经验性抗菌药物治疗原则与策略-巩路(济南10-2-21)

1、2020/7/25,GONGLU,1,经验性抗菌药物治疗的原则与策略,天津医科大学总医院 巩 路,3,Evolving bacterial therary,2020/7/25,2,GONGLU,2020/7/25,GONGLU,3,细菌耐药：全球性困惑,不耐药是暂时的,耐药是永恒的 使用不当是造成耐药的最重要因素 使用抗菌药物务必同时考虑耐药后果 追求抗菌疗效与减缓耐药产生同等重要,2020/7/25,GONGLU,4,肠球菌属 MRSA MRSE,万古霉素,VRE VRSA VRSE,使用增加,G+球菌问题,产ESBLs 克雷白菌属 大肠杆菌,碳青霉烯类,使用增加,金属酶 卡巴配能酶 绿脓杆

2、菌耐药 不动杆菌耐药,G-杆菌问题,真菌感染,过去10年抗生素应用变化 所带来的严重的耐药问题,2020/7/25,GONGLU,5,阻断耐药性的“恶性循环”,感 染,合 理 治 疗,临 床 治 愈,细 菌 消 除,不 合 理治 疗,细 菌 未 消 除,传 播,选 择 耐 药 菌,耐 药 性增 加,2020/7/25,GONGLU,6,什么是经验性抗菌药物治疗（empiric therapy）,根据某类（种）疾病感染病原谱及其流行病学分布规律以及临床病情的严重程度、患者的免疫状态，感染所发生的区域，结合当地细菌耐药情况、抗菌药物的作用原理及药代动力学知识、临床循征医学证据等对患者在没有获得病原

3、学诊断之前所进行的抗菌药物治疗,2020/7/25,GONGLU,7,为什么要采取经验性抗菌药物治疗,临床微生物诊断技术发展滞后 某些部位的感染非创伤性手段难以获得无污染或有价值的诊断标本 临床感染本身的复杂性和某些不确定性 为改善预后，任何感染(尤其重症感染)应尽可能及早给与经验性抗菌治疗,2020/7/25,GONGLU,8,病原学诊断中存在的问题,不重视，送检率低 标本采集不规范 实验室设备和技术落后，观念陈旧 临床与实验室缺少沟通 临床医师不会分析细菌培养和药敏报告 不能区分定植与感染,2020/7/25,GONGLU,9,应初步判定是否为感染 分析感染的部位（根据患者临床表现及相关检

4、查） 估计感染的病原体（细菌、真菌、病毒？） 判断是社区获得性感染、还是医院感染 判断是免疫功能正常、还是免疫功能低下者 根据患者的年龄、是否有基础病 根据本地区和本医院的致病菌流行及耐药情况 确定最佳治疗方案：剂量、间隔、疗程、投药方式,经验性抗菌药物治疗的原则,2020/7/25,GONGLU,10,经验性抗菌药物治疗的原则,要按照科学的原则使用抗菌药物，严格掌握适应症及禁忌症，选择对致病菌最敏感而对病人最小毒、副反应，并结合药代动力学、病人的生理、病理情况，制定最佳治疗方案 为尽早获取病原学诊断，应在使用抗菌药物之前送各种体液及分泌物进行细菌培养。在细菌培养及药敏实验回报之前及早给于经验

5、性治疗。,2020/7/25,GONGLU,11,经验治疗理想抗生素的要求,广泛覆盖相关的致病菌,在缺乏精确的病原学诊断的情况下仍能覆盖病原菌 杀菌而不是抑菌 靶组织治疗浓度高 细胞内杀菌的治疗浓度高 高度的临床有效性 耐受性和安全性好 应用方便,2020/7/25,GONGLU,12,经验性抗菌药物治疗的要素,抗菌药物,感染部位,致病菌,2020/7/25,GONGLU,13,掌握每一种抗菌药物的特性,正确评价每一个临床应用的抗菌药物包括最新的抗菌药物 熟悉每一抗菌药物的抗菌活性 组织穿透性依赖于抗菌药物的药代动力学 脂溶性/分子量/组织分布（血运/炎症） 细胞内病原体 体内特殊生理屏障 耐

6、药性参考细菌流行病学资料/依靠当地资料 安全性药物本身/制剂/工艺/杂质 费用/效益因治疗失败或副作用导致重新治疗费用更高,2020/7/25,GONGLU,14,抗菌药物的分类,青霉素类 头孢菌素类 -内酰胺类- 单环菌素类 抗生素- 氨基糖苷类 头霉素类 大环内酯类 碳青霉烯类 四环素类 酶抑制剂类 抗菌药 - 利福霉素类 糖肽类 合成抗细菌药-喹诺酮类 合成抗菌药- 合成真菌药-,合成抗细菌药-恶唑烷酮类,2020/7/25,GONGLU,15,熟悉不同部位感染的病原菌,社区常见细菌感染性疾病,2020/7/25,GONGLU,17,社区常见细菌感染性疾病,急性细菌性上呼吸道感染 急性细

