实验流行病学.ppt

1、1,实验流行病学 Experimental Epidemiology,刘丽 流行病与卫生统计学系 ,流行病学的研究方法,理论性研究,流行病学研究方法,实验性研究,三种常用流行病学方法的关系,time,将来,现在,过去,随访,回忆,病例对照研究,队列研究,观察性研究,观察性研究的天然缺陷,流行病学研究的一个核心工作是要保证研究的科学质量，主要内容就是控制偏倚，偏倚控制的程度决定了研究的科学质量及其结果的可信性 流行病学研究里常见选择偏倚、信息偏倚和混杂偏倚，前两者通过严谨的设计或改进的调查或检查方法可以很好控制，但是混杂偏倚呢？ 观察性研究中控制混杂主要措施是限制、匹配或者统计调整，后者包括标准

2、化、分层分析和多元回归分析,这一切都建立在预先确切知道混杂因素是什么，并收集它们的资料。由于对混杂因素现有知识的局限性以及收集资料的困难和误差，使得对混杂的控制很难彻底 而观察性研究中，暴露组和对照组（病例组和对照组）是“自然”形成的比较，永远无法保证组间在混杂因素方面具有必然的可比性，因此混杂就成了任何观察性研究不可避免的天然缺陷,解决混杂最完美的方法随机分组,随机分组无需知道混杂因素是什么，无需收集相关资料，也无需进行统计学调整，可以无选择地平衡组间所有有关和无关的因素，从而也提供了完美解决混杂的方法 这一切就需要借助于实验流行病学的方法，其中以随机对照试验尤为最佳，而多重严格的偏倚控制措

3、施也使得随机对照试验成为人群中确定因果关系的最可靠的方法，也成为流行病学研究的金标准,第一节 概述,长期海上航行的水手常遭受坏血病折磨，牙龈出血，皮肤淤血和渗血，最后痛苦死去，一直找不出病因，当时该病被称为“海上瘟疫”。奇怪的是只要船靠岸，该病很快就不治而愈 一个患了坏血病濒死的海员为防“传染”，被放逐到一个荒岛上。他饿极了就吃草，渐渐恢复，被过路船只救起。英国海军军医James Lind由此得到启示,James Lind (1716-1794),VitC缺乏 坏血病 (1747),将12名病情相似患者带上船，分6组 A组: 饮1夸脱苹果汁 B组: 服25滴硫酸丹剂，每天3次 C组: 服2匙醋

4、，每天3次 D组: 喝半品脱海水，服缓和的泻药 E组: 食两个桔子，一个柠檬 F组: 服由大蒜、芥子等组成的干药 6月16日返回英国Plymouth港时所有患者病情均好转，E组恢复的最快、最好,定义 实验流行病学（experimental epidemiology），亦称流行病学实验（epidemiological experiment）， 是指研究者根据研究目的，将来自同一总体的研究对象随机分为试验组和对照组（或不同水平试验组），对试验组人为地施加某种干预措施或减少某种因素，随访并比较两组或多组人群的结局有无差异及差异大小，从而判断处理因素是否有效及效果大小。,实验流行病学研究原理示意图,随

5、机分组 随访观察,对照措施,干预措施,基本特点 前瞻：干预在前，效应在后 随机：严格的实验流行病学采用随机方法进行分组，以控制偏倚和混杂； 对照：具有平行可比的对照。对象均来自同一总体，基本特征、自然暴露因素和预后因素应相似 干预：人为实施的干预措施，与观察法的根本区别。 不能随机分组或不能设立同期对照的试验只能称为类实验或准实验。,主要类型 根据研究目的和研究对象分为临床试验、现场试验和社区试验三种类型 临床试验（clinical trial）以病人为研究对象，在医院或其他医疗照顾环境下进行的试验，用于评价药物或治疗方案的效果，也还可用于观察药物的不良反应。,现场试验（field trial

6、）在社区的现场条件下以未患所研究疾病的人(自然人群)为研究对象，以个体为单位进行分组和干预，常用于评价疾病预防措施的效果。（疫苗预防效果） 社区试验（community trial）以未患研究疾病的人为研究对象，以社区整体为分组和干预单位，常用于评价不易落实到个体的干预措施的效果。（食盐加碘预防甲状腺肿）,流行病学实验研究方法分类区别,随机对照试验 RCT,社区干预项目 CIP,根据所具备设计的基本特征分为真实验和类实验,真实验 true experiment,流行病学实验研究按所具备设计的基本特征,类实验 quasi-experiment,不设对照组 自身前后比较 与已知干预措施比较 设对照

