食管癌免疫治疗进展.ppt

1、艾瑞卡(卡瑞利珠单抗) 开启食管癌患者的新生,中国每年新发26万食管癌患者，是中国第六大新发肿瘤,中国新发肿瘤患者数（2014，万）,Data Source: Chen et al. 2014 annual report of cancer in China,肺癌,肝癌,78,41,胃癌,37,肠癌,28,37,乳腺癌,26(7%),食管癌,134,其他,19(8%),63,29,18,肺癌,32,肝癌,胃癌,食管癌,肠癌,68,其他,中国死亡肿瘤患者数（2014，万）,中国食管癌以鳞癌为主，占90%以上,Ref: 1) Smyth EC, et al. Nat Rev Dis Primers

2、, 2017,3:17048. 2) Chen W et al. Chinese journal of cancer research, 2018, 30(1):1-12. 3) Bray F et al, CA: a cancer journal for clinicians, 2018, 0:1-31.,中国占全球发病及死亡病例一半,国内指南无标准化疗方案，有效率低且耐受性差,食管癌规范化诊疗指南,一线常用方案：以铂类为主 顺铂 + 氟尿嘧啶 顺铂 + 亚叶酸钙/氟尿嘧啶 顺铂 + 紫杉醇 达奈铂 +氟尿嘧啶/替加氟/卡培他滨 顺铂/达奈铂 + 伊立替康,二线方案组成原则： 一线用顺铂二线

3、改为奈达铂/洛铂/奥沙利铂 一线用氟尿嘧啶二线改为S-1/替加氟/卡培他滨 一线用紫杉醇二线改为吉西他滨/长春瑞滨/伊立替康/多西紫杉醇 不宜用铂类或紫衫患者二线可用吉西他滨、长春瑞滨、伊立替康、平阳霉素、博来霉素等两药联合, 食管癌的根治方法首选为手术治疗 对于晚期、复发、转移性的食管癌，应予以姑息性治疗，目前国内尚无公认的标准化疗方案,晚期复发转移性食管癌患者,ORR,mPFS,mOS,一线：两联方案 紫衫+顺铂 5-FU+顺铂,二线：两联或单药方案 伊立替康+替吉奥 替吉奥或多西他赛或紫杉醇,38-42%,6.5-7.8m,12.7-13.5m,5-28%,1.8-3.9m,5.3-7m

4、,3级AE,48%-50%,22-53%,中国食管癌患者PD-L1阳性率41.4%,对中国和日本1,350 食管鳞状细胞癌患者行ICH，559 患者PD-L1过表达，PD-L1阳性率41.4%； PD-L1 的过表达与较差的总生存期存在一定的趋势，相关性,提示 PD-L1可能是 ESCC 的不良预后预测指标。,Qu HX, Zhao LP, Zhan SH, et al. J Thorac Dis,2016,8 (11):3197-3204,ICH:免疫组化,PD-1/PD-L1抑制剂的作用机制,PD-1/PD-L1的结合 抑制了T细胞的杀伤作用,阻断PD-1/PD-L1的结合 使T细胞识别并

5、杀伤肿瘤细胞,剂量爬坡,30例剂量爬坡,3例卡瑞利珠固定剂量60mg,25例卡瑞利珠固定剂量200mg,2例卡瑞利珠400mg,关键入组标准： 年龄18-75岁 组织学或细胞学确诊，转移性或局部复发食管癌 ECOG评分0-1分 根据RECIST1.1标准至少1个可测量病灶 至少1线系统治疗后进展或不可耐受,主要研究终点：安全性 次要研究终点：ORR、PFS、生物标志物,首次用药后间歇4w，后续用药q2w,Clinical Cancer Research，January 22, 2018; DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2439,PD-1抗体SHR-1210治疗晚期

6、食管癌的安全性、有效性和生物标志物研究,入组患者为二线及以上食管癌患者,PD-1抗体SHR-1210治疗晚期食管癌的安全性、有效性和生物标志物研究,ORR：33.3%(10/30; 95% CI, 17.9%54.3%)； DCR：56.7% (17/30; 95% CI, 35.7%73.6%） mPFS：3.6 months (95% CI, 07.2)； 6-month PFS rate ：31.5% (95% CI,14.248.7),卡瑞利珠单抗显著提高疾病控制率,PD-1抗体SHR-1210治疗晚期食管癌的安全性、有效性和生物标志物研究,Clinical Cancer Resear

7、ch，January 22, 2018; DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2439,PD-L15%患者人群疗效更为显著，TMB、MANA与患者临床获益有关,MANA：肿瘤突变相关新抗原计数，抗肿瘤T细胞免疫的靶点,PD-L1阳性患者更多获得客观缓解,PD-1抗体SHR-1210治疗晚期食管癌的安全性、有效性和生物标志物研究,常见的不良反应为反应性毛细血管增生症（RCCEP），发生率76.7%，全部为1-2度 3度药物相关AEs为肺炎和心肌肌钙蛋白I增加，发生率为10%，无4-5度AEs发生,卡瑞利珠单抗安全性良好,卡瑞利珠单抗单药用于晚期食管癌二线及以上治疗,一小部