7、菌性下呼吸道感染 消化道感染及腹腔感染 尿路感染 皮肤及软组织感染 败血症及感染性心内膜炎 细菌性脑膜炎及脑脓肿,2020/7/25,GONGLU,18,CAP初始经验性抗感染治疗建议,2020/7/25,GONGLU,19,CAP初始经验性抗感染治疗建议,社区获得性和手术后腹腔感染的病原学比较,2020/7/25,20,GONGLU,IDSA/ SIS/ ASM/ SIDP 指南推荐腹腔感染的抗感染治疗,2020/7/25,21,GONGLU,医院常见细菌感染性疾病,2020/7/25,GONGLU,23,医院感染定义,发生在医院与所有医疗机构 患者在住院期间发生的感染 （一般入院后48h发

8、生 ） 入院时不存在、也不处于潜伏期 医疗机构的访客在医院获得的感染 不同感染定义不同,2020/7/25,GONGLU,24,医院常见细菌感染性疾病,急性细菌性下呼吸道感染 呼吸机相关性肺炎 手术切口感染 血流及导管相关性感染 消化道感染 尿路感染 中枢神经系统感染 二重感染,2020/7/25,GONGLU,25,住院或插管后5 d,HAP,选择下列一种方案： 二代或三代头孢菌素 -内酰胺类 -内酰胺酶抑制剂 氟喹诺酮类,住院或插管后5 d,无危险因素,有危险因素,选择下列抗生素中 的两类联合： 抗假单胞菌 -内酰胺类药物 氟喹诺酮类 氨基糖苷类,MRSA分离率高的单位考虑联合万古霉素,2

9、020/7/25,GONGLU,26,无危险因素患者抗生素的经验性治疗,可能病原体 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 甲氧西林敏感 的金黄色葡萄球菌 G-肠杆菌(敏感) 肠杆菌属 大肠杆菌 克雷伯菌属 变形杆菌属 沙雷氏菌属,推荐抗生素 头孢三嗪 或 左氧、莫西、环丙 或 氨苄西林/舒巴坦 或 厄他培南,ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416,2020/7/25,GONGLU,27,可能病原体 铜绿假单胞菌 ESBL(+)肺炎克雷伯菌 不动杆菌属 耐甲氧西林的金黄色葡球菌 嗜肺军团菌,治疗 具抗假单胞活性的头孢菌素(头孢吡肟, 头孢他定) 或 具

10、抗假单胞活性的碳青霉烯类抗生素(亚胺培南, 美罗培南) 或 哌拉西林/他唑巴坦+ 环丙沙星/左氧氟沙星或 氨基糖苷类 利奈唑林 或 万古霉素,MDR病原体感染高危患者抗生素的初始经验治疗,ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416,2020/7/25,GONGLU,28,医院获得性肺炎的病原,早期,中期,晚期,1 3 5 10 15 20,链球菌,流感杆菌,金葡菌 MRSA,肠杆菌,肺克，大肠,绿脓杆菌,不动杆菌,嗜麦芽窄食单胞菌,入院天数,2020/7/25,GONGLU,29,适当抗生素治疗的定义,2005年美国胸科学会(ATS)美国感染

11、病学会(IDSA)的医院获得性肺炎(HAP)治疗指南对适当(Adequate)抗生素治疗做出了新定义。适当治疗应包括以下个方面：选择正确抗生素，即病原菌敏感的抗生素；使用最佳的抗生素剂量；给药途径正确，确保药物渗透感染部位；必要时联合用药。 只有同时满足上述个条件，抗生素治疗才是适当的治疗。,2005ATS,2020/7/25,GONGLU,30,抗生素治疗的原则,在使用抗生素时，第一个原则是要考虑当前这次抗生素治疗之前病人使用过什么抗生素。过去天内的抗生素使用史是产生多重耐药的高危因素，尤其是最近周内用过的抗生素应尽量避免使用（包括同一类抗生素）。 采用恰当的给药剂量 迅速使用抗生素：早期适

