烃化反应-药物合成反应gcz

1、1,第二章 烃化反应Hydrocarbylation Reaction Alkylation,2,醇（ROH）、酚(ArOH)等，烃化反应发生在羟基氧上； O-烃化（包括S-烃化） 胺类，在氨基氮上引人烃基； N-烃化 碳原子上引人烃基，如在活性亚甲基、芳烃(ArH）等引人烃基。 C-烃化,3,SN1亲核取代 SN2亲核取代 即带负电荷或未共用电子对的氧、氮、碳硫原子向烃化剂带正电荷的碳原子作亲核进攻 亲电取代 在催化剂存在下，芳环上引入烃基的亲电性取代反应。 自由基反应 在催化剂存在下，芳环被芳基自由基进攻的取代反应等机理。,4,第一节氧原子上的烃化反应,一 醇的O-烃化 1 卤代烷为烃化剂

2、 2 磺酸酯 3 环氧乙烷类作烃化剂 4 烯烃作为烃化剂 5 醇作为烃化剂 6 其它烃化剂 二 酚的O-烃化 1 烃化剂 2 多元酚的选择性烃化,5,卤代烷 ： RX 最常用 硫酸酯也较常用 芳 磺酸酯 醇 、 醚 烯烃 : = 环氧烷：发生羟乙基化 CH2N2：很好的甲基化试剂，还有甲醛和甲酸等,6,通式 Williamson 醚合成方法,第一节 氧原子上的烃化反应,1 卤代烷为烃化剂,7,1 卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚,影响因素 a） RX的影响,第一节 氧原子上的烃化反应 一 醇的O-烃化,8,1 卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚,第一节 氧原子上的烃化反应

3、 一 醇的O-烃化,影响因素 a） RX的影响,9,1 卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚,影响因素 b) 醇的影响,第一节 氧原子上的烃化反应 一 醇的O-烃化,10,1 卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚,影响因素 c) 催化剂 d)溶剂影响,第一节 氧原子上的烃化反应 一 醇的O-烃化,非质子溶剂： 苯、 甲苯（Tol）、 二甲苯（xylene）、 DMF 、 DMSO 无水条件下. 质子性溶剂： 质子性溶剂有助于R-CH2X 解离，但是RO-易发生溶剂化，因此通常不用质子性溶剂. 过量醇 （既是反应原料又是溶剂）,11,伯卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与伯卤代烷生成

4、醚,反应机理：SN2,第一节 氧原子上的烃化反应 一 醇的O-烃化,伯卤代烷RCH2X按SN2亲核取代历程,12,叔卤代烷及苄卤代烷等为烃化剂：醇在弱碱的条件下与卤代烷生成醚,反应机理：SN1,第一节 氧原子上的烃化反应 一 醇的O-烃化,13,醇在弱碱的条件下与叔卤代烷等生成醚,14,伯醇在弱碱存在下与氯代三苯基甲烷的反应，属于SN1反应。例如-葡萄糖甲苷(5)与三苯甲基氯的反应，是糖化学中保护糖环6-位羟基常采用的策略，通常能以高收率得到6-三苯甲基产物（6）。,15,由于Williamson反应是在强碱条件下进行的，因此不能用叔卤代烃作为烷化试剂，因为它很容易发生消除反应（elimina

5、tion），生成烯烃；另一方面，手性卤化物形成正碳离子后发生消旋。,第一节 氧原子上的烃化反应 一 醇的O-烃化,16,1 卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚,强碱条件下：,第一节 氧原子上的烃化反应 一 醇的O-烃化,17,有些有旋光活性的醇，如果加金属钠制成醇钠，再与卤代烃反应，产物比较复杂，部分未反应的醇及生成的醚发生差向异构化。例如cis-(1)或trans-2-甲基环己醇(3)的甲基化反应，如用氢化钠，则可立体专一性地得到相应的甲醚(2)或(4)。,18,卤代醇在碱性条件下的环化反应即分子内WiIliamson反应，是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高环醚类化合物的方法。,19,2

