甲强龙临床应用.ppt

1、甲强龙的临床应用 浙江大学医学院附属儿童医院PICU 张晨美,目录,一、糖皮质激素的作用机制及甲基强的松龙特点 二、 GCs 的药理作用 三、GCs在部分疾病中的应用 四、GCs使用基本准则,一、糖皮质激素的作用机制及甲基强的松龙特点,糖皮质激素（glucocorticoids，GCs）基本结构为甾核（类固醇），非常简单，但作用谱十分广泛，为什么？,糖皮质激素快速起效的药理学机理,经典机制基因组机制(genomic mechanism) 胞内受体(intracellular glucocorticoid receptor, iGR) 需要数日或周起效 非经典机制非基因组机制(non-genom

2、ic mechanism) 膜受体(membrane glucocorticoid receptor, mGR)介导的特 异性作用 快速起效, 可在数分钟内产生临床效应,激素通过膜受体的非经典机制途径,-7-,常用 GCs 药理学和药动学比较,短效,中效,长效,外用,常用糖皮质激素对 HPA 抑制特性比较,血浆17-羟类固醇ug/100ml,正常分泌,外源激素使用后,20 15 10 5 0,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour DayON period,24 Hour DayOFF period,中效激素甲

3、泼尼龙,长效激素地塞米松,20 15 10 5 0,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour period,24 Hour period,常用糖皮质激素对 HPA 抑制特性比较,6-甲基强的松龙（甲泼尼龙）分子结构及特点,O,CH3,3,6,19,11,16,17,HO,OH,C=O,CH2OH,20,21, 糖皮质激素活性增强 盐皮质激素活性减弱 HPA轴抑制弱 无氟，肌毒性少 肺组织等浓度增加,6-甲基强的松龙,二、 GCs 的药理作用及甲基强的松龙特点,1.抗炎作用,感染 或非 感染 因素,激活 趋化因子

4、刺激,PMN 炎 症 介 质 （急性）,血管通透性增强 局部组织充血水肿 炎细胞侵润,单核巨噬 细胞系统 （慢性）,炎 症 介 质 ,胶原物质增多 纤维组织增生, 组胺、TXs、LTs、 PGs、PAF、TNF-、 IL-1、4、13 ,NCF LCF ECF, TNF-、IL-16 IL-8、生长因子 ,阻断趋化 因子、阻 断刺激,降低黏附、稳定溶酶体膜、阻断释放,阻断合成抑制释放降低活性,抑制扩张、降低通透性、抑制成纤维细胞和胶原成分,2. 免疫抑制作用 抑制吞噬细胞的吞噬活动，降低巨噬细胞对抗原或异物 的处理能力 抑制 T 淋巴细胞的激活、增殖、分化及其淋巴因子释放 抑制各种介质，减轻免

5、疫-变态反应所致的损伤 可抑制抗体的合成或促进抗体的溶解 可抑制补体生成，降低其粘附性，从而抑制抗体和补体介 导的免疫反应,3. 抗毒素和抗休克作用 高浓度时有显著的抗毒素作用，可保护机体受细菌内毒 素的攻击，但它不能中和内毒素，对外毒素无保护作用 减少内源性致热原的释放，降低下丘脑体温调节中枢对 致热原的敏感性 有人认为它对痉挛的血管有解痉作用，改善微循环，且 对心脏有直接增加收缩力的作用 4. 对某些细胞的调亡作用,甲泼尼龙（甲强龙）起效迅速,达峰时间 (分钟),起效时间 (小时),肺部检测到时间 (分钟),甲泼尼龙(甲强龙),15,1-2hr,20,氢化可的松,60,6hr,地塞米松,6

6、0(磷酸盐) 480(醋酸盐),180,0,10,20,30,40,50,60,70,80,0,2.5,5,7.5,10,12.5,15,强的松龙,甲强龙,血浆药物浓度,ng/,尿液药物浓度,ug,治疗浓度的甲强龙，支气管肺泡内药物浓度 是等剂量强的松龙药物浓度的5倍,Vichyanond, 1989,支气管肺泡灌洗液中药物浓度ng/尿中药物浓度ug,肺部分布,甲泼尼龙（甲强龙）治疗具有良好的安全性,*,*,括号内数据为病人百分数,甲强龙：最佳的疗效、安全比,起效迅速，静脉给药5分钟内即达血药浓度峰值 与糖皮质激素受体亲和力最强，药物的有效治疗浓度高 抗炎作用强，为氢化可的松的 5 倍 血浆半

