(姚晨讲稿)新药临床试验统计学报告.ppt

1、新药临床试验的统计学报告与总结报告,解放军总医院军医进修学院 医学统计教研室 姚晨,2,一、目的,全面地、真实地、客观地、准确地 报告临床试验结果。 资料的可靠性 药物的安全性、有效性,3,二、原则,用词准确、表达清晰 行文规范、符合要求 层次清晰、便于审读 相互衔接、没有矛盾 排版美观、图文并茂,4,三、临床试验报告的结构(ICH E3),首页 临床试验报告简介 临床试验报告目录 术语的定义及缩略语表 伦理学 临床试验的组织管理,5,前言 试验目的 试验计划 研究对象 有效性评价 安全性评价 讨论与结论,三、临床试验报告的结构(ICH E3),6,附图与附表 参考文献 附录,三、临床试验报告

2、的结构(ICH E3),7,四、存在问题,标题过于简单 缺乏背景资料或临床试验方案 对资料的可靠性缺乏说明 对失访病例缺乏解释 误用统计方法，误解统计术语 没有相应的统计分析计划书 不提供相应的统计分析报告,8,四、存在问题,在判断药物的有效性时未考虑因无效而退出试验的病例 在判断药物的安全性时未考虑因不良事件而退出试验的病例 对药物的安全性说明不全面 与其他材料不一致，相互矛盾 没有参考文献,9,五、统计学与医学(1),医学 结果 量化 定性化 统计学,10,统计学上的显著性 P 机会的大小 临床上的显著性 生物学价值的大小,五、统计学与医学(2),11,统计分析 宏观 是根据样本(很多个体

3、)作推断 医学实践 微观 是针对每个个体对症治疗,五、统计学与医学(3),12,五、统计学与医学(4),统计结论 概率性的 对研究总体作出推断结论 临床诊断结论 经验性的 针对每个患者作出诊断结论 医学研究结论 普遍性的 对一种现象作出判断,13,五、统计学与医学(5),统计分析 靠的是数据、数学理论 临床诊断 靠的是直觉、经验、医学理论,14,五、统计学与医学(6),统计结论 需要正确的数据 医学结论 需要足够的证据,15,Significant 的本义及假设检验结果的表述,Significant的本义是“有意义的”、“非偶然的”，常用于假设检验的结论中。当P ，拒绝H0而接受H1时，称H1

4、有“统计学意义”。 对假设检验结果一般用下列方式表达： P ，拒绝H0，接受H1，差异有统计学意义； P ，不拒绝H0，差异尚无统计学意义。,16, 水准在假设检验结论中的意义，就是说明按不超越多大误差为条件作结论。而不同的水准并不影响结论的具体内容 一般习惯上，将 = 0.05作为常用的检验水准，将 = 0.01作为较高要求的检验水准，将 = 0.001作为更高要求的检验水准。,17,统计学结论 医学结论 最后决策 P0.05 无临床意义 无临床意义 P0.05 有临床意义 扩大样本数,五、统计学与医学(7),18,例1：(统计学上有意义，但无临床意义),19,(续例1),20,例2：(统计

5、学上无意义，但临床上有意义),研究某药物对脑梗塞患者的作用，采用欧洲脑卒中评分(ESS)， 试验组50例，ESS增加 37.9029.75； 对照组50例，ESS增加 28.3727.91。 试验组明显高于对照组，但两组经t检验差异不显著 。,21,(续例2),研究某药物对脑梗塞患者的作用，采用欧洲脑卒中评分(ESS)，试验组与对照组各50例。试验组疗后比疗前ESS增加 37.9029.75；对照组ESS增加28.37 27.91。两组差异无统计学意义 (t=1.6520，P=0.1017)。 试验组的ESS增加比对照组多9.35分，有临床意义。但目前的检验效能只有37.9，要达到90的检验效

6、能，估计各组需193例。,22,六、统计报告,6.1 设计类型的描述 6.2 数据管理与质量控制 6.3 基本情况描述 6.4 平行组对照设计分析思路 6.5 疗效评价 6.6 安全性评价,23,六、统计报告,6.7 参数估计 6.8 假设检验 6.9 方差分析 6.10 影响疗效的因素分析 -logistic回归 6.11 影响疗效快慢的因素分析 -Cox模型,24,随机分组：简单随机、分层随机 设盲水平：双盲、双盲双模拟 单盲、非盲 设计方法：平行组、交叉设计、 析因设计、成组序贯设计 对照形式：安慰剂对照、阳性对照 多剂量对照、空白对照 研究目标：优效、等效/非劣效,6.1 设计类型的描