6、0,又如二叔丁醚一般不能用通常的Williamson反应制备。因为叔丁醇钾是个强碱，位阻大、不能对卤代叔丁烷发生SN2进攻，而更易起E2消除反应；另一方面，若采用酸催化缩合的办法，生成的二叔丁醚极易被酸催化裂解，因而它的制备受到限制。经过研究发现，氯代叔丁烷在SbF5/SO2ClF/低温条件下可生成稳定的碳正离子，再在大位阻的有机碱存在下，进攻叔丁醇，按SN1机理进行反应，可得到几乎定量的二叔丁醚，反应中i-Pr2NEt是除酸剂。,21,多卤代物与醇钠的反应，可以制备原酸酯或四烷氧基甲烷。 芳香卤化物也可作为烃化剂，生成芳基-烷基混合醚。通常情况下，由于芳卤化物上的卤素与芳环共轭不够活泼，一般

7、不易反应。但当芳环上在卤素的邻对位有吸电基存在时，可增强卤原子活性，能顺利地与醇羟基进行亲核取代反应而得到烃化产物。,22,例如非那西丁中间体对硝基苯乙醚可由对硝基氯苯在氢氧化钠醇溶液中反应得到。六元杂环类化合物如嘧啶、哒嗪、吡啶、喹啉衍生物中，卤原子位于氮原子的a位或g位，活性较大，可在碱性条件下与醇发生烃化反应，例如磺胺多辛(sulfamethoxine, 8 )的合成中就有此类反应。,23,2 磺酸酯类为烃化剂,第一节 氧原子上的烃化反应 一 醇的O-烃化,24,25,磺酸酯的卤置换反应 将OH变为X最有效方法，常用卤化剂有卤化钠、卤化钾、卤化锂、卤化镁等,26,2 磺酸酯类为烃化剂,第

8、一节 氧原子上的烃化反应 一 醇的O-烃化,27,3 环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）,第一节 氧原子上的烃化反应 一 醇的O-烃化,R为供电子基或苯，在a处断裂 R为吸电子基得b处断裂产物,反应机理：酸催化 SN1,28,29,3 环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）,反应机理：碱催化 SN2 双分子亲核取代，开环单一，立体位阻原因为主，反应发生在取代较少的碳原子上,第一节 氧原子上的烃化反应 一 醇的O-烃化,30,3 环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）,第一节 氧原子上的烃化反应 一 醇的O-烃化,实例,31,3 环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）,第一节 氧原子上的烃化反应 一 醇的O

9、-烃化,实例,32,4 烯烃作为烃化剂,醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚。烯烃结构中若无吸电子基团存在， 反应不易进行；只有当双键连有吸电子基，才能反应。 吸电子基：,第一节 氧原子上的烃化反应 一 醇的O-烃化,实际上，这个反应具有Michael加成的特点,33,34,35,36,5 醇作为烃化剂 6 其它烃化剂,醇：通常加酸作为催化剂，如 H2SO4 H3PO4 TsOH HCl气体,第一节 氧原子上的烃化反应 一 醇的O-烃化,其它烃化剂：,37,酚酸性大于醇，所以活性比醇大，醇的O-烃化试剂均可做酚的O-烃化试剂,卤代烃,第一节 氧原子上的烃化反应 二 酚的 O-烃化 1卤代烃、烯烃、硫

10、酸酯,38,烯烃,硫酸酯,39,第一节 氧原子上的烃化反应 二 酚的 O-烃化 2其它烃化剂,CH2N2 活性甲基化试剂 用于酚和羧酸的烃化，产生N2气，无其它副反应， 后处理简单室温或低于室温反应，加热易爆炸,40,重氮甲烷与酚的反应相对较慢，反应一般在乙醚、甲醇、氯仿等溶剂中进行。可用三氟化硼或氟硼酸催化。反应过程中除放出氮气外，无其他副产物生成。因此后处理简单，产品纯度好，收率高。缺点是重氮甲烷及制备它的中间体均有毒，不宜大量制备；因此，重氮甲烷是实验室中经常使用的甲基化试剂。反应过程可能是羟基解离出质子，转移到活泼亚甲基上而形成重氮盐，经分解放出氮气而形成甲醚或甲酯。由此可见，羟基的酸

