临床药物代谢动力学

1、临床药物代谢动力学 Clinical Pharmacokinetics,史爱欣 北京医院药学部临床药理室 Email：,内容,1,2,3,4,发展史,Pharmacokinetics：Pharmakon+Kinetics 其基本分析方法已渗透到生物药剂学、药物治疗学、分子药理学、生物化学、分析化学、药剂学、药理学等多种科学领域。 70年代初，国际公认为独立学科。 数学电子计算机编程水平的提高。 是一门用数学分析手段来处理药物在体内的动态过程的科学。 更精确的决策手段。,药物和毒物,药理作用作用部位的药物浓度,血药浓度,药效动力学 Pharmacodynamics,药代动力学 Pharmacok

2、inetics,基本概念,pharmacology,浓度效应关系 剂量效应关系 更稳定,药 理 学,基本概念,药物对机体,机体对药物,吸收Absorption,分布Distribution,代谢Metabolism,药物进入机体内，出现两种不同的效应,排泄Excretion,包括药物对机体产生的治疗作用和毒副作用 药效学pharmacodynamics 毒理学 toxicology,What the drug does to the body?,What the body does to the drug?,PD,PK,定义,药物代谢动力学（pharmacokinetics） 是研究药物（包括

3、外来化学物质）在生物体内吸收、分布、代谢和排泄（简称体内过程）规律及相关机理的一门学科，简称药代动力学。,Drug Administration,Drug Concentration in Systemic Circulation,Drug in Tissues of Distribution,Drug Metabolism or Excreted,Drug Concentration at Site of Action,Pharmacokinetics,Absorption,Distribution,Eliminationn,临床药物代谢动力学,药物代谢动力学=药物在体内发生了什么,在临床的

4、分支：临床药物代谢动力学（clinical pharmacokinetics）,制定临床给药方案，指导合理用药 决策药物剂量、用药频率和途径，获得最高疗效，降低不良反应。 针对不同的生理病理状态，评价可能干扰用药决策的因素，包括年龄、种族、疾病等。 治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring ,TDM） 药物相互作用研究 新药临床研究,药物有效性的个体差异,各类常用药物的有效率,降压药的剂量范围,药物反应个体差异,年龄 老年、儿童、新生儿,性别,身高、体重,环境因素 食物/ 吸烟 / 合并用药,合并症,病程,药物反应个体差异机制,器官功能,基因型,遗传结构,药品说明书

5、 【药理学】：药效学、药动学 【药动学】：参数：tmax、Cmax、t1/2、AUC、Vd、蛋白结合率 举例： 血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂：盐酸贝那普利Benazepril Hydrochloride 【药动学】本品口服后至少37%被吸收，吸收后在肝内水解生成贝那普利拉，后者抑制ACE的作用比原药强，本品口服单剂后1小时起效，作用可维持约24小时，达峰时间0.5-1小时，蛋白结合率为96.7%。贝那普利拉的达峰时间为1-1.5小时，蛋白结合率为95.3%。药物主要经肾脏排除，11%-12%从胆道排泄。本品和贝那普利拉的清除半衰期分别为0.6和10-11小时。尚未观察到轻、中度肾功能不全（

6、肌酐清除率大于30ml/min)时对药动学的影响。,药物在体内的过程,吸收 (Absorption),从给药部位进入血液循环的过程 影响吸收的因素 药物和剂型 药物的理化性质：极性、解离度、脂溶性 给药途径 胃排空 肠上皮的外排机制 疾病 药物相互作用,吸收过程,给药途径,消化道给药,从胃肠道吸收的药物在进入体循环之前先通过门静脉入肝脏，经过肠壁（异丙肾上腺素）和肝药物代谢酶（普萘洛尔）代谢后进入体循环的药量明显减少。,皮内 intradermal (ID) 肌内 intramuscular (IM) 皮下 subcutaneous (SC or SQ) 静脉内 intravenous (IV

