构效关系-吸收分布和排泄.ppt

1、药物结构与吸收分布和排泄,1,构效关系,1、绪论 2、药物作用的理化基础 -尹大力 研究员 3、药物的化学结构与吸收、分布 和排泄,药物结构与吸收分布和排泄,2,主要参考书目,郭宗儒，药物化学总论，第二版，2003 迟玉明等译，C. G. Wermuth主编，创新药物化学，2005 郭宗儒，药物分子设计，第一版，2005,药物结构与吸收分布和排泄,3,前言-定义,药品的定义 药品是一种涉及人体健康的特殊商品，是用于预防、治疗、诊断疾病，有目的地调节人的生理机能，并规定有适应症、用法和用量的物质。包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清疫苗、血液制品和

2、诊断药品等 药品与保健食品、食品、化妆品等的区分,药物结构与吸收分布和排泄,4,药物的研究与开发,新药研究与开发兼具高风险、高投入、长周期与高回报的特点。 国际上开发一种新药平均需要8-10亿美元的投资，周期长达8-15年 获准上市的新药中，只有30%的品种的利润达到或超过了药物研发的投资,药物结构与吸收分布和排泄,5,研发药物目标,对药物的有效性和安全性要求十分严格 最好的疗效 最低的毒副反应 最方便的用药方式,药物结构与吸收分布和排泄,6,2000-2005世界上市新药,年份 上市新药数 化学药物 生物药物 美国 日本 2000 50 33 17 21 7 2001 43 23 20 16

3、 6 2002 38 33 5 24 7 2003 34 21 13 21 3 2004 22 17 5 8 3 2005 28 20 8 14 4 2006 ？ ？ ? ? ?,药物结构与吸收分布和排泄,7,全球医药市场发展态势,药物结构与吸收分布和排泄,8,我国医药工业总产值增长情况,药物结构与吸收分布和排泄,9,2004年全球新药研发投入10强医药企业,药物结构与吸收分布和排泄,10,中国的新药研究与开发-对比,国内 主体：科研院所为主 投入：销售额1-2% 成果导向,浪费严重 创新性低，跟踪模仿和天然产物为主 研究不深入，缺乏有说服力的临床证据 市场占有率5%,国际 企业为主 投入：销

4、售额10%以上 市场导向，当断则断 创新性高，新靶点为主 研究工作深入全面，作用机制清楚 市场占有率90%,药物结构与吸收分布和排泄,11,药物发挥作用的前提条件,在适当的时间 适当的部位 达到适当的浓度 -药物的化学结构与吸收、分布和排泄 .药物靶点相互作用（酶、受体),药物结构与吸收分布和排泄,12,影响药物作用的时间因素,给药途径与药物剂型 药物作用机理 中枢性镇痛药物，一般直接与受体作用，如吗啡 抗抑郁药物，如5-HT再摄取抑制剂，起效较慢 药物的化学结构 硝苯地平与氨氯地平,药物结构与吸收分布和排泄,13,硝苯地平与氨氯地平,硝苯地平,氨氯地平(离子化）,药物结构与吸收分布和排泄,1

5、4,影响药物作用的部位因素,给药途径与药物剂型 药物作用机理 可乐定与硝苯地平 奥美拉唑/枸橼酸铋钾 药物的化学结构 硝苯地平与尼莫地平,药物结构与吸收分布和排泄,15,药物的化学结构与作用部位,尼莫地平,可乐定,药物结构与吸收分布和排泄,16,影响药物作用的浓度因素1,通常为正相关-无效、有效、毒性剂量 血流量 组织/器官性质 脂肪组织、大脑 心、肾、肺、肝等脏器 骨 肠,药物结构与吸收分布和排泄,17,影响药物作用的浓度因素2,给药途径与药物剂型 体外结果与体内试验结果的相关性：溶解度因素 中药初提物与单体的疗效差异 紫杉醇与紫杉提取物 药物作用机理 不同类型的量效关系-促智药加兰他敏 药