11、性愈大，则质子愈易发生转移，反应也愈易进行。,41,第一节 氧原子上的烃化反应 多元酚的选择性烃化,42,第一节 氧原子上的烃化反应 二 酚的 O-烃化 2其它烃化剂,ROH /DCC DCC用于醇酚偶联,形成酚醚,43,酚也可用DCC缩合法与醇进行烃化反应。DCC是多肽合成中常用的缩合试剂，用于羧基-胺偶联生成肽键。在此可在较强烈条件下使酚-醇偶联。伯醇或某些仲醇能与DCC生成很活泼的中间体与酚进一步作用而得酚醚。该方法进行酚的烃化，伯醇收率较好，仲、叔醇收率偏低。,44,烷氧鏻盐的烃化,Mitsunobu Reaction,45,46,烷氧鏻盐的烃化,47,Mitsunobu 醚化反应,M

12、itsunobu 反应中，羟基可以作为亲核试剂参与SN2取代，结果是生成醚。通常只限于酚羟基和pKa13的羟基，否则反应不能进行 。但如果亲电试剂的羟基活性足够高，或反应生成稳定的环状产物，对于较低活性的羟基，Mitsunobu 醚化反应也能进行,48,O-烃化与C-烃化的选择 酚在进行烃化反应时，除得O-烃化产物外，在有些情况下，还会得到C-烃化产物，有时甚至主要得到C-烃化产物。研究表明，溶剂对烃化位置有较大影响：酚类在DMSO、DMF、醚类、醇类中烃化时，主要得酚醚(O-烃化产物); 而在水、酚或三氟乙醇中烃化时，则主要得到C-烃化产物。 例如-萘酚与溴苄的反应就是这种情况,49,建议：

13、本书第一版 pp61-73有关多元酚的选择性烃化和“醇、酚羟基的保护”,50,第二节 氮原子上的烃化反应,卤代烃与氨或伯、仲胺之间进行的烃化反应是合成胺类的主要方法之一。 氨或胺亲核能力较强，大多数情况下它们比羟基更容易进行烃化反应。,51,与卤代烃反应机理：,第二节氮原子上的烃化反应 一、氨及脂肪胺的N-烃化,R相同时RIRBrRClRF 一般RBr、RCl加入NaI发生分子的卤素置换,52,53,54,或将氨先制备成邻苯二甲酰亚胺，再进行N-烃化反应，这时，氨中两个氢原子已被酰基取代，只能进行单烃化反应。利用氮上氢的酸性，先与氢氧化钾生成钾盐，然后与卤代烃作用，得N-烃基邻苯二甲酰亚胺，肼

14、解或酸水解即可得纯伯胺。酸性水解要较强烈条件，例如与盐酸在封管中加热至180，现多用肼解法。此反应称为Gabriel合成，应用范围很广，是制备伯胺较好的方法。,Gabriel伯胺合成,55,第二节氮原子上的烃化反应 一、氨及脂肪胺的N-烃化,Gabriel反应,应用范围较广，除少数活性较差的卤代芳烃之外， 适于各种带伯卤代烃的取代基,56,第二节氮原子上的烃化反应 一、氨及脂肪胺的N-烃化,Gabriel反应,57,抗疟疾药物伯胺喹(Primaquine),58,第二节氮原子上的烃化反应 一、氨及脂肪胺的N-烃化,改良的 Gabriel反应,59,与伯胺的制备类似，用三氟甲磺酸酐酰化伯胺，然后

15、烃化、还原，可得仲胺。,60,也可以用两个苯硫基封闭氨中的氮，然后与丁基锂反应得锂盐，后者与卤代烃反应，经水解得伯胺。,氮硫物制备伯胺,61,利用亚磷酸二酯与伯胺反应，对氮封锁令其只剩一个氢，再与卤代烃烃化、水解，也可得仲胺。,62,Hinsberg 反应也可用于制备仲胺。,由醇制备的鏻鎓盐可与伯胺反应得仲胺，仲胺也可以进一步反应成叔胺。,63,第二节氮原子上的烃化反应 一、氨及脂肪胺的N-烃化,Delepine反应,六亚甲基四胺 乌洛托品，methenamine,抗菌素氯霉素中间体,64,第二节氮原子上的烃化反应 一、氨及脂肪胺的N-烃化,还原烃化,醛或酮在还原剂存在下与NH3、伯胺、仲胺的

