重症哮喘的现代诊断与治疗

1、重症哮喘现代诊断与治疗,东南大学中大医院 林 勇,支气管扩张剂,70年代和80年代初的哮喘认识,“痉挛学说” 哮喘主要是支气管痉挛 舒张支气管平滑肌是最重要的,80年代和90年代初的哮喘认识,“炎症学说” 哮喘是嗜酸细胞浸润为主的气道炎症,吸入糖皮质激素,气道炎症学说,气道炎症 哮喘是一种慢性变态反应性炎症 气道炎症是所有类型哮喘的共同病理基础,气道炎症存在于哮喘的所有时段 炎症是症状和气道高反应性的基础 哮喘将通过抑制炎症而得到控制,症状,肺功能受损,气道高反应性 气道阻塞,气道炎症 （粘液分泌 水肿 血浆渗出）,引起慢性气道炎症的危险因素,哮喘发病金字塔,哮喘的定义(2003年GINA版)

2、,哮喘是由多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。 慢性炎症导致气道反应性增加，通常出现广泛多变的可逆性气流受限。 表现为反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作、加剧。 多数患者可自行缓解或经治疗缓解。,哮喘急性发作定义,哮喘急性发作：气促、咳嗽、喘息或胸闷等症状突然发生或呈进行性加重，常伴有呼吸困难，以呼气流速下降为特征,2002 GINA,重症哮喘的概况 13哮喘急性发作患者病情得不到控制需住院治疗 重症哮喘患者占住院病例的10，其病死率高达938,重症哮喘是指哮喘严重急性发作，经常规治疗症状不能改善，继续恶化或伴严重并发症者 在支气管哮喘防治指南的哮喘急性发

3、作时病情严重程度分级中的重度和危重 GINA中哮喘恶化的严重度分级的Severe和Respiratory arrest imminent属重症哮喘。,文献中相关术语 哮喘持续状态（Status asthmaticus） 潜在致死性哮喘（Potentially fatal asthma） 濒死性哮喘（near-fatal asthma） 脆性哮喘（brittle asthma） 难治性急性重症哮喘（Severe acute intractable asthma） 突发致死性哮喘（Sudden-onset fatal asthma） 突发窒息性哮喘（Sudden asphyxic asthma）,

4、The Modern View of Asthma,Antigen, etc,Macrophage,Mast cell,T lymphocyte,Neutrophil,Eosinophil,Mucus plug,Epithelial shedding,Goblet cell discharge,Goblet cell hyperplasia,Subepithelial fibrosis,Vasodilatation,New vessels,Plasma leak Oedema,Sensory nerve,Efferent nerve,Airway constriction,Smooth mus

5、cle hypertrophy/hyperplasia,重症哮喘发作的相关原因 （一）致喘因素持续存在 变应原、刺激性物质或其它致喘因素持续存在，或大量接触，使变态反应性炎症越来越重，气道反应性越来越高，引起病情急剧恶化。 （二）呼吸道严重感染或感染未能控制 病毒、支原体、衣原体及细菌引起的呼吸道感染可使支气管粘膜充血、水肿、分泌物增多与变稠，使一般支气管舒张剂难以奏效。,（三）支气管痰栓形成，阻塞气道 患者出汗淋漓、张口呼吸、食欲差、摄入水分不足、应用利尿剂等原因使体内水分大量丢失，组织脱水、痰液变稠，痰栓形成，阻塞大小气道或并发肺不张。 （四）对平喘药失敏（desensitization）

6、 长期、规则、单一应用2受体激动剂，导致2受体向下调节，表现为对药物失敏，气道反应性增高。,（五）反常性（anomalous）、矛盾性（Parodoxial）支气管痉挛 亦由过量使用2受体激动剂所引起。可能的机制：气道平滑肌反跳性痉挛；异丙肾上腺素的代谢产物所致；炎症负荷增加；受体下调；气道反应性增高。 （六）突然停用糖皮质激素 主要是激素依赖型哮喘。骤停激素导致“反跳现象”。,（七）患者的情绪过度紧张 一方面通过大脑皮层和植物神经反射加重支气管痉挛，另一方面使患者体力、精力得不到休息和恢复而日渐衰弱。 （八）对平喘药物的反应性降低 严重缺氧、二氧化碳潴留、酸碱失衡（特别是酸中毒）等使气道对多