7、) 皮肤 transdermal：脂溶性药物 吸入 Inhalation：气体和挥发性药物（全麻药）,消化道外给药途径,胃肠道各部位吸收面积(m2) 口腔 0.5-l .0 直肠 0.02 胃 0.1-0.2 大肠 0.04-0.07,小肠 100,首过效应first pass effect,口服给药,舌下、直肠给药,给药途径对药物吸收的影响,静脉内给药无吸收过程 其它给药途径按吸收速度排序 吸入舌下直肠肌注皮下口服皮肤,Example:硝酸甘油（Nitroglycerin）,Route Onset IV （intravenous） Immediate,SL（sublingual） 1-3 m

8、in,Transdermal 40-60 min,定义：药物进入血液后，从血循环到达机体内各组织中,分布 (Distribution),Free drug Bound Drug Metabolites,Receptor Freebound,Tissue Freebound,Excretion,Blood,影响分布的主要因素,器官血流速度 与组织亲和力，与组织细胞结合 碘甲状腺 硫喷妥钠脂肪 四环素骨骼 结合通常是药物向组织分布的一种限定性因素： 使较多的药物储留于血浆中，以减弱药物的最大作用程度 防止作用大幅度波动以及延长药物的作用时间,血浆蛋白结合(Plasma protein bindin

9、g),Plasma proteins Albumin: Weak acids alpha-acid glycoprotein: Weak bases Effects of plasma protein binding Free fraction: active, excreted, metabolized the more binding, the less active drug the more binding, the less excreted and metabolized: “longer half-life”,可逆 影响转运、无药理活性 不同药物与血浆蛋白结合率不同 药物之间有竞

10、争性,华法林：抗凝血药，99% 保泰松：抗炎、抗风湿，98%,苯妥英：抗癫痫，89% 环孢素：免疫抑制，93%,Drug A: 1000 molecules,99.9% bound,1 molecules free,100-fold increase in free pharmacologically active concentration at site of action. Effective TOXIC,+ Drug B with 94% bound,90.0% bound,100 molecules free,Drug interaction of plasma protein bi

11、nding,药物在特殊屏障中的转运,血脑屏障 Blood Brain Barrier,胎盘屏障 Placental barriers,离子化及结合型药物不能通过,药物脂溶性、分子量大小、生理因素及病理因素影响药物通过。,代谢（生物转化) Metabolism, Biotransformation,药物在机体内发生化学结构的改变过程，是药物在体内消除的重要途径。,药物代谢后的变化： 大多数药物经代谢后药理活性减弱或消失 某些药物必须经代谢后才能发挥作用（可的松转化为氢化可的松才有生物活性） 产生毒性代谢物,吸收后在肝内水解生成贝那普利拉，后者抑制ACE的作用比原药强,Phase I,Drug,结

12、合,Drug,无活性,活性或,Drug,亲脂,亲水,排 泄,氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH),Phase II,结合,结合,内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或I相反应代谢物结合,代谢步骤和方式,非专一性酶（细胞色素 P450药物代谢酶系，CYP450）,药物代谢酶及影响药物代谢的因素,CYP3A4,家族,亚家族,酶,CYP3A4：最常见 CYP2D6：遗传氧化多态性,肝脏是药物的主要代谢器官,影响药物代谢的因素,酶的抑制与诱导 年龄、性别、种族 遗传变异：异烟肼的N-乙酰化，遗传多态性。,异烟肼,N-乙酰基转移酶,乙酰异烟肼,乙酰肼,水解,有肝毒性,快代谢

13、者：45-110分钟 慢代谢者：2-2.5h,其他代谢部位：胃肠、肺、皮肤、肾,欧美人群有50%为慢代谢者，中国人中25.6%为慢代谢，肝脏损伤,病理状态 肝功能严重不足,多态性是指同一种属的不同个体间某一P450酶的活性存在较大的差异。,常见的肝药酶诱导剂,常见的肝药酶抑制剂,Phenytoin 苯妥英 Phenobarbitone 苯巴比妥 Carbamazepine 卡马西平 Rifampicin 利福平 caffeine 咖啡因 Chronic alcohol intake 长期饮酒 Smoking 吸烟,Chloramphenicol 氯霉素 Sodium valproate 丙戊酸