16、反应，氮上引入烷基的反应,65,第二节氮原子上的烃化反应 一、氨及脂肪胺的N-烃化,（1）催化剂 Na/EtOH Na-Hg/EtOH Zn-Hg/HCl 金属复氢化合物 LiAlH4 NaBH4 NaBH3CN 等 甲酸等供氢体 催化氢化等,特 点 氨或胺对醛或酮亲核进攻再脱水形成亚胺（Schiff base），进一步亚胺被还原剂还原成相应的N-烃化产物。,（2）N上引入的碳数与醛酮的碳数一致 （3）低级脂肪醛与NH3 在H2/Ni条件下，得混合物（当C4，得伯胺和仲胺的混合物.,66,（4）反应活性：醛酮 脂肪族芳香族 无立体位阻有立体位阻 脂肪酮类与氨以Raney镍氢化还原，其烃化产物收

17、率的高低，与酮类的立体位阻大小有关。,当芳香醛与氨的摩尔比为2：1时，以兰尼镍为还原剂主要得仲胺。,67,还原烃化也能制备叔胺 反应的难易和收率主要取决于羰基和氨基化合物的位阻。例如以下仲胺与不同位阻醛酮的还原烃化反应，收率差别很大，说明位阻对收率有较大影响。,68,由于甲醛的活性大，位阻最小，因此，可用它对许多胺类（伯胺、仲胺）进行还原甲基化反应。反应容易进行，收率较高。 上述例子中，虽然（84）的位阻最大，但由于反应物为甲醛，所得收率达73。虽然化合物（82）的相对位阻最小，由于3-戊酮位阻最大，所以收率极低。 又例如：,69,用甲酸及其铵盐也可对醛酮进行还原烃化，这叫Leuckart-W

18、allach反应。用Raney镍还原收率较低的芳基烷基酮改用此法可得较高收率的胺。,Leuckart-Wallach反应,伯胺或仲胺用甲醛和甲酸还原甲基化可以用来制备叔胺，这一反应又称Eschweiler-Clark反应,70,反应机理大致如下：,71,应用实例,72,第二节氮原子上的烃化反应 二、芳香氨及杂环胺的N-烃化,N-烷基及N，N-双烷基芳香胺的制备 苯胺与卤代烃反应，生成仲胺，进一步反应得叔胺。硫酸二甲酯、芳基磺酸酯也可用作烃化剂，通常得到仲及叔胺的混合物。,73,第二节氮原子上的烃化反应 二、芳香氨及杂环胺的N-烃化,芳香胺氮原子的碱性较弱，发生N-烷基化需要更强的反应条件。 烷

19、基化试剂可以是卤代烃、硫酸烷基酯、芳基磺酸烷基酯； 在酸催化下，原酸酯、脂肪伯醇也可以作为亲电试剂对芳胺进行烷基化。,74,第二节氮原子上的烃化反应 二、芳香氨及杂环胺的N-烃化,芳香胺也可在碱金属存在下与烯发生N-烃化。 钠溶于苯胺得苯胺钠，可加入金属或金属氧化物催化其生成。当乙烯在压力下通过此溶液时，便得到N-乙基苯胺（86%）及N，N-二乙基苯胺（9%）的混合物，一般没有环上烃化产物。 此反应亦可用于对甲苯胺、苯二胺及萘胺等的N-烃化。,75,芳香伯胺可于硫酸存在下，用原甲酸乙酯烃化，先得N-乙基甲酰苯胺类化合物，再进行水解为N-乙基苯胺。如下式，由对氯苯胺经原甲酸乙酯烃化，制备N-乙基