6、物的化学结构 靶向药物，如雌二醇氮芥,药物结构与吸收分布和排泄,18,影响药物作用的浓度因素-量效关系,加兰他敏量效关系,加兰他敏,药物结构与吸收分布和排泄,19,雌二醇氮芥,靶向药物,药物结构与吸收分布和排泄,20,药物研究的过程,设计阶段（Design) 问题的提出-未满足的临床需求，包括疗效、安全性、质量、价格等 发现阶段（Discovery) 先导物-候选药物 开发阶段（Development)：临床前及临床开发 临床有用性的证实,药物结构与吸收分布和排泄,21,药物开发过程,Target Identification / Validation,Lead Identification

7、/ Validation,Lead Optimization,Development/ Clinical Trials,Target 对肝的靶向用药使致病的肝有高的治疗药物浓度，同时使身体其他部位的毒性反应最小化。 研究还证明了在胆酸的C-24位置上偶联药物并不会导致对肝脏胆酸转运体的亲和性的减弱。 苯丁酸氮芥-胆酸结合物,药物结构与吸收分布和排泄,45,药动团-胆酸,胆酸前药：A348441,. NO-ursodeoxycholic acid phase IIa portal hypertension,药物结构与吸收分布和排泄,46,药动团,.,阿德福韦 .,药物结构与吸收分布和排泄,47,

8、药动团-,改变亲酯性：增加烷基侧链长度 改变电性：在苯环对位引入氟原子，降低本换体内羟基化代谢 增加立体位阻，保护代谢敏感基团,药物结构与吸收分布和排泄,48,改变亲酯性-增加口服吸收,阿德福韦,阿德福韦特戊酸酯,药物结构与吸收分布和排泄,49,药物的吸收,吸收：药物由给药部位进入血液的过程 不溶解的固体药物微粒一般不能通过细胞膜，不被吸收，可通过巨噬细胞吞噬然后进行处理或移走。,药物结构与吸收分布和排泄,50,生物膜,生物膜：由镶嵌有球蛋白的双分子层磷脂脂蛋白组成的凝胶状结构。 磷脂的疏水链指向膜内侧，形成中心层，其中散布有胆固醇 极性的亲水性的一端构成膜的内外两侧，经静电引力与外部球蛋白作

9、用，构成镶嵌结构,药物结构与吸收分布和排泄,51,药物的跨膜转运,被动扩散（Passive diffusion) 动力为浓度梯度，不需要能量推动 主动转运（Active transport) 如氨基酸、葡萄糖的肠道吸收，钠、钾离子在肾小管上皮细胞的重吸收等 胞饮：如脂肪，蛋白质等大分子物质 离子对扩散：如某些季铵盐、磺酸盐等 离子化合物与内源性物质结合成离子对复合物，转化为中性复合物而吸收,药物结构与吸收分布和排泄,52,药物的跨膜转运,易化扩散：依靠浓度推动的通过载体的主动扩散，如细胞摄入葡萄糖、氨基酸及核苷酸等营养物质，VB12在小肠的吸收等，特异性高，有竞争抑制现象，不耗能，不能逆浓度差

10、转运 膜孔扩散（pore diffusion)：细胞膜孔直径大约为7X10-10m.小分子化合物如尿素、水等可自由通过,药物结构与吸收分布和排泄,53,药物的跨膜转运-被动扩散,大多数药物的转运方式 按浓度梯度扩散 转运速率主要取决于脂水分布系数、药物分子大小等 无选择性，无竞争抑制现象 无饱和现象，属于一级动力学,药物结构与吸收分布和排泄,54,药物的跨膜转运-主动转运,可以逆浓度梯度或电势梯度转运 需要有特异的、与被转运物质结构呈互补性的蛋白质载体参与，发生可逆结合，有高度的化学结构特异性。 如 L-美法仑的转运 需要消耗能量 有饱和现象，属于零级动力学 不需要特定的脂水分布系数,药物结构

