第二章 逆合成分析基本概念1.ppt

1、有机合成设计,有机合成的灵魂 有机合成被誉为科学中的艺术，合成设计的成功实践使有机合成正逐步从艺术走向科学,路线设计能力,专业技术能力：（1）对各类各种有机反应的熟悉和掌握；（2）对同一目的，不同有机合成反应在应用上的比较和把握；（3）对各个步骤操作条件的熟悉和掌握；（4）对产品纯化和检测的能力,逻辑思维能力：对各步有机反应的选择及排列,第二章逆合成分析法,本章要求,逆合成分析基本思路 逆合成分析基本概念：合成树、合成子、合成等价试剂 、逆合成子、骨架转化 、官能团转化 、极性反转 逆合成四种操作：切断、官能团转变、官能团添加、键的重接 逆合成分析基本步骤，掌握切断指南,E. J. Corey

2、逆合成分析（retrosynthesis or antisynthesis）,逆合成分析 :基本思路就是把一个复杂的合成问题通过逆推法，由繁到简地逐级地分解成若干简单的合成问题，而后形成由简到繁的复杂分子合成路线，此分析思路与真正的合成正好相反。 逆合成分析基本概念 :合成子、合成等价试剂 、切断、逆合成子、骨架转化 、官能团转化 、极性反转 四种操作：切断、官能团转变、官能团添加、键的重接,逆合成分析中的合成树,合成：,ClCH2CH2Cl,原料：,转化（transform）,逆合成中利用一系列所谓的“转化（transform）”来推导出一系列中间体和合适的起始原料，转化用双箭头表示，这以是

3、区别与单箭头表示的反应。 每一次转化将得到比目标更容易获得的试剂，在以后的逆合成中，这个试剂被定义为新的目标分子，转化过程一直重复，直到试剂是可以简单、易得或可以商品获得的。,合成子,碳碳单键由两个碳原子之间共享一对电子组成，逆推切断得到分子碎片，如以上有两种组合方式，即目标分子可由分子碎片合成，带电荷或自由基的碎片称作合成子,合成子与合成等效试剂,合成子 的概念（synthon ）:(1)合成子是目标分子化学键切断以后产生的假想的分子碎片，可以是正离子、负离子或自由基，可以是相应反应中的一个中间体，也可能只表示一种潜在的反应性；（2）由相应的已知或可靠的反应而进行转化所得的结构单元，合成子可

4、以推导得到相应的试剂或中间体（3）是内在的，与合成操作有关的结构单元,合成子”是一个人为的、概念化名词，它区别于实际存在的起反应的离子、自由基或分子。合成子可能是实际存在的，有时合成子本身即是试剂或中间体。但在合成反应中，也可能是一个实际不存在的、 “抽象化的东西。,合合成子只是一些想象的碎片，+/-表示的只是其反应性，在实际操作中，必须以能起相应作用的试剂代之。合成时，必须用它的对等物。这个对等物就叫合成等效试剂 合成等效试剂的概念（synthetic equivalentreagents）：与合成子相对应的具有同等功能（反应性）的稳定化合物；一种能起合成子作用的试剂 。,合成子与合成等效试

5、剂,合成子的分类,受电子合成子（a以代表）：具有亲电性或接受电子的合成子（acceptor synthon），如碳正离子合成子。 供电子合成子（d以代表）：具有亲核性或给出电子的合成子（donor synthon），如碳负离子合成子。 自由基（r以代表） 中性分子合成子（e以代表）,合成子和合成等效剂的实例(一),目标分子 合成子 合成等效体,转化反应类型 :酮与格氏试剂反应,合成子和合成等效剂的实例(二),目标分子 合成子 合成等效体,转化反应类型 :偶姻反应,酰偶姻缩合,是两个酯与单电子还原剂反应生成羟基酮，催化剂：金属钠。最大优点在于分子内的酰偶姻缩合，可进行不同大小环的合成。,二酯的分

6、子内反应生成，二氧化的碳架。,合成子和合成等效剂的实例(三),目标分子 合成子 合成等效体,合成子为合成等效剂,转化反应类型 :Diels-Alder反应,双烯合成（Diene Synthsis）Diels-Alder反应,共轭二烯及其衍生物与含碳碳双键、三键等化合物进行1,4 环加成生成环状化合物的反应，称为双烯合成反应，亦称 Diels Alder反应或4+2环加成 。,双烯体 亲双烯体,78%,反应条件：光或热,练习：完成下列反应,从上面的三个例子我们看到：一个合成反应能够形成一定的分子结构，反过来，这一定的分子结构只有在掌握了形成它的反应后才能将它拆开。因此掌握的合成反应越多，拆开各种

