比伐卢定抗凝机制篇参考幻灯片

1、比伐卢定抗凝机制,目 录,2,凝血瀑布及不同抗凝药物作用靶点,凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带，不同抗凝药物的作用部位不同，但最终都会抑制凝血酶的功能,3,抗凝治疗的关键：平衡缺血同时减少出血,Steg PG, Huber K, Andreotti F, et al. Eur Heart J.2011;32(15):1854-64.,指南推荐对ACS患者进行缺血和出血风险的评估 根据缺血和出血风险评估、抗凝药物的疗效和安全性优化药物选择 减少出血事件成为进一步提高治疗结果的主要目标,出血危险,缺血危险,抗凝治疗,4,传统抗凝药：第一代肝素分子量大，抗凝疗效不可预测,1916年发现，肝素

2、分子量3000-30000ku的硫酸多糖（现称作“普通肝素”），通过与抗凝血酶结合，形成肝素-抗凝血酶复合物，抑制凝血酶活性 普通肝素的发现开启了抗凝治疗的历史篇章，大大改进了血栓性疾病的治疗手段，且价格低廉 普通肝素虽然广泛用于临床，但存在分子量大、半衰期短、需要频繁监测凝血指标、易引起肝素诱导性血小板减少症等 普通股肝素抑制多种凝血因子，增加了药物的不良反应,普通肝素 平均分子量15000d 有相似的抗Xa与抗IIa活性,International Journal of Surgery.2011;38(12):828-832,5,第二代：低分子肝素分子量更低，半衰期更长,20世纪80年代，

3、1987年，全球第一个低分子肝素（LMWH）那屈肝素出现，之后，其他低分子肝素陆续开发成功。 与普通肝素相比，LMWH凭着半衰期长、不需频繁监测凝血指标、生物利用度高、使用方便，较少引起HIT等优势，逐步取代普通肝素 LMWH是从普通肝素分离而得，但LMWH分子链较短，主要与抗凝血酶、Xa因子结合成复合物发挥抗凝，对其他凝血因子影响较小。,低分子肝素 平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性,International Journal of Surgery.2011;38(12):828-832,6,第三代：磺达肝癸钠选择性抑制Xa因子,磺达肝癸钠是完全人工合成的戊糖，其设计基础

4、是普通肝素和低分子肝素中均包含的天然戊糖结构。通过改良结构，磺达肝癸钠对抗凝血酶的亲和力显著增加，快速抑制Xa因子 磺达肝癸钠需依赖于抗凝血酶，且只能抑制游离的a因子，不抑制与凝血酶原结合的a因子，而体内大部分以结合的形式存在，所以磺达肝癸钠不能完全阻断凝血酶的生成，故其抑制接触性血栓的能力很弱，一般不用于PCI手术（2011美国ACCF/AHA/SCAI PCI指南中评为C级）,戊糖 分子量1728d 只有抗Xa活性,International Journal of Surgery.2011;38(12):828-832,7,出血风险,肝素抗凝,尽管不断进步和创新，肝素类抗凝药物存在局限性,

5、高出血风险人群使用肝素进行存在局限性，难以平衡抗凝和出血的关系，增加出血风险,8,目 录,9,比伐芦定为直接凝血酶抑制剂，特异性可逆与凝血酶结合,比伐芦定是凝血酶高亲和力和高特异性的直接抑制剂 比伐芦定提供有效的凝血酶抑制防止血栓形成和凝血酶介导的血小板效应,Weitz JI et al. Thromb Res. 2002;106:V275-V284.,10,比伐芦定能够同时充分抑制游离型和结合型凝血酶,比伐芦定对已经结合的凝血酶抑制率可达到100%,比伐芦定对纤维蛋白肽产量的平均抑制率（）,Data on file. The Medicines Company, Parsippany, NJ

6、.,11,比伐芦定血药浓度与ACT值成正比，疗效可预测,Biol. Pharm. Bull. 2011,34(12):18411848,10000,12,比伐芦定给药后即刻起效，半衰期短，血药浓度相对稳定,比伐芦定静脉给药后即刻起效，半衰期较短，约25min 比伐芦定给药10min至静滴结束，血药浓度相对稳定，波动在31004500g/L之间，静滴结束后，血药浓度迅速降低,临床药理学,2014,19(7):785-788,13,比伐芦定不激活血小板,Coughlin SR, Nature 2000 Weitz J, et al. Am J Cardiol 2001.,Anand SX et a

7、l. Am J Cardiol. 2007,Schneider et al Cor Ar Dis 2006,肝素 1.2 U/mL 肝素 2 U/mL 肝素 + 依替巴肽 比伐芦定,P表达血小板百分比,血小板活化百分率,结合PAC-1血小板百分比,凝血酶U/mL,凝血酶是目前所知最强的血小板激活剂,肝素 1.2 U/mL 肝素 2 U/mL 肝素 + 依替巴肽 比伐芦定,14,比伐芦定特点小结,是凝血酶的直接、特异抑制剂，与游离和结合的凝血酶均能直接结合 与凝血酶的结合过程是可逆的 抗凝效果可预测，且耐受性好 不激活血小板 半衰期短，T1/2=25分钟,15,比伐芦定中国人群循证证据：BRIG

8、HT研究,JAMA. 2015;313(13):1336-1346. doi:10.1001/jama.2015.23233,BRIGHT研究2015年发表于JAMA杂志，研究由： 我国韩雅玲院士牵头 自2012年8月-2013年6月 中国82家中心 随机入组2194例患者,16,BRIGHT：比伐芦定显著减少NACE和出血事件,JAMA. 2015;313(13):1336-1346. doi:10.1001/jama.2015.2323,P=0.008 BIV vs.UFH P0.001 BIV vs.UFH+替,BIV比伐芦定；UFH普通肝素,组间P0.001,17,BRIGHT：比伐芦定不增加支架内血栓,JAMA. 2015;313(13):1336-1346. doi:10.1001/jama.2015.2323,30 天安全终点（%）,组间P=0.77,组间P=0.07,18,MACE发生率两者相当 比伐芦定组4.9% VS. 肝素组 5.7%,Am J Cardiol 2012;110:599606,- 19 -,比伐芦定组大出血发生风险较肝素组显著降低45%,Am J Cardiol 2012;110:599606,- 20 -,比伐芦定组死亡率较肝素组显著降低36%,Am J Cardiol 2012;110:599606,- 21 -,我国指南推荐比伐