7、衰期适中，体内不蓄积，减少全身副作用的发生，对 HPA 轴抑制弱 短程大剂量冲击治疗其副作用与安慰剂相比无统计学差异 盐皮质激素样作用弱，水钠潴留少 可隔天使用(Alternate-day therapy, ADT) 剂量调整方便(药品分割线）,甲强龙: 全球处方量第一的糖皮质激素,三、GCs在部分疾病中的应用,中华医学会哮喘防治指南还指出： 地塞米松由于血浆和组织中半衰期较长，对HPA轴抑制时间长，故应尽量避免使用,1., 激素是最有效的控制气道炎症的药物。给药途径包括吸入 、口服和静脉应用等。吸入为首选途径。 口服给药：适用于中度哮喘发作、慢性持续哮喘吸入大剂 量吸入激素治疗无效的患者和作

8、为静脉应用激素治疗后的 序贯治疗。一般使用半衰期较短的激素（如泼尼松、泼尼 松龙或甲泼尼龙等）。 地塞米松因对 HPA 抑制作用大，不推荐长期使用。 严重急性哮喘发作时，应经静脉及时给予琥珀酸氢化可的 松（1020mg/kg.d）或甲泼尼龙（24mg/kg.d）。无激 素依赖倾向者，可在短期（35d）内停药；有激素依赖 倾向者应延长给药时间，控制哮喘症状后改为口服给药， 并逐步减少激素用量。,我国支气管哮喘防治指南（2008）,甲泼尼龙剂量对肺功能的改善作用,治疗时间(天),P0.01(与治疗前相比),*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,高、中剂量组FEV1改善在 50%以上,0 1 2

9、3 天,FEV1改善率,静脉应用甲泼尼龙治疗支气管哮喘发作的优势,达峰快 15分钟即达血浆峰值浓度 起效迅速 1小时即可发挥疗效 盐皮质激素作用弱 肺脏的亲和力强 HPA抑制时间短短期使用对肾上腺皮质功能无显著影响 快速缓解支气管痉挛及水肿 改善通气 显著减少哮喘的复发率、住院率、节省医疗费用,轻度哮喘 强的松1mg/kg.d 5-7天 甲强龙0.5-1mg/kg.d 5-7天 中、重度哮喘 甲强龙静脉使用 1mg 2 mg /kg.d Bid 23 天 症状改善后改口服 0.5-1mg/kg.d Bid 57 天 琥珀氢化可的松 510 mg/kg.d bid23 天 危重度哮喘 甲强龙静脉

10、使用 24mg/kg.d q68h 使用 23 天 症状改善后改口服治疗：1mg2mg/kg.d /天 7 10天 琥珀酸氢化可的松 5 10mg/kg.d q68h 23天,全身性糖皮质激素治疗哮喘急性发作的推荐剂量,A R D S,2.,ARDS的主要治疗方法,针对病因治疗（需要应用糖皮质激素） 呼吸支持治疗 体液管理 药物治疗：肾上腺皮质激素治疗（全身和局部的炎症反应是ALI/ARDS发生和发展的重要机制）,大量基础与临床研究已证实甲强龙对ARDS的作用 降低肺毛细血管通透性 ，减少渗出； 减轻肺间质水肿和透明膜形成所致的弥散障碍； 增加肺表面活性物质，降低肺表面张力； 减少肺泡萎陷所致

11、的肺内分流； 抑制肺泡上皮和巨噬细胞，肺毛细血管内皮细胞凋亡； 降低各种促炎细胞因子水平。,糖皮质激素应用时机问题 目前大多主张在病程中晚期肺间质纤维化阶段应用 ALI /ARDS早期应用不能改善预后 但目前仍有推荐早中期就应用,甲泼尼龙（甲强龙）长疗程治疗对难治性ARDS的疗效,背景：目前尚无能显著改善ARDS病程的有效药物，ARDS的 病死率仍在50%以上。 目的：确定长疗程甲强龙治疗对难治性ARDS患者肺功能及病 死率的影响。 设计：随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验。 地点：4个医学中心的内科监护病房（MICU）。 参加者：24例重症ARDS患者，呼吸衰竭第7天时肺损伤评分 （LIS）

12、无改善者。,Madura 1998,甲泼尼龙(甲强龙)长疗程治疗对难治性 ARDS 的疗效,药物干预：16例患者接受甲泼尼龙(甲强龙)治疗，8例接受 安慰剂。甲泼尼龙(甲强龙)的起始剂量为每天 2mg/kg，连续用药 32天。 主要预后指标：主要预后指标为肺功能改善率及病死率， 次要预后指标为MODS及院内感染情况。 结果： 治疗组肺损伤明显改善，病死率 12% 对照组病死率 62%,Madura 1998,甲基强的松龙（甲强龙）具有良好的安全性,甲泼尼龙(甲强龙)长疗程治疗对难治性ARDS的疗效,研究表明，长疗程甲泼尼龙(甲强龙)可改善难治性 ARDS 患者的肺损伤和 MODS 评分并降低病