7、结构的本领也越大。至今有普遍应用价值的合成反应已在200个以上。那么对于一个合成反应，应该如何学习才能将其用于分子的拆开呢？我们学习的时候重要的是要掌握其反应的特征，反应前后分子结构的变化，掌握此点就可用于拆开,碳杂原子键（C-X）通常是极化的，杂原子和官能团对碳的电正化或电负化效应将影响邻位碳，从而在饱和碳链上传递并形成正负交替的极化态，这是一非常简便的识别碳骨架各位置上表观电性和潜在反应性的方法早在1898年被Lapworth所认识，符合这一电性规律的分子碎片被认为具有常规反应性，否则就具有非常规反应性。 这一现象在逆合成分析中选定合成子对时十分有用。 在上述的逆合成分析中，我们通常选择具

8、有常规反应性的合成子，这样的选择比较稳当，因为常规反应性经常意味着对应于已知的反应，由此设计的合成路线成功机会大。,常见合成子及相应的试剂或合成等效体(一),常见合成子及相应的试剂或合成等效体(二),常见合成子及相应的试剂或合成等效体(三),缩硫醛（酮）的还原,羰基还原为亚甲基的方法,逆合成子（retron）,由于目前文献上合成子与合成中间体的混淆使用，Corey在反合成方面又提出了逆合成子（retron）。 在对目标分子进行逆合成转化时，要求目标分子中存在某种必要的结构单元，只有这种结构单元存在或可以产生这种子结构时，才能有效地简化目标分子并推导出易得的起使原料。如下列结构单元的，,A为Di

9、els-Alder反应；B为Robinson成环的基本逆合成子,Robinson环合反应,Robinson环合反应的特点： 1）是酮和,不饱和烯酮在碱性条件下连续进行去质子化Michael加成质子转移羟醛缩合，最终形成环己烯酮的反应 2）是合成环己烯酮的重要方法,Robinson环合机理,逆Robinson环合切断：,逆合成中所谓的“转化（transform）”有两大类型，即骨架转化和官能团的转化。,逆合成分析的核心问题就是转化，而逆合成子和合成子则是这一核心问题的两个方面，前者是转化的必要结构单元，后者是转化将要得到的结构单元。,优先考虑骨架的形成,有机化合物是由骨架、官能团和立体构型三部分

10、组成，其中立体构型并不是每个化合物都具有。然而骨架和官能团是每一个有机分子的组成部分，所以骨架形成和官能团的引入是设计合成路线的最基本的两个过程，其中骨架的形成是设计合成路线的核心。 有机化合物的性质主要是由分子中官能团决定的，但它毕竟是附着在骨架之上，如果不优先考虑骨架的形成，官能团也就没有归宿。但是，骨架的形成又离不开官能团的作用，因为碳-碳键形成的位置就在官能团所在或受官能团影响的部位上。因此，要形成碳-碳键，前体分子必须要有成键反应所要求的官能团。,考虑骨架的形成时，首先要研究目标分子的骨架由哪些较小碎片的骨架通过碳碳键反应形成，较小碎片的骨架又由更小碎片的骨架通过碳碳键反应形成。依次

11、类推，直到得到最小碎片的骨架，也就是应该使用的原料骨架。,骨架转化是通过切断、联结和重排等手段而实现。,切断（disconnection）,切断是人为地将化学键断裂，从而把目标分子骨架拆分为两个或两个以上的合成子，以此来简化目标分子的一种转化方法。,“切断”通常是在双箭头上加注dis表示。,重接（reconnection）,重接是把目标分子中两个适当的碳原子联接起来，使之形成新的化学键，获得便于进一步拆分的合成子。 “重接”通常是在双箭头上加注con来表示。,为了达到成键，选择性控制等目的，而在分子内先进行成键操作。对应于合成路线中的开环反应和碎裂化反应,重排（rearrangement）,重

12、排：重排是按重排反应的反方向把目标分子拆开或重新组装，以此来简化目标分子。 “重排”通常是在双箭头上加注rearr。,（3）、邻二醇的重排反应频哪醇重排,由频哪醇重排成为频哪酮的反应称频哪醇重排。重排机理：,1. 反应机理: 协同反应机理,当芳基的两个邻位未被占满，重排主要得邻位产物；两邻位被占满，重排到对位，邻、对位均被占，则不发生重排。,官能团转化,有机合成的基础是各种官能团之间的反应，因此逆合成的基本途径也是围绕着官能团而进行。 官能团的转化是在不改变目标分子骨架的前提下变换官能团的类型或位置，以此来简化目标分子。 官能团转化的目的： 一、目标分子变成一种更易合成的前体化合物或易得的原料

13、。 二、为作逆向的切断、联结和重排等逆合成分析，首先须经过官能团转化把目标分子变换成必要的形式。 三、添加导向基如活化基、钝化基、阻断基和保护基等，以提高化学、区域或立体选择性。,官能团的转化类型,官能团互变（functional group interconversion，简称FGI） 官能团引入（functional group addition，简称FGA） 官能团消除（functional group removal，简称FGR）,官能团转化的实例 (一)-官能团互变（FGI）,官能团转化的实例 (二)-官能团引入（FGA）,官能团转化的实例 (三)-官能团引入（FGA）,进行酮的切断

