、，咳嗽，体力减弱，常并发肺结核症。 目前尚无理想的治愈方法，该病死亡率极高，潜伏期短则数年，长则20年。 矽肺病是进展快、危害最严重的一种尘肺病。,正常肺,肺矽沉着症,39,矽肺的发病机理：,石英的溶解度很低，吸入后，能在肺内长期存留，当它沉积在肺泡中时能很快被巨噬细胞吞噬，石英表面的羟基基团与次级溶酶体膜上脂蛋白中的受氢体（氧、氮、硫等原子）形成氢键，改变膜的通透性，使溶酶体内的酶释入到胞浆中，引起细胞自溶死亡，尘粒又释放出来，再被其他巨噬细胞吞噬，吞噬和死亡的过程反复发生。巨噬细胞的死亡是矽肺发病的首要条件。,40,根据PM2.5检测网的空气质量新标准，24小时平均值标准值分布如下：优：0

12、35 良：3575 轻度污染：75115 中度污染：115150 重度污染：150250 严重污染：350及以上，单位为微克/立方米,41,毒物经皮吸收须通过表皮或附属物。表皮的角质层是化学物质经皮吸收的限速屏障。,三.经皮肤吸收,42,脂溶性高者穿透速度快，但与分子量成反比。 扩散的速度取决于血流、细胞间液体运动，及与真皮成分的相互作用。 皮肤的构造和通透性随体表部位有所不同，人体不同部位皮肤对毒物的通透性不同，阴囊腹部额部手掌足底。 脂水分配系数高的外源化学物质易经皮肤吸收。 脂溶性物质在皮肤干裂时更容易被吸收。 表皮受损和皮肤潮湿时，外源化学化物的吸收加速。,43,四.其他途径吸收,除上

13、述三种途径外，在毒理学动物实验中有时也采用腹腔、皮下、肌内和静脉注射等进行染毒。 腹腔注射的吸收速率快。,44,分布(distribution)指外源化学物吸收进入血流或淋巴液后，随体循环分散到全身组织器官的过程。 不同的外源化学物在体内各器官组织的分布不均匀。 影响外源化学物分布最关键的因素： 组织或器官的血流量、外源化学物的亲合力。,第三节 分布,45,第三节 分布,一.（1）初始分布：主要取决于器官、组织的灌注速率。,贮存库或靶器官,（2）再分布：受到外源化学物经膜扩散速率和器官组织对外源化学物的亲和力的影响。,redistribution: 如 铅,46,二.毒物在体内的贮存,贮存库：

14、外源化学物在某些器官组织中蓄积而浓度较高，但对这些器官组织并未显示明显的毒性作用，这些器官组织就称为该外源化学物的贮存库。,贮存库的毒理学意义（双重作用） ： 1）保护（急性中毒）；2）转化的潜在危害。 体内的主要贮存库有： 血浆蛋白、肝和肾、脂肪以及骨骼。,47,1.血浆蛋白作为贮存库,血浆蛋白-化学毒物 血浆蛋白+化学毒物,延长化学毒物的毒作用 这种结合可降低血中游离型化学毒物的浓度（游离型毒物浓度与毒作用强度相关） 不同化学毒物可竞争结合血浆蛋白,如DDE与白蛋白结合，将胆红素置换下来，血液中游离胆红素上升，出现黄疸。,48,DDE与白蛋白结合，将胆红素置换下来，血液中游离胆红素上升，出

15、现黄疸。ie,血红素,胆红素,肝脏解毒、排泄,胆红素-白蛋白, 胆素原,49,2.肝、肾作为贮存库,含有一些特殊的结合蛋白，具有许多化学毒物结合的能力 还有一种可诱导蛋白（金属硫蛋白）能与镉、汞、锌及铅（重金属）结合。 肝、肾是一种外来化学毒物的贮存场所，也是体内有毒物质转化和排泄的重要器官,50,3.脂肪组织作为贮存库,脂溶性高的外源化学物，容易蓄积在脂肪组织。 如有机氯农药（DDT、六六六）、二噁英（TCDD）。,不宜快速减肥,这类化学毒物，对肥胖者的毒性比消瘦者低。 运动时释放，可使血中浓度突然升高而引起中毒。,51,骨骼中某此成分与某些化学毒物有特殊亲和力。 氟、铅、锶 在骨中的沉积和