7、组 不能随机分组,主要用途 验证假设 通过干预试验减少危险因素的暴露水平，验证危险因素的致病作用。 评价疾病防治效果 用于评价预防性措施的效果，也可评价治疗措施的效果。此外，在外伤或慢性病康复过程中可以评价某种康复措施或综合康复措施的效果。 评价新的药物和疗法的效果和不良反应。,试验步骤 制订试验计划： 明确研究目的 确定研究类型 选择研究现场和研究对象 确定样本量 随机化分组 明确规定研究因素 确定观察指标 确定随访观察时间及如何进行资料的收集 资料的整理和分析,确定研究目的： 解决什么问题？ 验证病因？ 考核预防措施的效果？ 评价药物和疗法的效果？,确定研究类型： 根据研究目的和现有的研究

8、条件 评价药物和疗法的效果 临床试验 评价疫苗的预防效果 现场试验 评价水中加氟预防龋齿 社区试验,选择研究现场： 药物的疗效 医院 疫苗的预防效果 社区 应考虑： 试验现场人口稳定，流动性小，有足够的研究对象 所研究的结局事件在该地区有较高而稳定的发生率 若评价疫苗的预防效果，应选择近期内未发生该病流行的地区 试验地区医疗卫生条件好，医疗机构诊断水平高，能保证研究的完成 现场当地领导重视，群众合作好。,确定研究人群 必须使用统一的入选和排除标准，以确保试验组和对照组的可比性。 选择对干预措施有效的人群 选择与其结局事件发生率较高的人群 入选的研究对象应能从试验中受益 尽可能不用孕妇作为研究对

9、象 尽量选择依从者作研究对象 选择有代表性的人群,样本含量的确定 决定样本量大小的因素： 干预的效果：即试验组和对照组所比较指标的差值。 计数资料：结局频率指标，试验组和对照组结局事件指标的数值差异 计量资料：估计的标准差，试验组和对照组均数估计值 检验的显著水平 检验效能1- 研究对象分组数量 单侧或双侧统计学检验,样本量的计算公式：计数资料 计数资料,计量资料,设立严格的对照 为什么设立对照？ 排除非研究因素的本底效应！ 控制影响实验效应的主要因素！ 不能预知的结局 疾病的自然史 霍桑效应 Hawthorne effect 安慰剂效应 placebo effect 潜在的未知因素的影响,霍

10、桑效应 因受到额外关注而引起努力或绩效上升的现象，源于失败的管理研究。1924年哈佛心理专家梅奥的研究小组在西屋电气公司霍桑工厂做试验，试图通过改善工作条件与环境等外在因素来提高劳动生产率，选定继电器车间6名女工作为观察对象，遗憾的是不管外在因素怎么改变，该组生产效率一直在上升。原因是当6个女工被抽出来时，她们就意识到自己是特殊的群体，专家一直关注的对象，这种受注意的感觉使她们加倍努力工作，以证明自己是优秀的和值得关注的。 正在进行的研究对研究对象的影响（通常是有利的影响）,为什么要设立对照？,安慰剂效应(placebo effect) 安慰剂是指既无药效、又无毒副作用的中性物质构成的、外形似

11、药的制剂，多由葡萄糖、淀粉等无药理作用的惰性物质构成 安慰剂对于那些渴求治疗、对医务人员充分信任或崇拜的病人，能在心理上产生良好的积极反应，出现希望达到的药效。这种反应就称为安慰剂效应,常用对照的形式 标准对照 安慰剂对照 空白对照 自身对照 交叉对照（第一阶段的干预一定不能对第二阶段的干预效应有影响）,随机分组： 随机化是为了使对照组与试验组具有可比性，提高研究结果的真实性，减少偏倚。 随机分组的方法： 简单随机法 整群随机法 分层随机法,简单随机分组 simple randomization,分层随机分组 stratified randomization,整群随机分组 cluster ra

12、ndomization,以家庭、学校、医院、村庄或居民区等为单位随机分组 要保证组间可比性(群间变异越小越好),盲法的应用 控制主观因素的影响 避免知晓研究对象获何种处理的策略 单盲：研究对象不知分组情况。 双盲：研究对象和给予干预、测量结局的研究人员不知分组情况。 三盲：在双盲的基础上，对负责资料整理和分析的研究人员也设盲。,单盲 (single blind),双盲 (double blind),三盲 (triple blind),开放试验 (open trial),不可能实现盲法 外科手术 锻炼 饮食 教育 ,随访和资料收集 研究观察期限： 临床试验观察期限较短，现场试验和社区试验观察期限

13、较长；肿瘤、心血管病等慢性疾病的干预效果需时较长 选定结局变量及测量方法 实验流行病学研究的效应以结局变量来衡量，包括中间结局和主要结局变量 确定基线数据 建立监测系统 随访观察的内容 干预措施的执行情况 有关影响因素的信息 结局变量,资料的收集、整理与分析： 收集资料前，应该根据研究目的设计不同的调查表，在实施过程中仔细纪录调查表中的各项内容。 收集资料的过程，就是填写调查表、记录和收集体检或实验室检查结果的过程，其方法有访问法、信访法或电话访问法。,确定统计分析方法,拟采用的统计学设计、结局指标、数据处理标准和方法以及所用统计工具和软件名称 分析内容： 描述性统计： 两组对象的一般特征，两