7、种平喘药的反应降低。,（九）产生严重的并发症 气胸、纵隔气肿、心功能不全等并发症使病情加重或持续。 （十）对病情缺少适当的评估与监护 治疗不及时或不够合理，致病情加重，治疗难度加大。,炎性细胞 募集,血管通透性 和水肿,炎性介质 释放,粘液分泌 支气管收缩,炎性细胞 激活,刺激,气道反应性 增高,组织 损伤,凋亡 减少,炎性细胞 持久存在,细胞因子 生长因子 释放,成纤维细胞 巨噬细胞 激活,基质蛋 白沉积,平滑肌 粘液腺 增生,组织修复,气道重建,哮喘炎症的三期,急性炎症,重 建,慢性炎症,三、重症哮喘的病理及病理生理 重症哮喘患者的支气管粘膜及粘膜下组织严重水肿和嗜酸细胞浸润、基底膜增厚、

8、粘液腺增生肥大、支气管平滑肌肥厚与痉挛、肺泡过度膨胀。有的患者各级支气管腔内充满大量粘稠的粘液栓。,部分突发致死性哮喘患者并无上述的明显病理改变，其严重的气道炎症反应是由中性粒细胞介导的。亦可通过神经机制，神经敏感性增高的严重气道高反应性所引起的支气管严重痉挛、水肿，导致气道突然闭塞、窒息。,重症哮喘的病理生理,各种诱因 气道炎症 支气管平滑肌痉挛 粘膜水肿、粘液栓塞 气道阻力 呼吸功 气道狭窄 VO失调 肺泡通气 氧耗量 呼吸衰竭 低氧血症 呼吸肌疲劳 致命性心律失常 低氧血症 CO2潴留 反应性肺动脉高压,.,.,重症哮喘发病的危险因素 1、在长期口服激素的情况下仍有2次以上因哮喘发作而住

9、院； 2、有哮喘严重发作应用机械通气治疗病史； 3、对长期吸入激素治疗依从性差，未坚持吸入激素； 4、有过2次哮喘伴发气胸或纵隔气肿史； 5、长期使用全身糖皮质激素，近期停药； 6、PEF波动率明显增加（30%），低的FEV1。,心动过速或过缓,120,100-120,100,脉搏/分,减弱、乃至无,响亮，弥漫,响亮，弥漫,散在，呼吸末期,哮鸣音,胸腹矛盾呼吸,常有,可有,多无,辅助呼吸肌和三凹症,常30/分,增快,轻度增快,呼吸频率,嗜睡或意识模糊,经常出现烦躁,时有烦躁,可有烦躁,精神状态,单字,成短语,能成句,讲话方式,休息时,稍事活动,步行或上楼,呼吸急促,危重,重度,中度,轻度,临床

10、特点,可平卧,喜坐位,端坐呼吸,哮喘急性发作严重度分级(1),体位,不能讲话,90%,91-95%,95%,SaO2%（吸入空气）,可能出现呼吸衰竭,45mmHg,45mmHg,40mmHg,和/或 PaCO2,可能有紫绀,60mmHg,6080mmHg,正常,PaO2(吸入空气）,60%或 （100L/分）或作用时间2小时,6080%,80%,初始吸入支气管扩张剂后PEF占预计值或个人最佳值%,成人 25 mmHg 儿童 20-40 mmHg,10-25mmHg,10mmHg,消失，提示 呼吸肌疲劳,常有,可有,无,奇脉,pH,危重,重度,中度,轻度,临床特点,哮喘急性发作严重度分级(2),