14、盐 Sulphonamides 磺胺类药 Amiodarone 胺碘酮 Omeprazole 奥美拉唑,肝药酶诱导剂及抑制剂,增加某些P450酶的量和活性,降低某些P450酶的量和活性,排泄途径,尿液,胆汁,肺,汗腺,乳汁,肠道,排泄（Excretion),药物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌器官排出体外的过程，是体内药物消除的重要组成部分。,经肾排泄,多数有机酸化合物如丙磺舒、 -内酰胺类药物等,改变尿液PH值可以改变药物的排泄速度，用于药物中毒的解毒或增强疗效。,Liver,Gut,Feces excretion,Portal vein,胆汁排泄(Biliary excretion) 氨

15、苄西林、头孢哌酮、利福平、红霉素等主要经过胆汁排泄、故可用于敏感菌的肝胆道感染。 肝肠循环(Enterohepatic recycling) 指自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水解后被再吸收的过程。,Bile duct,消 化 道 排 泄,其它排泄途经,母乳：偏酸性，pH约6.6 碱性药物在母乳中浓度高 （如：吗啡、阿托品、红霉素、乙醇）。 肺：吸入性药物的主要排泄途径 汗腺、唾液腺、泪腺 头发：法医学意义,肾脏疾病对药代动力学的影响,主要影响药物排泄 影响药物与血浆蛋白结合率 苯妥英钠,需要检测游离苯妥英钠浓度 而非总苯妥英浓度（结合+游离）,主要药物代谢动力学参数及意义,药品说明书

16、【药理学】：药效学、药动学 【药动学】：参数：tmax、Cmax、t1/2、AUC、Vd、蛋白结合率 举例： 血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂：盐酸贝那普利Benazepril Hydrochloride 【药动学】本品口服后至少37%被吸收，吸收后在肝内水解生成贝那普利拉，后者抑制ACE的作用比原药强，本品口服单剂后1小时起效，作用可维持约24小时，达峰时间0.5-1小时，蛋白结合率为96.7%。贝那普利拉的达峰时间为1-1.5小时，蛋白结合率为95.3%。药物主要经肾脏排除，11%-12%从胆道排泄。本品和贝那普利拉的清除半衰期分别为0.6和10-11小时。尚未观察到轻、中度肾功能不全（肌

17、酐清除率大于30ml/min)时对药动学的影响。,药物代谢动力学重要参数Important Parameters in Pharmacokinetics,峰浓度（Cmax）,达峰时间 （Tmax）,AUC,药动学参数 反映药物在体内经时过程的 动力学特点及动态变化规律性。,本品口服单剂后1小时起效，作用可维持约24小时，达峰时间0.5-1小时,血 药 浓 度,药物到达全身血循环内的相对量和速度,2. 吸收速度： 比较 Tmax,绝对生物利用度：,F =, 100%,AUC血管外,AUC静注,不同制剂AUC比较 F = (AUC受试制剂 AUC参比制剂) 100%,生物利用度（ Bioavail

18、ability ）,1. 吸收相对量,相对生物利用度：,本品口服后至少37%被吸收,药物代谢动力学重要参数Important Parameters in Pharmacokinetics,表观分布容积（Apparent Volume of distribution）,体内药物总量和血浆药物浓度之比 VdDC,意义：推测药物在体内的分布范围,血浆 3 L,细胞间液 12 L,细胞内液 27 L,体液总量、组成和药物Vd的关系,Acidic drugs,Basic drugs,Amphoteric drugs,Neutral drugs,碱性药物因在组织内蓄积 而致高Vd值,总体液：42L,药物代

19、谢动力学重要参数Important Parameters in Pharmacokinetics,消除率（ Clearance，CL ）,单位时间内机体清除药物的速率 CL=CL肾脏CL肝脏CL其它 单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能 计算公式： CL = D/AUC,血浆药物浓度消除一半所需时间,消除半衰期（Half-life, t1/2）,零级消除动力学: t1/2 = 0.5 C0/k,一级消除动力学: t1/2 =0.693/Ke,t1/2,t1/2,t1/2,t1/2,t1/2,Slope(斜率) = -Ke/2.303,时间（h）,时间（h）,血浆药物浓度,血浆药物