11、与吸收分布和排泄,55,主动转运,L-美法仑：以天然氨基酸作为药动团，L型活性更高,药物结构与吸收分布和排泄,56,皮下或肌注药物的吸收,通过毛细血管壁吸收 毛细血管壁的细胞间隙较大（6120A），一般药物均可顺利通过，吸收快速而完全。 含皮下及其它器官、组织埋置给药制剂（如Norplant) 药剂相特点有所不同 休克时只能静脉给药，因为休克时全身微循环发生障碍，其他给药方式的吸收缓慢而不完全，休克改善后又可能造成蓄积药物的大量吸收而中毒,药物结构与吸收分布和排泄,57,呼吸道及肺泡对药物的吸收,肺泡：肺泡上皮表面积很大，吸收挥发性药物或其他吸入通过吸入方式给药的药物 吸收及起效迅速 无首过效

12、应影响 如吸入性全身麻醉药、吸入性抗哮喘药物等,药物结构与吸收分布和排泄,58,粘膜及皮肤对药物的吸收,皮肤吸收及起效一般较慢，可缓慢、稳定地释放药物 粘膜吸收较快，生物利用度可能较高 无首过效应影响 如各种透皮给药系统（雌激素透皮制剂）、鼻粘膜给药药物（胰岛素）等,药物结构与吸收分布和排泄,59,药物通过消化道的吸收,口腔 胃 小肠 大肠 可能受食物、胃排空情况等影响,药物结构与吸收分布和排泄,60,药物的吸收-口腔,口腔黏膜可以吸收药物 唾液pH约为6，pKa大于6的亲脂性药物易从口腔吸收 起效快，可避免“首过效应” 如硝酸甘油舌下含片 口腔局部制剂，小剂量甲硝唑等,药物结构与吸收分布和排

13、泄,61,药物的吸收-胃,胃黏膜药物吸收的主要部位之一 胃液pH约为1-2，弱酸性及中性药物较易吸收，而弱碱性药物及强酸性、强碱性药物由于离子化而较难吸收 血液循环好，药物停留时间较长，并可通过剂型进行调整（如胃内漂浮片） 起效较快，可能有“首过效应”,药物结构与吸收分布和排泄,62,药物的吸收-小肠,存在大量绒毛，接触面积大，是药物吸收的主要部位之一 肠液pH约为5-8，弱酸性、弱碱性及中性药物甚至强酸性、强碱性药物均较易吸收，可保证某些在酸性条件下不稳定的药物吸收，并可能减轻对胃的刺激性 血液循环好，药物停留时间较长，并可通过剂型进行调整（如肠溶、结肠溶制剂） 起效较慢，可能有“首过效应”

14、,药物结构与吸收分布和排泄,63,药物的吸收-大肠,表面积较小肠小 直肠部位吸收进入血液的药物可不经过肝脏的首过效应 正常微生物菌群活跃，可对药物进行微生物转化而促进吸收 结肠作用的5-氨基水杨酸衍生物 结肠给药制剂系统：结肠靶向给药及栓剂、灌肠剂,药物结构与吸收分布和排泄,64,5-氨基水杨酸衍生物,美沙拉嗪 巴柳氮 柳氮磺吡啶,药物结构与吸收分布和排泄,65,首过效应与肝肠循环,首过效应（first pass effect) 药物自小肠吸收进入血液循环，在进入体循环之前首先经过门静脉进入肝脏，从而使部分或全部药物发生代谢转化的现象。首过效应常常降低药物作用，但也可能活化药物。 肝肠循环（e

15、nterohepatic cycle) 一些药物及其结合物自肝脏经胆汁排放到小肠中，小肠又将药物吸收（先水解），经门静脉再到达肝脏的过程。肝肠循环常常使药物作用时间延长。,药物结构与吸收分布和排泄,66,消化道吸收的逆过程-P-糖蛋白逆转作用,多药耐药基因表达产物-P-糖蛋白（p-gp) P-糖蛋白定位于小肠上皮细胞刷状缘膜，能将已经被吸收的药物主动从肠浆膜转运至肠黏膜，进而进入肠腔，是药物在小肠吸收的逆过程。 多药耐药逆转剂： P-糖蛋白功能功能抑制剂，可提高药物吸收 如普罗帕酮、尼莫地平等,药物结构与吸收分布和排泄,67,药物的化学结构对吸收的影响-水溶性,在水中的溶解度是吸收的基本前提