11、降低,降低,重症哮喘的类型,（一）缓发持续型（致死性哮喘型） 常见占致死性哮喘的70，多见于女性 常有控制很差的哮喘病史，对常规平喘治疗效果不佳，长时间处于哮喘状态不能缓解，或症状控制不理想，反复发作 常有持续的中重度气流阻塞的背景，因感觉迟钝或耐受而自觉症状不重，可能导致病人和医生低估了病情的严重性 对2受体激动剂的反应差，需要静注大剂量激素，对治疗的反应比较缓慢,（二）突发急进型（致死性哮喘型） 较少见，主要发生在青年人（男性） 在症状发生后数小时，甚至数分钟内进展到呼吸停止或几乎停止 在发作之前，哮喘症状轻微和控制良好，但气道反应性增高 触发因素可能是接触了大量抗原、服用乙酰水杨酸或非甾

12、体内抗炎药、或受体阻滞剂 突出表现是支气管痉挛，气道慢性炎症不明显 对支气管舒张剂的治疗反应通常是迅速的，缓解相对较快,环境控制，避免危险因素,减少暴露于室内变应原 避免吸烟 避免吸入汽车尾气 识别工作环境中的刺激物 减敏疗法,解 痉,抗 炎,药物治疗,缓解症状用药(Reliever Medications): 短效吸入 2-激动剂：支气管扩张作用最强 全身激素 抗胆碱能药 黄嘌呤类药 短效口服 2-激动剂,吸入2受体激动剂的分类,短效速效2支气管扩张剂仅用于缓解急性发作，不宜长期使用,应当按需使用。,治标,沙丁胺醇气雾剂 特布他林气雾剂,短效迟效2支气管扩张剂适用于日间哮喘治疗，不宜长期使用

13、,应当按需使用。,治标,沙丁胺醇片 特布他林片,长效迟效2支气管扩张剂适用于夜间哮喘防治,治标治本,沙美特罗气雾剂,长效速效2支气管扩张剂适用于夜间哮喘防治和急性症状控制,治标治本,福莫特罗气雾剂,机理 ？ 抑制磷酸二酯酶 拮抗腺苷受体 刺激肾上腺素分泌 增加呼吸肌收缩 增加纤毛清除 抗炎 与激素有协同作用,茶碱类（theophyline）,茶碱类（theophyline）,血药浓度易受干扰 提倡监测血药浓度 否则须了解24小时内使用情况 主张服用茶碱缓释或控释片 适合夜间哮喘治疗 副作用 消化道 心血管 神经系统 药物相互作用,抗胆碱药,机理 抑制气道平滑肌表面M3受体, 降低迷走神经兴奋性

14、，松弛气道平滑肌 常用药 异丙托品，溴化氧托品，溴化泰乌托品 副作用 口干，尿潴留，瞳孔散大，痰粘稠 适合有吸烟史的老年人 与2受体兴奋剂合用有协同作用,吸入糖皮质激素是治疗哮喘的第一线药物,发病率（症状 ，急性发作） 生活质量 死亡率 防止气道功能下降,糖皮质激素,吸入糖皮质激素的全身分布、排泄,R.Brattsand Pulm Pharmcology&Therapeutic(1999)12,119-112,常用的三种吸入型糖皮质激素,二丙酸倍氯米松 Beclomethasone dipropionate (BDP) 布地奈德 (普米克) Budesonide (Pulmicort) (BU

15、D) 氟替卡松 Fluticasone propionate (FP),糖皮质激素,机理 最强的抗气道炎症药物 增强2受体的兴奋性 抗过敏 抗血管渗漏 推荐局部吸入 布地奈德 氟替卡松 倍氯美松,疗程 612月以上 吸入数日后方起效 一周后充分起效,激素的给药途径和不良反应,口服 高血压 糖尿病 溃疡病 生长抑制 肥胖 肌萎缩 骨质疏松 肾上腺皮质抑制,吸入 口咽炎 口咽念珠菌病 声音嘶哑 可能的全身作用 （大剂量时）,非激素类抗炎药 色甘酸二钠 奈多罗米钠,其他 钙拮抗剂 酮替酚 曲尼斯特 白三烯受体拮抗剂,吸入疗法,肠道,门静脉,肝,全身血循环,首过代谢,设定定量,到病人的剂量,肺沉积量,