8、分晚期食管鳞癌患者可以从免疫检查点抑制剂中获益，并且目前在食管鳞癌中没有发现PD-1抗体疗效相关的明确的外周血生物标志物。,背景：,除了疗效之外，同时也研究了基线水平的乳酸脱氢酶（LDH）和其他外周血生物标志物与卡瑞利珠单抗疗效之间的关系。,首次用药后间歇4w，后续用药q2w,乳酸脱氢酶和基线标志物与卡瑞利珠单抗治疗的 晚期食管鳞癌患者临床表现相关,中国医学科学院肿瘤医院,黄镜,试验结果：,在中位随访时间为19.6个月，得到以下结果：,治疗期间乳酸脱氢酶水平的升高与疾病进展显著相关（P=0.014）。,乳酸脱氢酶和基线标志物与卡瑞利珠单抗治疗的 晚期食管鳞癌患者临床表现相关,肿瘤免疫优势患者选

9、择,TMB、 MANA与患者临床获益有关。,PD-L15%,总体,PD-L15%,47%,33%,11%,总体,PD-L15%,PD-L15%,67%,33%,57%,26%,LDH 升高,总体,LDH 正常,8%,32%,LDH 正常,LDH 升高,总体,总体,LDH 升高,LDH 正常,卡瑞利珠单抗I期研究，30例患者总体人群ORR为33.3%。PD-L1阳性患者获益更多,卡瑞利珠单抗I期扩大研究，43例患者总体人群ORR为25.6%。LDH正常水平患者获益更多,mOS,ORR,DCR,ORR,mPFS,ESCC I期研究比较-卡瑞利珠单抗有效性最高3级以上不良反应最低,SHR1210食管

10、癌单药有效率最高,33%,O药-ONO-4538二线单药研究,君实-JS001二线单药研究,K药-KN028二线单药研究,恒瑞-SHR1210二线单药研究,30%,17%,23%,ORR,恒瑞：SHR1210,K药-KN028,17%,14%,O药-ONO-4538,10%,君实：特瑞普利单抗,37%,3-5级TRAE,SHR1210严重不良反应仅为3级，发生率为9.9%,食管癌I期PD-1研究疗效比较,食管癌I期PD-1毒副作用疗效比较,卡瑞利珠单抗单药二线治疗晚期食管鳞癌III期临床研究（ESCORT）达到主要研究终点,研究表明，对于既往一线化疗失败的晚期或转移性食管鳞癌患者，接受卡瑞利珠

11、单抗单药治疗对比研究者选择的化疗，可显著提高患者生存期。该研究中观察到的安全性数据与之前公布的数据基本一致，安全可控。,卡瑞利珠单抗单药二线治疗晚期食管鳞癌的随机、开放、化疗药对照、多中心III期临床研究（ESCORT）,PD-1抗体SHR-1210联合阿帕替尼和化疗 用于晚期食管鳞癌一线治疗的临床研究,共入组30例 CR4人，PR20例，SD5例，PD1例 ORR：80% DCR：96.7%,评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和脂质体紫杉醇及奈达铂用于晚期一线治疗食管鳞癌患者的有效性和安全性。,试验目的：,研究题目：PD-1抗体SHR-1210联合放疗治疗局部晚期食管鳞癌的单臂探索性研究 研究设计

12、：单臂、单中心、开放、探索性临床研究。 目标人群：初治的病理学和影像学确诊的局部晚期食管鳞癌初治受试者： 1）分期：T3-4N0M0，T1-4N+M0； 2）治疗前评估不能耐受同步放化疗或拒绝化疗。 目标入组例数：20例 试验药品：SHR-1210 PD-1单抗 研究阶段：研究者发起的探索性（单中心）,食管癌放疗联合免疫治疗临床试验,W7,W32,SHR-1210 200mg Q2W,放疗 QD 5次/周,SHR-1210 200mg Q2W,食管癌放疗联合免疫治疗临床试验,CR 2人（10%）,PR 15人（75%）,SD 3人（15%）,ORR达到85%,试验设计: 单臂, 单中心, 开放入组，临床和转化实验 预计入组人数: 20 patients 试验药物: anti-PD-1 antibody SHR-1210 药物方案: SHR-1210 + Chemoradiotherapy,20,W7,W32,SHR-1210 200mg Q2W,RT QD 5 times/week DDP 25mg/m2/w Docetaxel 25/m2/w (D1,8,15,22),SHR-1210 200mg Q2W,W8-W11,APTN 250mg QD,食管癌同步放化疗联合免疫治疗I期临床试验,2019年5月17日完成20例患者入