16、溶解速度小于吸收速度时，溶解度成为限速步骤 溶解度与熔点的关系 分子中引入非解离性的极性基团，可能增加水溶性，但同时也会增加固体物质的晶格能，抵消了极性基团对水溶性的贡献。如别嘌呤醇、阿糖腺苷,药物结构与吸收分布和排泄,68,别嘌呤醇类似物- 解离度、熔点、溶解度之间的关系,-,药物结构与吸收分布和排泄,69,药物的化学结构对吸收的影响-脂溶性,生物膜：由镶嵌有球蛋白的双分子层磷脂脂蛋白组成的凝胶状结构 药物吸收需要有适当的脂溶性 脂水分配系数：通常为正辛醇/水分配系数 分配系数可影响吸收速率，二者多呈抛物线关系,药物结构与吸收分布和排泄,70,药物的化学结构对吸收的影响-离解性,药物的离解度

17、越高，越难穿过生物膜 消化道pH值范围：口腔6；胃1-2；肠5-8。 通过调整药物结构的解离性改变药物吸收，如在消化道局部作用的黄连素、抗结肠炎的5-氨基水杨酸衍生物等,药物结构与吸收分布和排泄,71,药物的化学结构对吸收的影响-离解性,黄连素 延胡索乙素,药物结构与吸收分布和排泄,72,药物的化学结构对吸收的影响-分子量,对同系列的化合物，药物分子量越小，越容易吸收 用于便秘治疗的聚乙二醇4000 “似药”概念：一般药物分子量应小于500。,药物结构与吸收分布和排泄,73,体外细胞培养模拟药物肠吸收,人/动物体内药代动力学研究 数据可靠性高，临床参考价值大 成本高，周期长，依然存在种属差异

18、人结肠癌细胞（Caco-2)体外试验模型： 在形态、酶系统的表达及透入性均类似于小肠，可较好预测药物在体内的吸收 成本低，周期短，可以实现高通量实验 结果可靠性低于动物试验,药物结构与吸收分布和排泄,74,药物的化学结构与吸收的定量关系,Lien模型 Lgk = -a(lgP)2 + blogP - clg(U/D) + dlgM + elgX +f K：吸收速率常数，P：分配系数 U/D：化合物的解离度，M：分子量 X：化合物的立体因素,药物结构与吸收分布和排泄,75,药物的分配系数与吸收的关系-抛物线,药物结构与吸收分布和排泄,76,药物在体内的分布(Distribution),药物吸收后

19、分布进入器官、组织和和细胞的动态过程 穿越毛细血管，离开血液循环 转运到受体部位 发挥药理作用,药物结构与吸收分布和排泄,77,药物在体内的分布,大多数情况下，药物只有从血液循环进入靶组织或靶器官，并达到一定的浓度后，才能发挥药理作用。 药物的分布决定于组织的血容量、药物对脂膜的扩散速度以及与蛋白质等的结合程度等。 理想的情况是药物集中于靶器官部位;而在其它部位浓度越低越好，作用时间越短越好,药物结构与吸收分布和排泄,78,药物的化学结构与药物在体内的分布,毛细血管由脂质性物质构成，血液中的物质除蛋白质等大分子外，都能自由地透过毛细血管壁 主动转运是影响药物分布的重要因素 制剂因素可有效影响药

20、物的分布,药物结构与吸收分布和排泄,79,药物在体内的分布的药动学参数,分布速度（分布半衰期T1/2 ） 属于一室模型的药物没有分布项参数，如很难分布到组织中的大分子药物和分布很快，很快达到平衡的药物。 表观分布容积：按血药浓度计算出的分布体积 血浆蛋白结合率：结合量/总量,药物结构与吸收分布和排泄,80,表观分布容积,（Vd，单位为L/kg):按照血浆浓度推算体内药物总量在理论上应占有的体液容积 表观分布容积越大，表明药物与组织的亲和力越高 肝素0.06 L/kg 茶碱0.45 L/kg 去甲替林22 L/kg,药物结构与吸收分布和排泄,81,药物与组织成分和血浆蛋白的结合-1,药物与组织成