12、当抗生素的使用非常重要，在诊断严重脓毒症后小时内就应在行相应细菌培养后立即开始静脉使用抗生素治疗。,2005ATS,2020/7/25,GONGLU,31,最佳抗生素治疗的要点及推荐,1.对于HAP或VAP患者，经验性治疗要求抗生素必须应用最佳剂量，以保证最大疗效（I类证据）。所有患者在初期经验治疗时均应采用静脉用药，临床反应良好以及胃肠道功能正常者，可选择性过渡至口服用药。喹诺酮类和利奈唑胺，由于口服制剂的生物利用度高，从静脉过渡至口服用药可能会更容易（II类证据） 2.抗生素吸入疗法在VAP中的疗效还没有得到证实（I类证据）。但是，对于MDR的G杆菌，如果全身用药效果不佳，可以作为辅助治疗

13、（III类证据） 3.如果患者可能为MDR病原体感染，则应该选用联合治疗（II类证据）。目前研究表明，如果不是为了在初期经验治疗时增加合理用药的可能性，联合治疗并不优于单药治疗（I类证据）,2005ATS,2020/7/25,GONGLU,32,最佳抗生素治疗的要点及推荐,4.严重的HAP和VAP患者，在初期经验用药时应该采用联合 治疗，直到下呼吸道病原体培养结果出来，未发现耐药 菌株，方可采用单药治疗（III类据） 5.如果患联合治疗包含氨基糖甙类，那么对治疗有反应的 患者，氨基糖甙类药物在57天后即可停用（III类证 据） 6.初期经验性治疗，应尽量缩短疗程。如果致病菌不是绿 脓杆菌，而且

14、患者对治疗反应良好，可以从传统的1421 天缩短至7天以内（I类证据）,2005ATS,我们的治疗策略？,难治性感染,2020/7/25,GONGLU,34,难治性感染,诊断明确的感染 诊断不明确的“感染”,2020/7/25,GONGLU,35,感染性疾病的诊断与治疗的难点,未能明确诊断的“感染” 是感染性疾病吗？ 感染部位？ 感染的病原体？ 确定的感染性疾病 耐药病原体的感染 特殊病原体的感染 特殊部位的感染 体内装置相关性感染,2020/7/25,GONGLU,36,何谓难治性感染,重症感染 复杂性感染（体内装置相关性感染） 特殊器官感染 特殊病原体感染 免疫功能低下合并感染 器官功能障

15、碍合并感染 耐药菌感染,重症感染,Importance of Adequate and Inadequte Antimicrobial Treatment,Adequate antimicrobial treatment,Mortality,Increased,Decreased,Inadequate antimicrobial treatment,Ongoing bacterial proliferation and inflammation selection of drug-resistant microorganisms,Ewig et al, Thorax 2002; 57:366,

16、2020/7/25,38,GONGLU,VAP 的起始不适当治疗,Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474. Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685. Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:387-394. Rello J et al. Am J Resp Crit Care Med 1997;156:196-200. VAP: Ventilator Associated Pneumonia,起始接受不适当治疗的患者百分比(%),Rello, 1997,Alv

17、arez-Lerma, 1996,Luna, 1997,Kollef, 1999,(包括HAP和VAP患者),0,20,40,26%*,35%,34%,24%,2020/7/25,39,GONGLU,Kollef MH. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138.,不适当治疗更容易发生在对抗生素耐药的情况下，而耐药微生物与不适当治疗之间关系密切,VAP 的起始不适当治疗,0,5,10,15,20,25,30,35,40,% VAP不适当治疗的比例,肺炎克雷伯氏菌,铜绿假单孢菌,不动杆菌属,其它,金黄色葡萄球菌,2020/7/25,40,GONGLU,

18、2020/7/25,GONGLU,41,降阶梯治疗 早期治疗、短程治疗 联合治疗 优化药动学/药效学原则 去除定植,抗菌药物优化治疗策略,2020/7/25,GONGLU,42,De-Escalation Therapy 治疗策略,第一阶段 应用最广谱的抗生素治疗以改善病人预后（降低病死率，防止器官功能障碍，并缩短住院时间） 第二阶段 注重“降级”换用相对窄谱的抗菌方案以减少耐药性发生，并优化成本效益比,2020/7/25,GONGLU,43,起始适当治疗,一旦怀疑存在严重感染应立即开始经验性广谱抗生素治疗 应确保选择的抗生素覆盖所有可能的致病菌 确定适当治疗时应考虑的因素： 微生物学资料 单

19、药治疗与联合治疗 药物剂量和用药频率 组织穿透性 用药时机 药物毒性 影响耐药性的危险 既往的抗生素治疗,Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474. Kollef MH. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138.,“迅速”给予恰当抗生素治疗,2020/7/25,GONGLU,44,哪些患者应接受起始积极的抗生素治疗,严重感染的危重症患者 重症医院获得性肺炎(HAP) 呼吸机相关性肺炎(VAP) 败血症或严重全身性感染（Sepsis) 严重社区获得性肺炎 严重的腹腔感染（复杂性腹腔感染） 化脓性脑膜炎 ,2020