20、对氯苯胺。,76,苯胺与脂肪伯醇反应也可发生N-烃化 例如苯胺硫酸盐与甲醇在压力下加热，得单及双烃基苯胺。也可在酸或Raney镍催化下进行。此反应是工业上用苯胺及其硫酸盐或盐酸盐与相应醇在压力下加热至170180制备N-烃化及N，N-双烃化苯胺的基础，可加铜粉或氯化钙作催化剂。选择适当条件可主要得到仲胺或叔胺，一般通过蒸馏纯化。,77,二苯胺也可用苯胺与苯酚在氯化锌或三氯化锑存在下反应而制得。,78,芳香仲胺可用类似脂肪仲胺的方式制备。先乙酰化或苯磺酰化芳香伯胺，再转成钠盐，经N-烃化，水解便得。,79,也可用还原烃化法制备。 伯胺与羰基化合物缩合生成Schiffs碱，再用Raney镍或铂催化

21、氢化，得到仲胺的收率一般较好。,80,芳卤代物与氨或胺反应,芳卤代烃的活性较低，所以芳卤代物与氨或胺反应时一般氨或胺需要过量。,烃化反应中如果加人氯化铵、硝酸铵或醋酸铵等盐类，因增加铵离子，使氨的浓度增高，有利于反应进行。,81,芳香胺的N-芳烃化-Ullmann反应,由于卤代芳烃活性较低，又有位阻，不易与芳香伯胺反应。如加入铜或碘化铜以及碳酸钾并加热，可得二苯胺及其同系物，这叫Ullmann反应。,82,抗炎镇痛药氯灭酸(Chlofenamic Acid)及氟灭酸(FlufenamicAcid)也是用Ullmann反应合成的。,83,Ullmann反应中芳卤化物的活性顺序为：ArIArBrA

22、rCl 。 Ullmann反应主要用于制备联芳基类化合物。,84,杂环芳卤代物与氨或胺反应,杂环卤代芳烃与胺类反应速度较慢，但在苯酚、苄醇或乙二醇中反应速度加快，收率及产品质量均较好。,85,杂环胺的N烃化 杂环胺环上或环外氮原子的非芳香性孤对电子具有亲核能力，可以与卤代烃等发生烷基化反应。,含氮六元杂环胺中，当氨基在氮原子邻或对位时，碱性较弱，可用NaNH2先制成钠盐再进行烃化。例如，抗组胺药的合成。,86,如果含氮杂环上有几个氮原子，用硫酸二甲酯进行烃化时，可根据氮原于的碱性不同而进行选择性烃化。例如，在黄嘌呤(89)结构含有三个可被烃化的氮原子，其中N-7和N-3的碱性强，在近中性条件下

23、可被烃化，而N-1上的H有酸性，不易被烃化，只能在碱性条件下反应。因此，控制反应溶液的pH可以进行选择性烃化，分别得到咖啡因(90)和可可碱(91)。,87,还原烃化反应也可以进行杂环烷基化,88,第三节 碳原子上的烃化反应,碳原子上的烃化反应总体上分成两个大类型机理： 1）正碳离子为活泼中间体，代表性反应Friedel-Crafts反应。 2）碳负离子为活泼中间体，代表性反应格式反应、炔负离子、羰基a-位碳负离子进行的反应等。,89,Friedel-Crafts反应：1877年发现，在三氯化铝催化下，卤代烃及酰卤与芳香族化合物反应，在芳香环引入烃基与酰基。分为Friedel-Crafts烃化

24、和酰化反应两种。,引入的烃基可为：烷基、环烷基、芳烷基,催化剂：AlCl3、FeCl3、SnCl4、SbCl5、BF3、ZnCl2、 TiCl4、HF、H2SO4、P2O5,烃化剂：卤代烃、烯、醇、醚、酯,芳香族化合物：烃类、卤代芳烃、酚、酚醚、芳胺、芳 醛、芳香羧酸、芳香杂环(如呋喃、噻吩),Friedel-Crafts烃化反应: 芳烃的烃化,90,第三节 碳原子上的烃化反应 一、芳环上的烃化反应 (付-克反应),反应式,91,Friedel-Crafts 烃化反应机理,碳正离子对芳环的亲电进攻。,碳正离子来自卤代烃与Lewis酸的络合物 质子化的醇 质子化的烯 .,92,RX、ROH、烯烃