21、分和血浆蛋白的结合可显著影响药物在各器官的浓度分布，对分布容积、生物转化和排泄速度均会产生影响，但属可逆性结合，有利于维持一定的血药浓度 结合后的药物不易穿过毛细血管及细胞膜，也不能被肾小球过滤，但对主动转运过程（如肝细胞摄取和肾小管分泌）影响较小 如青霉素、心得安血浆蛋白结合率分别为90%及65%，但其在肝肾的清除率几乎与该器官的血流量相等,药物结构与吸收分布和排泄,82,药物的化学结构与组织成分和血浆蛋白的结合-2,亲脂性强的药物与组织蛋白和脂肪组织的亲和力高，结合较强，使药物作用时间延长，甚至产生蓄积性。 某些农药的蓄积性。 药物分子中引入烷基、芳环、卤素等疏水性基团可增加与蛋白结合的亲

22、和力 极性基团如氨基、羟基或羧基的引入，可使疏水性降低，减少与蛋白的结合率,药物结构与吸收分布和排泄,83,药物的化学结构与组织成分和血浆蛋白的结合-3,药物血浆蛋白结合率为分配系数的函数 蛋白质分子表面有电荷分布，可离解性的药物血浆蛋白结合率也较高。 药物与蛋白质的结合存在立体选择性 安定琥珀酸半酯d-异构体结合率为l体的40倍。,药物结构与吸收分布和排泄,84,药物的化学结构与组织成分和血浆蛋白的结合-4,可存在竞争性抑制现象 对血浆蛋白结合率高（大于90）的药物，需要注意药物相互作用的研究 甲氨喋呤与磺胺或水杨酸盐合用可引起中毒 保泰松可增强双香豆素的抗凝作用,药物结构与吸收分布和排泄,

23、85,血脑屏障(Blood brain barrier),血脑屏障：为血液与脑细胞、脑脊液间三种隔膜的总称。脑血管为特殊的内皮细胞构成，没有间隙，并与神经胶质细胞紧密结合，构成保护中枢免受外来异物进入的屏障。 穿越血脑屏障的药物，不是经过细胞间隙，而是穿越细胞而过。一般要求有较高的脂溶性，lgP为0.9-2.7 硝苯地平与尼莫地平,药物结构与吸收分布和排泄,86,血胎屏障,血胎屏障：由胎盘将胎儿血液隔开的屏障，其穿透性与一般细胞膜基本相同。,药物结构与吸收分布和排泄,87,药物的化学结构与分布-分子大小,分子量在300以下的小分子，可穿越毛细血管 药物与血浆蛋白结合后则不能穿越毛细血管壁 血浆

24、代用品：分子量大，不能穿越毛细血管壁，通过胶体渗透压维持血容量，如明胶，糊精等。全氟代血浆还有携带氧分子的能力。,药物结构与吸收分布和排泄,88,药物的化学结构与分布-亲脂性,亲脂性药物在脂肪、大脑等部位分布较多 噻丙胺甲硫酸盐与异丙嗪 高水溶性、易离子化或大分子药物的分布主要受控于扩散速度，而亲脂性小分子药物较容易透过脂膜，分布速度主要决定于组织血流量。,药物结构与吸收分布和排泄,89,药物的化学结构与分布-电荷-1,药物在解离状态或带有电荷时，较难透过细胞膜或血脑屏障 噻丙胺和异丙嗪 含有磺酸基等强解离基团的药物,药物结构与吸收分布和排泄,90,电荷对分布的影响,噻丙胺甲硫酸盐 阿普比特

25、异丙嗪 无中枢镇静作用 有中枢镇静作用 均为H1受体拮抗剂,药物结构与吸收分布和排泄,91,药物的化学结构与分布-电荷-2,血液及细胞外液7.4，细胞内液7.0。 弱酸性药物在细胞外液解离多，不易进入细胞内，反之亦然。 如碳酸氢钠可用于苯巴比妥中毒的解毒,药物结构与吸收分布和排泄,92,药物的化学结构与分布-靶器官趋向性,局部代谢产生活性药物 5-氨基水杨酸-柳氮磺吡啶-巴柳氮-奥柳氮 趋肝性：非唾液酸糖蛋白受体介导的主动转运 存在于哺乳动物肝细胞表面，能特异识别末端带有半乳糖或乙酰半乳糖胺残基的寡糖蛋白，并与之结合。可用于半乳糖苷偶联微球的靶向给药。 趋组织性 雌二醇氮芥,药物结构与吸收分布