16、贮存是否有损害作用，取决于化学毒物的性质。,4.骨骼组织作为贮存库,52,4.骨骼组织作为贮存库,铅、锶、镉和氟等可在骨蓄积。,与钙相似的物质沉积在骨中。 氟蓄积量大时可能妨碍骨组织对钙等元素的摄取，造成骨的明显损害（氟骨症）。 铅在体内90以上蓄积于骨，但骨不是铅的靶组织。,羟基磷灰石：3Ca3(PO4)2 Ca(OH)2,F-取代OH-,火山、温泉地区多为高氟区,53,三.机体的屏障作用,（1）血脑屏障,不能有效阻止亲脂性物质的转运,内皮细胞紧密连接,星形胶质细胞脚板,新生儿：屏障不完善，脑组织容易受到外源化学物的影响,54,2.胎盘屏障,3.其它屏障,几乎没有作用,55,第四节 排泄,排

17、泄：外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程，是生物转运的最后一个环节。,56,一.经肾脏排泄,57,（一）肾小球滤过,1.与蛋白结合牢固的毒物不可滤过。,肾小球,2. 游离化学毒物由血浆水携带进入肾小球滤液。,约20%的,58,案例：剂量决定毒物,小吴在半天的时间里喝掉半桶桶装水，结果因为饮水过量导致水中毒。,医生分析说，当一个人过量饮水时，会导致人体盐分过度流失 细胞水肿，开始时会出现头昏眼花、虚弱无力、心跳加快等症状，严重时甚至会出现痉挛、意识障碍和昏迷，即水中毒。,59,（二）肾小管重吸收,1.原尿中的水被重吸收 化学毒物的浓度增高,营养物质（如：葡萄糖、氨基酸）等可主动重吸收。,水约

18、99被重吸收,60,（三）肾小管分泌（主动运输）,1.有机酸通过尿酸的的分泌系统排出 2.有机碱通过胆碱、组胺的分泌分泌系统排出 有机酸与尿酸竞争转运载体,婴儿的肾脏功能尚未发育完全，排泄速度慢 毒物对婴儿的损害可能较大。,61,二.经肝与胆排泄,1.较大分子经胆汁排泄 毒物 肝脏代谢 小分子入血 肾脏排泄 较大分子入胆汁粪便排泄 2.肠-肝循环,使毒物的排泄速度减慢,62,胆汁酸肠-肝循环的过程,使毒物的排泄速度减慢,将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的生理需要,2.肠-肝循环：,63,三.经肺和其它途径排泄,1.经肺随呼出气排泄 2.随乳汁等分泌液排泄 （1）母体转给婴儿 （2）牛乳

19、转给人,婴儿对毒性物质极其敏感,64,1.脂溶性物质的生物转化水溶性增强,第五节 生物转化,一.生物转化概念和意义,肝的生物转化作用解毒作用,甲基化、乙酰化：脂溶性增大，但毒性降低。,大部分：毒性降低,氧化、还原、水解，通常水溶性少量增加,结合反应，通常水溶性明显增加,65,2.亚细胞水平： 主要分布于滑面内质网，其次为胞浆的脂质部分。 （脂溶性物质容易溶于内质网的脂双层中）,（一）毒物代谢酶的分布,1.细胞水平： 分布广泛，主要分布于肝细胞,转化部位,二、生物转化的器官和代谢酶,66,（二）毒物代谢酶的基本特性,1. 广泛的底物特异性 2.某些酶具有多态性 （1）P-450酶至少有481种 分布于不同生物、不同个体、不