25、均可作烃化试剂）,a 当R相同时: RFRClRBrRI 一般来说, 卤代芳烃不反应 b 当X相同时 RCH=CH2X PhCH2X(CH3)3X R2CHXRCH2XCH3X,第三节 碳原子上的烃化反应 一、芳环上的烃化反应 (付-克反应),最常用的烃化剂有：卤代烃、醇及烯，均可用AlCl3作催化剂,93,第三节 碳原子上的烃化反应 一、芳环上的烃化反应 (付-克反应),催化剂如AlCl3使卤代物形成C+ 离子对芳环的亲电进攻,卤代烃及烯只需用催化量的AlCl3催化,94,醇需要用较大量（大于一个当量）催化剂，因为醇与AlCl3能发生反应：,C2H5OH AlCl3 C2H5OH AlCl3

26、 C2H5OH AlCl3 C2H5OAlCl2HCl C2H5OAlCl2 C2H5Cl AlOCl,C2H5OH AlCl3 C2H5Cl+ AlOCl+HCl,但AlCl3不能用于PhOH的烃化，因为ArOAlCl2是沉淀，而且不能像ROAlCl2一样转化成ArCl或Ar+。,95,芳烃的结构,a 有供电基取代的芳烃无供电基取代的芳烃 引入一个烃基后更易发生烃化反应，但要考虑立体位阻 b 多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的吸电子基团，不易发生付-克反应， 有时可作为反应溶剂（如硝基苯），但连有供电子基后可发生F-C反应,第三节 碳原子上的烃化反应 一、芳环上的烃化反应 (付-

27、克反应),96,烃基的结构对苯环上引入烃基的数目有重要影响：烃基结构的基团大，引入的烃基团就少，即位阻越大，能够引入的基团数就越小。,97,含有-NH2、-NR2的苯环,一般不发生F-C反应,烷氧基或芳胺的氧或氮原子可与Lewis 酸 催化剂 络合而中毒，故这类化合物很少用Lewis 酸催化烃化。,由于催化剂与O、N等络合后活性降低，同时这些取代基供电子效应降低了，而且因为带有部分正电荷而有可能改变其定位效应。,98,催化剂的影响,催化剂的作用：在于与RX反应生成R碳正离子，后者对苯环进攻。 Lewis酸的催化活性大于质子酸。其强弱程度因具体反应基条件的不同而改变,99,Lewis酸中以无水A

28、lC13最为常用，主要是由于其催化活性强，价格较便宜，在药物合成中应用最多。如镇咳药地步酸钠（sodium dibunate）中间体的合成：,止泻药地芬诺(diphenoxylate)中间体的制备：,100,但无水AlC13不宜用于催化多电子的芳香杂环如呋喃、噻吩等的烃化反应，即使在温和条件下，也能引起分解反应。 芳环上的苄醚、烯丙醚等基团，在AlC13作用下，常引起去烃基的副反应，实际上是脱保护基的反应。,101,第三节 碳原子上的烃化反应 一、芳环上的烃化反应 (付-克反应),当芳烃本身为液体时，如苯，即可用过量苯既作反应物又作溶剂； 当芳烃为固体时（如萘），可在二硫化碳、石油醚、四氯化碳

29、中进行。 对酚类的烃化，则可在醋酸、石油醚、硝基苯以至苯中进行。但不能在醇中进行。,102,烃基的异构化,从F-C反应的机理可以预测，反应中将会发生碳正离子的重排，产生烃基异构化产物。早在1878年，即Friedel-Crafts反应发现一年以后，Gustavson就注意到在AlC13存在下，氯代正丙烷及氯代异丙烷与苯反应，都得到同一产物异丙苯。 氯代正丙烷在AlC13存在下，生成丙基碳正离子，该碳正离子可转变成更稳定的异丙基碳正离子然后进攻苯环得异丙苯。,103,温度对烃基的异构化有重要影响：n-PrCl用无水AlCl3催化，在低温时与苯反应，得正丙苯及异丙苯混合物，其中正丙苯占优势；提高温