7、述,25,随机的含义,抽样随机。 (代表性) 每一个符合条件的实验对象参加试验的机会相同，即总体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来。 分组随机。 (均衡性) 每个实验对象分配到不同处理组的机会相同。 实验顺序随机。 (平衡顺序的影响) 每个实验对象先后接受处理的机会相同。,26,例3(有关研究方法的描述),通过临床病例对照研究探索*药物对*疾病的疗效、剂量、疗程和用药安全性。 ？ 病例对照研究(Case Control study) 采用分层随机、双盲、安慰剂平行对照研究，探索*药物对*疾病的疗效和安全性。,27,数据管理软件 双份输入 逻辑检查 质询表 盲态核查 揭盲,6.2 数据管理与质

8、量控制,28,6.3 基本情况描述(1),病例数、脱落数、剔除数的描述。 指标缺失情况。 分析数据集(ITT,PP)的描述。,29,采用随机、双盲、平行法将入选的219例患者分为两组，一组为试验组(108例)，用药*，一组为对照组(111例)，用药*。,例4：(有关病例的描述),30,本次临床试验按照设计方案，计划两组各观察100例，考虑到试验中可能有脱落，故各组实际备药120份。 试验各组随机化入组各120例，有16例因病人在试验中途退出，其中试验组脱落6例，对照组脱落10例，脱落率分别为：5.00和8.33%。 经盲态审核，试验组分别有117和108人符合ITT和PP人群，对照组分别有11

9、6和107人符合ITT和PP人群，具体病例详见清单。,(续例4),31,入组病例及安全性、有效性分析人群,32,试验期间脱落病例清单,33,未进入ITT、PP人群者清单,34,6.3 基本情况描述(2),各指标的基本情况 定量资料： 均数、标准差、最小、最大值 定性资料： 各类频数(阴性数、阳性数) 等级资料： 各等级频数,35,平均年龄：60.4岁 年龄：60.47.9岁 年龄：60.47.9 (minmax: 3470)岁 病程中位数: M=3.65年 病程: M ( Q) =3.65 (5.12)年 病程: M ( Q) =3.65 (5.12)年 (minmax: 2月12年),例5:

10、 (定量资料的表达1),36,例6: (定性资料的表达1),指 标 试验组 对照组 性别：男 60 40 女 55 45 诊断：心理性 65 43 器质性 7 7 混合性 43 35,37,例6: (定性资料的表达2),一个疗程治愈率： 对照组25%；试验组60%。 一个疗程治愈率： 对照组：25%(24/60)； 试验组：60%(18/30)。,38,例7：(等级资料的表达),指 标 试验组 对照组 病情：轻 60 58 中 38 40 重 12 10,39,例8 表1、入组病例人口学特征,40,例9：(定量资料的图形表达1),41,试验组,对照组,例9：(定量资料的图形表达2),42,例9

11、：(定量资料的图形表达3),43,例9：(定量资料的图形表达4),44,6.4 平行组对照设计分析思路(1),试验组：疗前 疗后 = 差值 同质性比较 组间比较 对照组：疗前 疗后 = 差值,45,6.4 平行组对照设计分析思路(2) (多时间点观察),试验组：疗前 疗后1月 疗后2月 疗后3月 0 差值1 差值2 差值3 同质性 组间 比 较 比较 对照组：疗前 疗后1月 疗后2月 疗后3月 0 差值1 差值2 差值3,46,同质性比较,试验组与对照组疗前各指标的同质性比较： 定量资料用 t 检验, 定性资料用 2 检验, 或确切概率, 等级资料用Wilcoxon检验。,47,各指标疗前与疗

12、后的比较,各组各指标疗前与疗后的比较: 定量资料用配对 t 检验 定性资料用2 检验,或确切概率 等级资料用符号秩和检验,48,各组各指标疗前与疗后差值的比较,各组各指标疗前与疗后差值的比较: 定量资料t检验 等级资料用Wilcoxon检验,49,例8 (平行组试验资料的检验结果的表达1）,50,例8 (平行组试验资料的检验结果的表达2）,51,6.5 疗效分析,多等级疗效指标 无效、好转、显效、接近治愈 Wilcoxon检验 两等级疗效指标 无效、有效 2检验、Fisher确切概率,52,6.5 疗效分析,疗效的判断必须与试验方案一致 疗效的比较应该考虑其他影响因素的干扰 (年龄,性别,病情