20、浓度,单位时间消除药量与浓度成正比 半衰期不随浓度而变,单位时间消除药量不变 半衰期随浓度而变,药物主要经肾脏排除，11%-12%从胆道排泄。本品和贝那普利拉的清除半衰期分别为0.6和10-11小时。尚未观察到轻、中度肾功能不全（肌酐清除率大于30ml/min)时对药动学的影响。,多次给药 Constant repeated administration of drugs,稳态血药浓度 (Steady-state concentration) 多次给药旨在稳态血药浓度达有效浓度范围: MTCCssMEC,Css-max MTC,Css-min MEC,需4-5 half-life,87.5%

21、94% 97%,药物在体内积蓄和从体内消除时程,药物代谢动力学临床应用举例,临床应用,评估药物体内过程 影响药物体内过程的因素 疾病状态对药代动力学的影响 给药个体化 治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring，TDM ）,估计初始 剂量,开始治疗,评估疗效,重新估计剂量,调整剂量,靶浓度 负荷剂量 维持剂量,患者反应 药物浓度,结合药动学基础在给药方案中选择给药剂量靶浓度策略,临床常见TDM药物及发展趋势,血药浓度监测,病例 男，39岁，二尖瓣狭窄行二尖瓣置换术，慢性肾衰竭病史（由间质性肾炎引起，并用血液透析治疗维持）。术后开始用地高辛治疗，剂量：0.25mg qd

22、，两周后有记录显示其在夜间明显躁动不安，并于次日早晨服用过地高辛后很快死亡，测得血浆地高辛浓度为6.9ng/ml。 通常有效浓度范围：0.8-2.0ng/ml 可能中毒浓度：2.0-3.0ng/ml 很可能中毒浓度3.0ng/ml,万古霉素治疗药物监测,美国感染病学会（IDSA)、美国卫生系统药师学会（ASHP)和感染病学会（SIDP)的联合专家组共同制定的万古霉素治疗成人金黄色葡萄球菌感染的治疗监测实践指南2009.8.1 指南推荐：万古霉素初始剂量应根据患者实际体重计算,包括肥胖患者。一般为1520mg/kg，每812h给药1次，然后根据实际血药浓度调整剂量，以获得目标治疗浓度。 检测万古

23、霉素谷浓度是反映其用药有效性最准确和最实用的方法。万古霉素血药浓度谷值应在第4次给药之前，即在血药浓度达稳态后进行检测。 金黄色葡萄球菌暴露于万古霉素谷浓度10mg/L时，可产生具有万古霉素中介金葡菌（VISA)样特点，因此推荐其血药浓度谷值应保持在10mg/L，以避免发生耐药。（证据等级，推荐强度B） 血药谷浓度与剂量调整： 为了提高药物的组织渗透能力，菌血症、心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎、医院获得性金葡菌肺炎，推荐15-20mg/L，如果最低抑菌浓度（MIC）1mg/L，万古霉素谷浓度在该范围内，绝大多数患者可达到AUC/MIC400（证据等级III，推荐强度B）,国内大部分医院依然用5-10

24、mg/L为推荐治疗浓度，只有大约50%的谷浓度10mg/L，会降低万古霉素的疗效，影响万古霉素的预后，同时增加细菌耐药的风险。 万古霉素经4个t1/2可达到稳态血药浓度，指南推荐第4次给药前要测定血药浓度; 而国内57.1%的医院首次测定谷浓度的时间，超过给药后2d。首次测定谷浓度时间过迟，会导致不能及时调整剂量从而延误感染治疗。 国外的数据 形成中国的指南 需群体药代动力学数据 引自中国万古霉素治疗药物监测现状分析中国临床药理学杂志，2013,29（7）,药物代谢酶基因多态性检测-个体化用药,依据：药物代谢酶、转运体、受体和其他药物的遗传多态性与药物效应、毒性的个体差异密切相关。 药代学角度：影响药物体内效应的重要因素是肝脏的药物代谢酶系统，而造成酶功能差异的基础是基因多态性。,药物代谢动力学