30、度后，异丙苯占优势,增加AlC13用量，则得多取代的对称三异丙基苯66。,104,催化剂的种类、活性、用量也可影响烃基的异构化。如果催化剂的活性强，用量较大时，产物异构化程度大；反之，则较小。正醇用AlC13催化，通常不发生烃基异构化，如用硫酸或BF3催化，则可发生异构化。 在更强烈的条件下，则不仅发生烃基异构化，还得到许多其他产物。例如用叔丁醇与苯在AlC13催化下，于30反应，得高收率(84%)的叔丁基苯：如将反应温度提高至8095，则产物为甲苯、二甲苯及异丙苯的混合物。,105,烃基的定位,一般符合定位规律，高温下易得不正常的间位产物。,106,间位产物生成: 当苯环上引入的烃基不止一个

31、时, 除了正常的邻、对位产物，还常有相当比例的间位产物。 通常，较强烈的条件，即强催化剂，较长时间，较高反应温度，生成不正常的间位产物。 所以傅-克反应时间不宜过长，AlCl3用量不宜过大。,107,温和条件得到位结构，高温得到位结构,108,109,苯可以与多卤化物、甲醛、环氧乙烷等在三氯化铝催化下烃化,110,5). 多于3个碳的卤代烃、醇、烯烃烷化时常发生异构化。,Friedel-Crafts 烷基反应的特点：,1). 反应引入的烷基为活化基，因此单烷化产物将更易于发生烷化，产物常为二或多烷化混合物。选择适当的溶剂或高温或借助于高速搅拌可得单烷化产物。,2). 反应是可逆的。Friede

32、l-Crafts烷化反应只有在动力学控制条件下才遵守通常的定位规律。若温度较高，反应时间较长，反应受热力学控制，则常得到更为稳定的间位产物。,3). 含强吸电子基的芳环(或称钝化的芳烃)，不发生Friedel-Crafts反应。强吸电子基团如NO2、SO3H、CN、NH(R)3+ 或与环直接相连的羰基(包括醛、酮、酯羧酸等)化合物,4). 具有NHR、NR2、NH2 (有时OR基)等活化基的芳环，由于催化剂(Lewis酸，AlCl3等)常与这些基团发生络合，使催化剂失去活性，故上述基团不仅不能促进Friedel-Crafts反应进行，反而使 Friedel-Crafts反应更难进行。,111,

33、112,第三节 碳原子上的烃化反应 二、炔烃的烃化,a). RX的活性: IBrClF，随烃基大小的增加而减少； b). 只有伯卤代烃无-位侧链时才发生反应得产物 c). 仲/叔卤代烃/伯卤代烃-位含侧链时与炔盐反应得烯烃,1-炔烃很少 d). 芳卤代烃活性低,不起反应,Lebeau和Picon，1913年,113,114,乙炔基末端炔烃在碱的催化下，可形成碳负离子，作为亲核试剂与羰基进行加成，生成炔醇,烃化后得到碳碳三键和羟基两种官能团，可接着进行多种反应,115,炔化亚铜的偶联反应,炔化亚铜虽然有爆炸性，但在反应中使用并没有危险。这类化合物用空气或者K3Fe(CN)6等试剂氧化，可以偶联成

34、具有两个炔基的长链化合物：,一般认为该反应为自由基历程：,116,Sonogashira Coupling,117,Mechanism of the Sonogashira Coupling,118,1、RX + Mg RMgX 2、Li + RX RLi + LiX 3、2RLi + CuI R2CuLi + LiI,第三节 碳原子上的烃化反应 有机金属化合物在C-烃化中的应用,119,偶联反应： 由格氏试剂或有机铜锂试剂与卤代烃反应用以合成烃类化合物：,120,121,亲核加成反应 由格氏试剂或有机铜锂试剂与羰基加成，用以合成醇或羧酸：,122,123,活泼亚甲基化合物的C-烃化羰基化合物