20、/7/25,GONGLU,45,没有获得病原学诊断如何“降阶梯”,原则：结合临床，区别对待 初始经验性治疗 有效：继续原方案2448h再作评估 先停用联合治疗方案中的AMG 培养阴性和CPIS积分未增加甚至下降，均可降阶 梯甚至停药 无效：原因：原方案覆盖不足、耐药、并发症、诊断有误,2020/7/25,GONGLU,46,2020/7/25,46,GONGLU,2020/7/25,GONGLU,47,选择药物的艺术,平衡,证据证实的问题： 不适当治疗导致 病死率增加,理论上的困难抉择： 有关广谱抗生素治疗 对耐药性影响的顾虑,Evans RS et al. N Engl J Med 1998

21、;338:232-238. Gruson D et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:837-843. Raymond DP et al. Crit Care Med 2001;29:1101-1108.,Copyright 2003 Merck 38:670677.,在MDR G-(包括ESBL+)细菌逐渐增加时代需要不具抗假单胞菌活性的碳氢霉烯类药物Medical Need for a non-antipseudomonal Carbapenem in the Era of Increasing MDR Gram-Negative Bacteri

22、a, Including ESBL Producers,Traditional antibiotics are often linked to emergence of MDR gram-negative bacteria There is a need for an effective, non-antipseudomonal carbapenem in serious infections caused by MDR gram-negative pathogens (without the need for Pseudomonas coverage),Adapted from Jacoby

23、 GA, Munoz-Price LS. N Engl J Med. 2005;352(4):380391; Hammond ML. J Antimicrob Chemother. 2004;53(suppl S2):ii7ii9; Livermore DM. Clin Microbiol Infect. 2004;10(suppl 4):19; Livermore DM. Lancet Infect Dis. 2005;5:450459; Paramythiotou E, et al. Clin Infect Dis. 2004;38:670677.,2020/7/25,60,GONGLU,

24、怀疑MDR肠杆菌科细菌感染 用I类碳氢霉烯 (Ertapenem) 怀疑铜绿或鲍曼 用II类碳氢霉烯 (imipenem or meropenem) 不怀疑耐药 (MDR)菌感染 限制使用碳氢霉烯,合理应用碳青酶烯类抗生素,2020/7/25,61,GONGLU,2020/7/25,GONGLU,62,Ertapenem - a different sort of carbapenem,Broad-spectrum, except MRS, enterococci non-fermenters ( P. aeruginosa/ Acinetobacter ) Stable to most -l

25、actamases Once daily iv / im administration Clinically effective,2020/7/25,62,GONGLU,2020/7/25,GONGLU,63,Ertapenem : 抗菌谱广,*甲氧西林敏感株; *青霉素耐药株和敏感株 厄他培南对非发酵性革兰阴性杆菌活性较低 摘自Friedland I et al. J Chemother 2002;14:483-491,2020/7/25,63,GONGLU,2020/7/25,GONGLU,64,Ertapenem：对ESBL阴性大肠杆菌的杀菌活性,摘自Dorso K et al. Pre

26、sented at the American Society for Microbiology, Salt Lake City, UT, USA, May 1924, 2002 (Poster A-156).,对ESBL大肠杆菌 CL 9305的杀菌率,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 时间 (小时),1010 108 106 104 100 1,CFU/ml,厄他培南 10 g/ml,头孢曲松 28 g/ml,哌拉西林/他唑巴坦11.5/1.4 g/ml,细菌生长对照,腹腔感染病菌的杀菌时间研究,2020/7/25,64,GONGLU,2020/7/25,G

27、ONGLU,65,Ertapenem 对ESBL阳性大肠杆菌的杀菌活性,对 ESBL+ 大肠杆菌 CL 12082的杀菌率,1010 108 106 104 100 1,CFU/ml,厄他培南 10 g/ml 头孢曲松 28 g/ml 哌拉西林/他唑巴坦11.5/1.4 g/ml 细菌生长对照,CFU/ml 减少菌量 (log10),24 小时 5.30 4.25 生长,6 小时 5.30 2.10 生长,厄他培南 头孢曲松 哌拉西林/他唑巴坦,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 时间 (小时),摘自Dorso K et al. Presented at the