13、,病程,中心效应等) 疗效分析应包含因病人认为无效而退出试验的病例,53,例9 (有效率的分析）,时间 组别 病例数 有效数 有效率% 确切概率 2周 试验药 112 35 31.25 0.376 安慰剂 115 29 25.22 4周 试验药 110 48 43.64 0.000 安慰剂 110 20 18.18 8周 试验药 106 69 65.09 0.000 安慰剂 102 31 22.83 包括因病人认为无效而退出试验的病例数.,54,6.6 安全性分析,详细列出各安全性指标疗前正常但疗后异常的情况，并对其临床意义作出说明，分别比较变化率。 详细列出不良事件发生情况，分别比较治疗后各

14、时期不良事件发生率及严重程度。 统计不良事件时，应包含因不良事件而退出试验的病例。,55,例10 (不良反应详情表),编号 年龄 性别 中心 组别 不良 严重 与试验 出现 消失 反应 程度 的关系 时间 时间 48 51 男 1 试验药 疼痛 中 可能 开始 2周 49 24 女 2 安慰剂 皮疹 轻 可能无 开始 3周 112 43 女 2 试验药 呕吐 中 极可能 1周 停药后 139 68 男 3 试验药 疼痛 中 可能 开始 4周 . .,56,续例10 (不良事件发生率比较),时间 组别 病例数 发生数 发生率% 确切概率 2周 安慰剂 112 12 10.71 0.029 试验药

15、 110 3 2.73 4周 安慰剂 110 8 7.27 0.376 试验药 104 4 3.85 8周 安慰剂 105 7 6.25 0.338 试验药 102 3 2.94 包括因不良事件而退出试验的病例数.,57,6.7 观察数据的统计推断-参数估计,参数估计： 估计值，95%CI (可信区间) 例11： 三个疗程后，试验组比对照组平均降低体重6.25kg(95%CI:4.178.27kg)。,58,假设检验： 检验统计量，P值(确切值) 例12: 用药一个疗程后，试验组的ESS评分的增加比对照组平均提高36.5分(95%CI: 18.554.5)，经 t 检验两组有统计学差异(t=

16、3.26, P=0.0018)。,6.8 观察数据的统计推断-假设检验,59,6.9 多组比较的方差分析,方差分析：(ANOVA, Fishers F test) 整体比较 (F值，P值) 两两比较：(multiple comparison) 整体比较有差异后进行两两比较 (P值) Tukey, SNK, Dunncan, Dunnett, Scheffe, LSD, bonferroni, sidak,60,经方差分析，三组间差异有统计学意义(F=4.28, P=0.0275); 进一步作两两比较，发现试验组与阳性对照组比较差异无统计学意义(P=0.859),而与安慰剂组比较差异有统计学意义

17、 (P=0.008)。,例13 (方差分析),61,Group MeanSD 与安慰剂比较 与对照组比较 Placebo 204.3 21.0 Treatment Does 1:2 173.20 20.8 0.043 0.021 Does 1:4 158.21 19.2 0.027 0.038 Does 1:8 112.43 18.7 0.001 0.105 Control 121.00 16.2,续例13,62,例14、（1/2) 治疗前后平均每24小时排尿次数,63,例14 （2/2)平均每24小时排尿次数6周相对0周的变化的协方差分析结果,注：均数及其95%可信区间采用最小二乘估计（已按

18、模型调整）,64,RR, OR, 95%CI 并说明谁与谁比较！ 多因素分析中要说明有无交互作用！,6.10 影响疗效的多因素分析-logistic回归,65,例14 (logistic回归),以年龄、病程、病情严重程度和诊断类型作为协变量，以2周内性交次数作为分母，成功次数作为分子，用logistic回归分析方法比较试验组与安慰剂组的成功率。结果，OR=2.94(95%CI:1.813.73)，z=3.4003，P=0.0007。可以认为试验组的成功率是安慰剂组的2.94倍。,66,6.11 反应疗效快慢的多因素分析-生存分析,生存率或生存曲线 RR及 95%CI 并说明谁与谁比较！ 多因素分析中要说明有无交互作用！ 失访率及失访人群分析,67,例15 (Cox模型),经用SAS(V6.12)统计软件拟合Cox比例风险模型为： (t)= 0(t) e 1.3718Group 可认为安慰剂组的病人比试验组的病人的死亡风险大3.94倍(95%CI: 1.2112.78), 2=5.2273, P=0.0222。,68,(续例 15),69,例16 (反映两药止泻效果的kaplan-Meier图),某进口药与国产药对急性腹泻的止泻效果比较,70,例17 (反映两药物起效时间的分布),71,X，Y：随机变量；总体中关于某特性的可