35、在位碳原子上引入烃基是增长碳链的重要方法,第三节 碳原子上的烃化反应 羰基化合物-位C烃化,124,醛酮羰基旁碳上的氢，一般称为活泼氢，在碱的作用下，失去一个氢，形成一个碳负离子，而碳负离子旁的碳氧双键可以分散这个负电荷发生离域作用而使这个负离子稳定：,因此碳上的氢很容易被碱移去。由于氧原子电负性比碳原子大，所以负电荷应当大部分集中在氧原子而成为烯醇负离子，因此在不同的条件下可以在碳或氧原子上发生反应。,(烯醇式),125,吸电子基团的强弱顺序： NO2 COR SO2R CN COOR SOR Ph,影响活性亚甲基化合物烃化的主要因素：,1) 烃化剂结构的影响,亚甲基旁的活性基团吸电子能力越

36、强，越易于形成碳负离子，烃化反应越易于发生,126,第三节 碳原子上的烃化反应 羰基化合物-位C烃化,2）碱和溶剂的选择 a 根据活泼亚甲基的化合物的酸性，常用醇钠、醇钾 b 如醇钠为催化剂，则选醇为溶剂，对于在醇中难于烃化的活性亚甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等油溶剂中加入NaH或金属钠，生成烯醇盐再烃化 c 极性非质子溶剂如DMF、DMSO可促进反应进行，但增加O烃化副产物,3). 烃化剂的影响,卤代烃：伯 仲 叔 伯卤代烃位阻小，可双烃化 卤素： I Br Cl F 应用二卤化物，可以制备环状化合物,127,引入烃基的顺序影响,a 当R=R时，一步或分步进行视卤代物和亚甲基结构 b 当

37、RR 时， 当R、R 都为伯卤代烷，先大再小 当R、R 为为伯仲卤代烷，先伯后仲 当R、R 都为仲卤代烷，收率低，一般选用活性高的亚甲基化合物，如用氰乙酸酯代替丙二酸酯,128,副反应的影响,生成醚的副反应，所以反应应使用过量的RX,129,环状化合物的制备,130,131,巴比妥生产中的乙基化反应，除配料比中溴乙烷的用量要超过理论量10以上，加料次序对乙基化反应有着重大的影响。 正确的加料次序应该是先加乙醇钠，次加丙二酸二乙酯，最后加溴乙烷。若将丙二酸二乙酯与溴乙烷的加料次序颠倒，则溴乙烷和乙醇钠的作用机会大大增加，生成大量的乙醚，而使反应失败。,132,a RX b 羰基化合物 i 醛的-

38、C烃化少见，易发生Aldol缩合反应，但可采用烯胺法 ii 酯的-C烃化采用强碱，较弱的碱会发生Claisen缩合副反应 iii 不对称酮的-烃化,第三节 碳原子上的烃化反应 羰基化合物-位C烃化,133,第三节 碳原子上的烃化反应 羰基化合物-位C烃化,B为动力学控制产物 动力学取决于碱夺取H速度，碱中H位阻小 原因：碱夺取位阻小的氢比夺取位阻大的氢的速度要快 条件：非质子溶剂、强碱、酮不过量 A为热力学控制产物 原因：生成多取代烯醇热稳定，双键的稳定性随取代基的增加而增加 条件：质子溶剂（有利于两中间产物通过质子交换平衡产物转换） 或酮过量或采用较弱的碱,134,135,第三节 碳原子上的

39、烃化反应 羰基化合物-位C烃化,相当于质子性溶剂提供质子交换,136,？,137,腈发生烃化反应,138,139,(1)结构,(2)制备：醛、酮+胺缩合,(3)性质 羰基-C、-C烯胺烃化,第三节 碳原子上的烃化反应 羰基化合物-位C烃化,烯胺的C-烃化,140,优点： 操作简单，原料易得，收率较高 尤其适用于醛的-C烃化，用酸做催化剂，避免Aldol缩合 无多烃化产物，只有单烃化产物 不对称酮进行烃化时，取代产物发生在取代较少的c上，是动力学产物。,第三节 碳原子上的烃化反应 羰基化合物-位C烃化,脱水剂：Na2CO3 K2CO3 TsOH 时用苯、甲苯带水,141,142,第三节 碳原子上的烃化反应 羰基化合物-位C烃化,143,144,烯丙位、苄位的C烃化,烯丙位、苄位CH在强碱作用下生成相应的烯丙位、苄位碳负离子，故可以用不同的亲电性烃化剂进行C烃化反应,