26、和排泄,93,制剂因素-靶向给药系统,靶向给药系统(Targeted drug delivery system, TDDS) 也称靶向制剂或导向制剂,是一种新型的药物制剂,能将药物定向输送到靶器官,减少药物用量和副作用,而且便于控制给药的速度和方式。,药物结构与吸收分布和排泄,94,靶向给药系统-按作用部位分,一级靶向：如微粒载体制剂，只能将药物输送至特定的器官； 二级靶向，如局部埋植制剂，系指能将药物输送至某器官的特定部位； 三级靶向，如酶解前药，如卡培他宾，系指能将药物输送至特定部位的病变细胞内。 如若能将药物制成三级靶向制剂，则可使药物在细胞水平上发挥作用，药物可专门攻击病变细胞，对正常

27、细胞没有或几乎没有不良的影响，可使药物的疗效达到最理想的程度。,药物结构与吸收分布和排泄,95,靶向给药系统-按作用方式分,主动靶向(active targeting)给药制剂：具有识别靶组织或靶细胞的分子 氟尿嘧啶-氟铁龙-卡培他滨 被动靶向(passive targeting)给药制剂：如脂质体、微球、毫微粒、乳剂或复乳等微粒载体制剂，对靶细胞并无识别能力，但可经血循环到达它们不能通过的毛细血管床，并在该部位释药。,药物结构与吸收分布和排泄,96,主动靶向,脱氧氟尿苷是5-氟脲嘧啶（5-Fu）的衍生物，该药由在肿瘤组织显示高活性的嘧啶核苷磷酸化酶（PyNPase）转换成5-Fu而起作用，因

28、而具有选择性的抗肿瘤效应，作为氟化嘧啶衍生物中的新型5-Fu前体，获得较好的疗效。,药物结构与吸收分布和排泄,97,卡培他宾,新一代5_Fu口服制剂，吸收良好，以分子原形通过肠粘膜后在肝内被羧酸酯酶水解为5DFCR(脱氧氟胞苷)和5DFUR。被肿瘤细胞内胸苷磷酸化酶(TP)分解释出5_Fu，其作用有较高选择性，单药有效率接近25，半数病人保持稳定，骨髓抑制作用很轻，主要不良反应为手足综合征。,药物结构与吸收分布和排泄,98,prodrug of (1R,2S)-methoxamine,Transformed in the kidney to the active constituent For

29、 use in treating urinary incontinence, based on their ability to suppress micturition while offsetting the potential for adverse events such as hypertension (WO 2006079809),。,麻黄碱,药物结构与吸收分布和排泄,99,被动靶向给药系统,如脂质体等微粒载体制剂，进入机体后，可按其粒径大小分布于不同的脏器： 静脉注射712 m的微粒，可被肺部机械性截滤而摄取； 动脉注射大于12 m的微粒，可阻滞于毛细血管床而到达肝、肾荷瘤器官中

30、； 静脉、动脉或腹腔注射0.10.2 m的微粒，很快被网状内皮系统(RES)的巨噬细胞吞噬最终到达肝脏枯否氏细胞的溶酶体中。,药物结构与吸收分布和排泄,100,制剂因素对药物分布的影响-1,消化系统定位给药系统： 口含片（舌下含片） 胃内漂浮片 肠溶片 结肠溶制剂 栓剂/灌肠制剂,药物结构与吸收分布和排泄,101,制剂因素对药物分布的影响-2,靶向给药制剂 磁性微球 光动力疗法 脂质体靶向制剂-通过颗粒大小调节 局部埋置制剂 肺部给药系统 外用制剂 其它。,药物结构与吸收分布和排泄,102,磁性制剂,如含超微磁粒的盐酸阿霉素蛋白微球，可以提高药物的靶向性。 动脉注射后，在靶区体外磁场的引导下，