14、组均衡性检验 推断性统计： 两组结局指标的计算、差异的统计学检验、效应指标的计算 临床或公共卫生意义分析。,资料整理 资料整理表 结局指标 频率指标 计量指标 效应指标,注意下列对象的资料 不合格：排除不符合纳入标准者、一次也没有接受干预措施或没有任何数据者。 不依从： 实验组成员不遵守干预规程，相当于退出（drop-out）实验组；对照组成员不遵守对照规程而私下接受干预规程，相当于加入（drop-in）实验组。 失访： 应尽量设法减少失访，一般要求失访率10%； 资料分析应考虑两组失访率的差异，如不同，则应对两组失访者之间、失访者与未失访者的之间特征比较 不合格、不依从、失访的影响：减少样本

15、量，破坏随机化分组，降低研究效率，影响研究真实性。,根据研究对象的依从性进行分组分析：,意向性分析(intention-to-treat,ITT): + VS. + 反应原有试验意向干预的效果。如A干预措施确实有效，往往会低估其效应。 遵循研究方案分析(Per-protocol): VS. 只对实验依从的对象进行分析，能反映实验药物的生物学效应，但由于剔除不依从对象，可能高估其效应。 接受干预措施分析： + VS. +按实际干预情况分析。非随机分组，可能存在选择偏倚。,资料整理 资料整理表 结局指标 频率指标 计量指标 效应指标,核对资料 资料整理表 结局指标 频率指标 计量指标 效应指标,临

16、床试验的指标 有效率 治愈率 病死率 生存率 复发率 绝对危险降低率 相对危险降低率 需要治疗人数,现场试验的指标 保护率 效果指数 抗体阳性率,有效率（effective rate）,治疗有效例数应包括治愈人数和好转人数,治愈率（cure rate）,生存率（survival rate）,病死率（case fatality rate）,不良事件发生率(adverse event rate),绝对危险度降低(absolute risk reduction, ARR),相对危险度降低 relative risk reduction，RRR,在评价疾病防治措施的效果时，NNT指特定时间内，为防止1

17、例不良结局或获得1例有利结局，用某种干预方法处理所需要的人数，NNT值越小越好。 关于胰岛素治疗以减少视网膜病变恶化的随机对照临床试验，ARR为25%，NNT为4，即用加强胰岛素治疗4例患者，可防止1例发生视网膜病变恶化。 NNT为负数，表示特定时间内，用某种干预引起1例不良事件发生所需要的人数(number needed to harm, NNH),用于评价干预造成的有害效应。,需治疗人数 number needed to treat, NNT,保护率 （protective rate，PR）,主要的显著性检验方法 计量资料统计时用t检验或F（方差）分析。 计数资料X2检验或非参数检验，后者

18、适用于计数资料呈等级顺序关系时。,第二节 临床试验,概念：临床试验是以病人为研究对象，按照随机的原则分组，评价临床各种治疗措施有效性的方法。,目的： 治疗性研究：药物、疗法的效果和不良反应评价 预后研究：对采取干预措施的疾病预后影响因素进行分析 病因研究：主要应用于危险因素的干预研究,临床试验的分期（四期） I期临床试验 在动物实验之后进行，人体进行新药试验的起始期 目的：观察新药的安全性，了解新药的人体药物代谢动力学，确定安全剂量范围，观察药物的副作用等，为制定给药方案提供依据。 在一个小组（2030例）病人或正常人身上进行,II期临床试验 RCT 目的：初步评价药物的有效性，并进一步观察药

19、物的不良反应，评价安全性，推荐临床用药剂量。 应用100300例病人作研究对象。,III期临床试验 多中心（3）的RCT，研究对象10003000人，进一步确定有效性，适应证，药物间的相互作用，监测副作用，同标准疗法比较。,IV期临床试验 新药被批准上市后开展的进一步研究，监测、观察不同人群用药效果、药物的新的适应证、药物间的相互配伍及疗效，并观察药物的远期或罕见的不良反应。,临床试验的特点 具有实验性研究的特性 四大原则：对照/随机化/盲法/重复,研究对象具有特殊性 要考虑医学伦理学问题: 知情同意原则，对受试对象有益无害原则，公正原则，科学原则 要科学评价临床疗效： 试验的真实性、重复性及实用性,临床试验的基本设计类型 随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）是将研究人群随机分为试验组与对照组，将研究者所控制的措施施加给试验人群后，随访观察并比较两组