13、死率。,甲强龙治疗ARDS的条件,应有明显ALI证据且FiO2 50% 无明显感染 应于7天后开始，不宜超过28天 无溃疡病史或活动性上消化道出血 不宜使用的情况 需进行皮肤移植的烧伤 妊娠患者 AIDS 准备撤除生命支持者,Meduri GU, Headley AS, Golden E, et al. JAMA. 1998;280:159-165,ALI/ARDS 诊断和治疗指南（2006 草案） 中华医学会重症医学分会, 糖皮质激素既不能预防ARDS的发生，对早期ARDS也没 有治疗作用。 对于过敏原因导致的ARDS病人，早期应用糖皮质激素 经验性治疗可能有效。 感染性休克并发ARDS的病

14、人，如合并有肾上腺皮质功 能不全，可考虑应用替代剂量的糖皮质激素。, 持续的过度炎症反应和肺纤维化是导致ARDS晚期病情恶 化和治疗困难的重要原因。糖皮质激素能抑制ARDS晚期 持续存在的炎症反应，并能防止过度的胶原沉积，从而有 可能对晚期ARDS有保护作用。 对于治疗一周后未好转的ARDS病人，糖皮质激素治疗组 的病死率明显低于对照组，感染发生率与对照组无差异， 高血糖发生率低于对照组。 ARDS发病 14d 应用糖皮质激素明显增加病死率，对于晚 期ARDS患者不宜常规应用糖皮质激素治疗。 甲基强的松龙 2mg/kg.d，分四次iv，14d后减量。,肺间质性疾病毛细支气管炎,3.,毛支不同与

15、其他感染性肺炎。部分表现为闭塞性毛支。 发病与特异体质、遗传因素有关，IgE多升高。 1/3病人发展为哮喘。 一般在急性发作期用激素能缓解症状，甲强龙 2 4mg/kg.d, 35天。 配合应用普米克、万托林雾化，适当增加液体补充。有条件的应用丙种球蛋白。,对GCS治疗有效的疾病,一、呼吸系统疾病 哮喘、毛支、ARDS、过敏性肺炎，肺含铁血黄素沉着症。二、结缔组织疾病 风湿、类风湿、SLE、皮肌炎 三、血管炎性疾病 过敏性紫癜、渗出性多形性红斑、大动脉炎 四、泌尿系统疾病 肾病、间质性肾炎、Goodpasture综合症,对GCS治疗有反应的疾病,五、血液系统疾病 自身免疫性溶血、ITP、再障

16、六、神经系统疾病 格林巴利综合症、急性播散性脑脊髓炎、多发性硬化 七、其他 脓毒性休克、肺水肿、心肌炎、结核性脑膜炎等, 系指短时间内静脉注射大剂量皮质激素进行治疗 一般用甲基强的松龙 1030 mg/kg溶于 5葡萄糖液中静脉滴注，qdBid，用 3 5d。,冲击疗法,肾上腺糖皮质激素的冲击治疗,指征：危及生命的肺脏免疫性炎症或损伤 重症弥漫性肺泡出血或血管炎 重症危及生命的哮喘，常规治疗无效 重症迅速进展的间质性肺炎 重症SARS 方法： 甲泼尼龙（唯一可用于冲击治疗的糖皮质激素） 10-30mg/kg.d，连续三天,为什么甲强龙是唯一可用于冲击治疗的激素类药物,激激素受体结合速率高于其它

17、激素类 510倍 起起效时间快于各类激素药物约 1.52倍 HHPA抑制作用弱 水溶性强，能达到血浆高浓度，以快速控制症状 生物半衰期短，无药物蓄积 无盐皮质激素作用，安全性好,紧急治疗 3L原则： 不要太晚使用 不要太低(剂量) 不要太长(时限) 短期治疗 炎症加重时 治疗时限(7天)：可以突然停药，不需减药 最佳使用剂量1mg/kg/d 1天一次早晨时使用 如果并发感染：可同时结合抗菌治疗/抗病毒治疗 剂量递减原则：10%/10天,四、GCs使用基本准则,激素治疗的原则禁忌症,绝对 既往病史中或已知有对激素治疗严重过敏反应 全身性霉菌感染,相对 糖尿病 不能控制的高血压 结核 银屑病 精神病史,激素长期治疗副作用,Cushings： 形态学疾患 糖尿病 高血压 高血脂 骨质疏松症 水/钠潴留 男性化 严重