31、其靶区药物浓度比静脉注射同剂量的游离阿霉素高出100倍。 临床试验表明，磁性制剂中的磁性超微粒子可以定期安全地被排出体外。 尚存在磁场的强度、梯度与“聚焦” 等问题，有待进一步研究。,药物结构与吸收分布和排泄,103,结肠靶向制剂的优点,无首过效应 多肽及蛋白质类药物 局部用制剂 其他,药物结构与吸收分布和排泄,104,结肠靶向制剂的类型,微生物转化型：如偶氮化合物类 微生物降解型：如多糖化合物包裹或连接化合物类 pH依赖型：如各种包衣颗粒和片剂、胶囊等,药物结构与吸收分布和排泄,105,药物的消除,生物转化和降解 排除体外,药物结构与吸收分布和排泄,106,表征药物消除的主要参数,消除半衰期

32、(T1/2) 消除速率常数(k) 清除率（Cl，单位为L/hr)：单位时间内将血浆内药物全部清除的血浆体积数 Cl = k . Vd 肾清除率,药物结构与吸收分布和排泄,107,药物的排泄与生物转化-1,第一阶段：肌体对药物分子进行氧化、还原或水解等作用，使分子结构中引入极性基团，如羟基、羧基、氨基、巯基等 第二阶段：极性基团与体内极性成分如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷光甘肽等经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排除体外的结合物（conjugates) 属于酶促反应,药物结构与吸收分布和排泄,108,药物的排泄与生物转化-2,婴儿葡萄糖醛酸转移酶活性较低，主要通过形成硫酸结合物排泄 对乙酰氨

33、基酚在成人主要通过葡萄糖醛酸化排泄，而在新生儿则主要通过形成硫酸化结合物排泄,药物结构与吸收分布和排泄,109,药物的消除途径,机体对药物及其代谢产物的主要消除途径： 肾脏-尿 胆汁-粪便 肺-呼吸 皮肤-汗液 乳汁：一些民间错误的用药方案 唾液：可用于临床药物监测 主动转运是药物消除的重要途径,药物结构与吸收分布和排泄,110,药物经肾脏的消除-1,是药物消除的主要方式 肾小球过滤：游离状态的药物一般均能通过肾小球过滤，过滤速度与游离药物浓度、肾小球滤过率等有关，一般没有特异性。 近曲肾小管的主动分泌,药物结构与吸收分布和排泄,111,药物经肾脏的消除-2,肾小管的重吸收：肾小管的远端由于原

34、尿中水分逐渐再吸收，药物浓度增加，对过滤或分泌的药物或代谢物有重吸收作用，其机制包括主动转运和被动扩散。 极性分子则可顺利通过肾小管而排泄。 可能存在竞争抑制（如丙磺舒可阻断青霉素和头孢菌素类药物的主动分泌） 复方制剂,药物结构与吸收分布和排泄,112,氨苄青霉素丙磺舒,药物结构与吸收分布和排泄,113,药物经胆汁的消除,胆汁排泄可以是被动扩散或主动转运 具有极性基团，即阴离子或阳离子 具有较高的分子量（分子量超过300） 可能存在竞争抑制 可直接由粪便排除或进行肝肠循环（如己烯雌酚和氯霉素）,药物结构与吸收分布和排泄,114,其它排泄途径,乳汁：药物自乳汁排泄属于被动扩散 乳汁偏酸性，碱性药物如吗啡、奎宁等较易进入乳腺管内，浓度可高于血浆数倍。 胃：胃内呈强酸性，碱性药物不仅不在胃内吸收，还可自血液向胃内转运。 如注射吗啡中毒时，也可通过反复洗胃解毒。,药物结构与吸收分布和排泄,115,对药物体内处置的修饰,化学结构修饰 制剂学修饰 通过药物配伍进行调整 -内酰胺酶抑制剂 肾脱氢肽酶抑制剂，如泰能 丙磺舒,药物结构与吸收分布和排泄,116,青蒿素- 为菊科植物（黄花蒿Artemisia annua L.）,功效：退虚热、凉血、解暑、截疟。 中药传统记载:公元340年东晋医学家葛洪所著的肘后备急方 有效抗疟成