16、吸入时，全身生物利用度是肺和经口部分的总和,吸入治疗,吸入疗法比口服治疗更优越,药物直达靶器官 起效迅速 局部药物浓度高 全身副作用最小 所用药物剂量小 支气管扩张剂吸入治疗的疗效远远优于口服治疗,雾化治疗(2)雾化器种类,体积大，寿命短 有些药物可被超声波或 加热破坏(糖皮质激素，蛋白质类) 提供的药粒直径较大 气雾密度高，增加气道阻力 部件不易清洗消毒,体积小，耐用 能雾化各种药物 (包括糖皮质激素) 提供的药粒直径适宜 不增加气道阻力 部件容易清洗消毒,超声雾化器,气动雾化器(喷射式),气动雾化器常用类型,常规持续气流雾化器,呼吸同步雾化器,Pressurised aerosol inh

17、aler and spacer,Children with acute asthma,定量气雾剂（MDI）+贮雾罐（spacer),支气管哮喘急性发作治疗目标,尽快缓解症状 恢复肺功能至最佳状态 避免近一步恶化或再次发作,重症哮喘的治疗 （一）一般治疗 氧疗 鼻导管（或鼻塞）给氧，氧浓度为3550使PaO260mmHg(8Kpa)为宜 出现二氧化碳潴留则应给予持续低浓度吸氧 可用面罩给氧。,及时充分补液 纠正脱水、稀释痰液、防治粘液痰栓形成 每日输液量25004000ml，每日尿量达1000ml以上 原则为先盐后糖，先快后慢，见尿补钾。注意心肾功能,纠正酸碱失衡及电解质紊乱 仅有呼吸性酸中毒时

18、，当PH7.20即可 若有混合性酸中毒存在时PH7.30即可 电解质要及时补充，缺什么补什么。,促进排痰：（1）补液纠正脱水；（2）祛痰药：如氨溴素，强力稀化粘素及一些中药制剂；（3）机械性排痰。 营养支持：可给予鼻饲高蛋白，高脂肪和低碳水化合物的饮食，一日8370千焦耳（2000千卡）左右。,哮喘急性发作的处理解除支气管痉挛,首选高剂量、高频度雾化吸入速效2激动剂。 高剂量：沙丁胺醇（全乐宁）每次0.15mg/kg（ 0.5 %雾化溶液0.03ml/kg)，最大量5mg/ 次； 叔丁喘宁（博利康尼）0.3mg/kg (0.25 % 雾化溶液0.1ml/kg), 最大量10mg/次。 高频度：

19、严重发作可每20min一次，甚至持续雾化 吸入(0.5mg/kg/h)。 定量气雾剂（MDI）+贮雾罐： 轻度发作：沙丁胺醇气雾剂0.2-0.4mg/次，q48 h , 严重发作：0.1mg ( 1Puff ) / kg , 最大量10Puff/次。,2受体激动剂的常见副作用,肌肉痉挛、震颤 心率加快、心律失常 其它：低钾血症、头痛等,治疗剂量的 2受体激动剂是安全的,选择性阻断胆碱能M受体， M1-阻断节后迷走神经传出支 M3平滑肌细胞cAMP 缓解气道平滑肌痉挛 抑制反射性支气管收缩,抗胆碱药作用机制,常用药物,异丙托溴胺（溴化异丙托品，爱喘乐）： 0.025%雾化溶液12ml/次（ 4y

20、 : 0.5 1ml/次）。,抗胆碱药临床地位,次选药物, 不推荐单独使用 常与2受体激动剂同时应用 用于较严重的哮喘,0,10,20,60,120,180,240,300,360,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,爱喘乐,喘乐宁,联合用药,时间（分钟）,FEV1改变百分比,2受体激动剂+抗胆碱能药物,增强平喘作用 延长作用时间 不增加不良反应,异丙托溴铵+沙丁胺醇:基本原理,舒张气道的机制不同 作用于气道的部位不同 作用时间不同,副交感神经,交感神经,1,胆碱能受 体拮抗剂,2,2受体 激动剂,激动2受体,抑制乙酰胆碱 与M受体结合,细胞膜,舒 张,气道,作用机制