28、 American Society for Microbiology, Salt Lake City, UT, USA, May 1924, 2002 (Poster A-156).,2020/7/25,65,GONGLU,2020/7/25,66,Ertapenem trials, % clinical cure,review Livermore, JAC 2003, 52, 331,2020/7/25,66,GONGLU,2020/7/25,GONGLU,67,Effect of Ertapenem on P aeruginosa, Enterobacteriaceae, and Othe

29、r G-ve Pathogens,Use of ertapenem not decrease susceptibilities of P aeruginosa, Enterobacteriaceae, or other G-ve pathogens to carbapenems,Adapted from Livermore DM, et al. J Antimicrob Chemother. 2005;55(3):306311; DiNubile MJ, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2005;24:443449; DiNubile MJ, e

30、t al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2007;58:491494; DiNubile MJ, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49(8):32173221; Crank C, et al. Poster presented at: 44th Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America (IDSA); 1215 October 2006. Toronto, Ontario, Canada; Goff DA, Mangino JE. Pos

31、ter presented at: 47th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC); 1720 September 2007; Chicago, Illinois, USA; Goldstein EJC, et al. Poster presented at: 44th Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America (IDSA); 1215 October 2006; Toronto, Ontari

32、o, Canada; Carmeli Y, et al. Poster presented at: 47th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC); 1720 September 2007; Chicago, Illinois, USA.,Clinical Studies OASIS I and OASIS II STITCH Crank Goff Goldstein Carmeli,Basic Science Study Livermore,厄他培南的应用没有降低绿脓杆菌

33、、肠杆菌科和其他G-致 病菌对碳青霉烯的敏感性,2020/7/25,67,GONGLU,正确的诊断 是正确治疗的前题,2020/7/25,GONGLU,69,临床表现,细菌培养,无菌 部位培养阳性,典型 临床 表现,条件致病菌造成的感染诊断？,2020/7/25,GONGLU,70,2020/7/25,GONGLU,71,浸润,肺炎发热和浸润不是必然一致的盲目应用抗生素导致多药耐药菌的产生,发热,药物反应 肺外感染,输血 肺外 炎症,肺出血 化学性吸入,胸膜渗出 充血性心衰 肿瘤,ARDS,肺炎,肺不张,2020/7/25,GONGLU,72,Infection,Inflammation,co

34、lonization,febrile,WBC,2020/7/25,GONGLU,73,Necrotizing pneumonia,Endocarditis,Osteomyelitis,葡萄球菌感染 Deep-Seated Infections,小结,经验性抗菌药物治疗是目前临床最广泛应用的方法 重症感染患者的应尽快给予恰当的抗菌药物治疗 由于MDR病原菌不断增加，初始经验性治疗很难做到恰当充分，因此应尽可能给与广覆盖，但必需基于降阶梯治疗理念；而降阶梯策略的实施应依据微生物学结果。 经验性抗菌药物治疗应做到即提高重危患者的生存率，而又尽可能从整体减少抗生素的过渡应用，从而控制细菌耐药的不断增长

35、 尽管感染性疾病诊断仍然存在很多困难，但是正确的诊断是治疗成功的最重要的前提,2020/7/25,74,GONGLU,THANK YOU FOR YOUR ATTENTION & PATIENCE,2020/7/25,GONGLU,76,抗菌药物应用现状,抗菌药物是临床治疗感染性疾病的主要药物 WHO合理用药的标准:低于30， 我国使用率约为46.5， 住院患者抗菌药物平均使用率约为70， 外科手术患者使用率97100， 在基层医疗机构，抗菌药物用药比例更高。不仅抗菌药物使用强度高，而且使用抗菌药物的级别高。不合理使用抗菌药物的现象普遍存在，不仅不能有效的控制感染，挽救患者生命，还会导致药物相

36、关不良反应的增加,2020/7/25,GONGLU,77,抗菌药物应用现状,抗菌药物不合理使用是细菌耐药性迅速产生的一个重要因素。由于医院内高强度抗菌药物的使用对细菌耐药的选择压力，使得细菌对抗菌药物的耐药性比社区更明显，更普遍 院内感染控制措施得不到很好的执行，而造成耐药病原体在病人之间、病人和医务人员之间的传播加剧了耐药细菌在医院内的流行 医院耐药菌的增加也促使社区耐药菌增加，人们可能被某些耐药菌感染而无有效的抗菌药治疗，这将成为非常严重的公共卫生问题 不合理使用抗菌药物也导致大量药物相关的不良反应发生，产生药源性疾病，威胁患者生命安全；造成医药资源的浪费，影响我国卫生保健事业的发展。,2020/7/25,GONGLU,78,无适应症使用抗菌药物 手术预防用抗菌药物使用不当，忽视其他预防措施 抗菌药物选择错误，以广谱抗菌药对付常见感染