21、,舒 张,M受体分布于大中气道M受体阻断剂 阻断M受体 支气管舒张 2 受体分布于小气道2受体激动剂 兴奋2受体 支气管舒张,气道受体分布,2受体,M受体,0 15 30 60 100 180 200 300 400 分,FEV1% 改善率 30 25 20 15 10 5 0,异丙托溴铵,沙丁胺醇,药物作用时间,异丙托溴铵：15分钟起效，持续6-8小时 沙丁胺醇： 3-5分钟起效，持续3-4小时,抗胆碱药：溴化异丙托品（异丙托溴铵） 250-500ug加入2ml蒸馏水中氧气雾化吸入，每日34次 可与2激动剂交替使用。或联合吸入,肾上腺皮质激素,重要的平喘药：针对哮喘的主要发病环节,哮喘急发时

22、全身使用激素的指征,中重度发作 吸入 2 激动剂后缓解不理想 (PEF:60-80% pred) 患者已长期服用激素 前一次发作需用激素 有哮喘致呼衰的病史 脆性哮喘,常用激素制剂的特点,支气管舒张作用,血药浓度,血药浓度,平喘作用,激素的药物浓度与平喘作用的时间差,甲基强的松龙 起效最快！,激素的用量,重症、危重哮喘发作：足量，及时。 甲基强的松龙：成人：80160mg/次 儿童：每次1-1.5mg/kg /次,q6h. 氢化可的松：成人：200-300 mg/次 儿童：4mg/kg /次, q6h. 中度发作：强的松40-60mg/天(儿童1-2mg/kg/d) 个体化,全身使用激素的疗程

23、,个体化 重症、危重哮喘：完全缓解后2-4天开始减 量停药，成人10-14天， 儿童3-7天。 中度哮喘发作： 成人4-7天，3-4天。,茶碱在哮喘急发中的临床地位,?,口服给药：包括氨茶碱和控(缓)释茶碱， 其安全有效浓度 6-15ugml,静脉注射氨茶碱首次剂量为4-6mg/kg注射速度不超过0.25mg(kgmin)，静脉滴注维持量为0.60.8mg(kgh)日注射量一般不超过1.0g。 不良反应为恶心、呕吐、心动过速、心律失常、血压下降及多尿，偶可兴奋呼吸中枢，严重者可引起抽搐乃至死亡。,控制感染 抗生素的选择需依病情、个体情况以及参考痰细菌培养及药敏试验结果而定。原则上应选用广谱抗生

24、素静脉应用。并注意药物间的相互作用和对肝肾功能的影响。,机械通气 绝对适应征 心跳和呼吸停止 意识障碍 呼吸浅慢、不规则或伴呼吸暂停，呼吸中枢受抑制迹象 即将发生心跳呼吸停止的迹象。,相对适应征：尽管积极治疗，PaCO2仍继续增高并伴进行性呼吸性酸中毒（PH40次分伴大汗淋漓，严重的呼吸肌疲劳或衰竭，曾因重症哮喘行气管插管机械通气者。,无创正压通气 优点是可减少或避免使用麻醉剂、镇静剂和肌松剂，减少VAP、鼻窦炎、中耳炎的发生率，改善病人的舒适感 缺点是气体可进入胃而发生腹胀，胃内容物返流，增加胃内容误吸的危险，面部皮肤受压，对病人通气状态的控制较差。,无创通气的连接方式,人工气道的建立 多采

25、用经鼻气管插管，尽量用大管径的气管导管 插管前可静推安定10mg或咪哒唑仑1-2mg，或氯胺酮50mg，亦可用肌松剂琥珀胆碱50-100mg静滴。维库溴铵(4mg/支)，潘库溴铵。,通气模式 持续气道内正压通气（CPAP）； PSV（PEEP）； SIMV（PEEP）； AC（PEEP）。,PEEP 存在争议 支持观点 PEEP可改变小气道“等压点”的位置，对缩窄的支气管起机械性扩张作用 可对抗auto-PEEP，减轻吸气肌负荷 反对观点 加用PEEP可使气道峰压和平台压增高，吸气末肺容量增加,下列情况可加用PEEP 合并肺炎或其他急性肺损伤，导致严重的低氧血症，尽管FiO2 1.0，严重低氧

26、血症仍不能缓解 对血流动力学稳定，自主呼吸伴有显著呼吸困难感觉的病人可加用适当的PEEP,使用PEEP时应注意 PEEP水平不宜太高，应PEEP10-15 CmH2O 应密切监护病人，包括临床观察，听诊哮鸣音是否减少，监护肺动态过度充气和auto-PEEP是加重还是减轻 加用PEEP的时间不宜过长，一般2030min应该看到明显效果，否则应弃用。,控制性低通气和容许性高碳酸血症 采用较小潮气量（610ml/kg），低通气频率（1012次分），小吸呼之比（I/E：1/21/3），低的分钟通气量。允许高碳酸性酸中毒存在。,初始机械通气时参数和处理规则,开始时呼吸机参数 通气模式：CV或SIMV 潮

27、气量：810ml/kg或更小 频 率：1012次/分 吸气流速：100L/min PEEP：O kPa（CmH2O） 吸氧浓度：1.0（逐步降至0.6并维持SaO29095%） 是 平台压30CmH2O 否 是 PH7.20？ 否 减少通气量直至平台压接近30CmH2O 继前使用 增加通气量直至平台压接近30CmH2O PH7.20？ 否 是 是 PH7.20？ 否 考虑缓慢注 继前使用 射碳酸氢钠,非常规治疗法 是指仅对部分病例有效，不推荐常规地用于所有哮喘急性发作病人的治疗方法。 1、肾上腺素：肾上腺素0.3-0.5mg，皮下注射。或1mg加入500ml葡萄糖液内静脉滴注每日12次。亦有用

28、异丙肾上腺素1-2mg加入500ml葡萄糖溶液中静滴。滴速1530滴分。,2、硫酸镁静滴：25硫酸镁5ml加入40ml葡萄糖液中缓慢静注。或25硫酸镁10ml加入葡萄糖溶液250ml中静滴。 3、吸入氦（He）氧（O2）混合气体：通过呼吸面罩吸入经过混合器混制成的HeO2混合气体，一般氦气浓度为6070，流速调为12L/min左右，并根据低氧血症的严重程度，调节混合气体内的氧浓度，一般保持在2540之间。 4、1,6-二磷酸果糖静脉滴注：FDP 5g/50ml静滴，510分钟滴完，一日3次，尤适用于伴有休克、心肌缺血的病人。,5、乙醚、氟烷或异氟烷吸入：乙醚1520浓度，加入氧气中蒸气吸入。氟

29、烷0.52加入氧气中蒸气吸入。异氟烷1.52浓度与氧气一起吸入，异氟烷对心血管系统影响小，对肝肾功能无损害。 乙醚亦可用保留灌肠的方法：30ml加入液体中保留灌肠。,6、氯胺酮静脉注射：以1.5mg/kg静脉注射，必要时每10分钟追加半量静注，或以0.1溶液按50100g/kgmin的速率静滴维持。 7、枸橼酸芬太尼静脉注射（5mg/kg）。羟基丁酸钠静脉滴注（2.5g）。小剂量肝素静滴（50mg）。东莨菪碱氢溴酸盐静滴（0.3-0.6mg）。酚妥拉明静滴。促肾上腺皮质素静滴（25u）。,8、支气管肺泡灌洗术（BAL）：用250500ml无菌生理盐水，加入乙酰半胱氨酸5g和地塞米松10mg，经纤维支气管镜分别对不同的肺叶或肺段灌洗。有一定危险，要小心。,重症哮喘并发症的治疗 气胸和纵隔气肿 一旦确诊应立即作胸腔闭式引流 纵隔气肿可用粗针头刺入胸骨上窝 颈部皮下气肿明显，胸闷气促症状严重者应作胸骨上窝切开，沿气管筋膜向纵深