14、常添加的官能团烷氧羰基，五元、六元环的合成常用此法。,通过共轭加成进行碳亲核试剂的烃基化,一、羰基化合物的Michael加成反应,Michael受体：,碳亲核试剂：,官能团转化的实例 (四)-官能团消除（FGR）,补充：有机铜试剂的制备及合成应用,一 、制备,有机锂试剂的制备,1、卤代烷与金属锂制备,n C4H9Li：液体，室温下稳定，受热消去LiH，遇水分解，溶于烃和醚中，常用做制备其他有机锂和其他金属试剂的原料,2、通过金属氢交换制备,烃的直接锂化主要取决交换氢的相对酸性，如末端炔和三芳基甲烷可通过酸碱反应制备,从较容易制备的丁基锂制备难制取的其它有机锂化合物，常用的溶剂是四氢呋喃,3.

15、金属卤素交换制备,注：只有溴化物和碘化物能进行锂卤交换，F、Cl化物基本不反应,二 、 二烷基铜里的合成应用,烷基负离子配位到铜上，因铜的电负性大于锂，烷基负离子的活泼性较弱，但是都是作为亲核试剂反应，实质相同，但有差异,1、偶联反应,3、二烷基铜锂可与带有良好离去基团的伯醇的对甲苯磺酸酯发生偶联反应 4、有机铜试剂的偶联反应有很好的化学选择性，未保护的羰基不受影响,结论：1、二烷基铜锂与有机镁或锂试剂相比，能有效的进行偶联反应 2、有机铜试剂、无机铜试剂能催化格氏试剂的偶联反应,2、与环氧化合物反应,总结： （1）环氧丙烷的碱性开环，进攻位阻较小的碳上 （2）a，不饱和环氧丙烷反应，烷基负离

16、子进攻4位碳原子，伴随着双键的迁移和环氧开环,3、与酰氯反应制备酮,注意：（1）反应选择性高，不影响酮、酯、卤代烃的官能团； （2）反应转化率高,4、共轭加成,以上反应看出： 不饱和羰基化合物与有机铜试剂反应主要发生1，4加成，烃基选择性加到位，得到饱和酮。该反应是在有机合成中将烷基或芳基引人a，不饱和酮的位的重要方法,官能团转化,官能团转化是为了使随后的切断对应于某个有机反应，是为切断进行必要的准备 官能团转化是为了更好的切断已便起到画龙点睛的作用 （1）当分子中特定位置不含官能团，对应于官能团的转化 （2）反应需进行选择性控制，对应于合成时引人活化基或保护基,Baeyer-Villiger

17、 氧化反应：过氧羧酸或过氧化氢氧化酮转化成酯或内酯的反应,Baeyer-Villiger 氧化反应,反应的结构是在羰基碳和邻位碳间的碳碳键断裂，插入一个氧（在迁移能力强的基团和羰基之间加上一个氧）,合成计划的考察,通过切断、联结和重排等方式对目标分子进行系统分析产生合理的合成子，得到相应等效试剂。 我们也可以对目标分子功能基组进行系统变化（FGI、FGA、FGR）以产生“可替代的目标分子(alternative target molecules)”。这些“可替代的目标分子”可能更容易合成，能够通过已知或可能的反应转化成目标分子。 两种方法交替使用，直到中间体是合理价格的可商品获得的起始原料。,

18、根据分子的结构特点对某一化学键进行切断产生合成子 找出对应于合成子的试剂或合成等效体 按照逆合成分析写出合成路线及各步的反应条件 对逆合成计划进行评价，选择最好的合成计划，并在实验室实施。,逆合成操作指南,逆合成切断指南,对一般的合成目标分子，有机合成化学家从合成实践中已总结了若干规律。,在逆合成分析中，简化目标分子最有效的手段是切断，不同的切断方式和切断顺序都将导致不同的合成路线 掌握一些切断技巧将有利于给出高效、合理的合成路线。,指南一: 应该具有合理的反应机理，导向具有合理（常规）的合成子，以便能找到相应的试剂或合成等效体,指南二: 优先在杂原子处切断,碳原子与杂原子形成的键是极性共价键

19、，一般可由亲电体和亲核体之间的反应形成，对分子框架的建立及官能团的引入可起指导作用，所以目标分子中有杂原子时，可优先选用这一策略。 C-X键是先切断还是后切断，要根据目标分子的具体情况和拟采取的策略而定。 由于C-X键通常相对较弱，因此，在许多情况下优先切断C-X键是较好的选择。,常见的C-X键官能团 下面的内酯目标物具有桃香味，是一种香水的成分，其逆合成分析可以从内酯C-O键的切断入手。,在C的位置拆开，围绕官能团处切断，这是分子最活跃的地方,反应第一步：Michael加成,反应第二步：羟醛缩合反应,指南三:合理利用分子的对称性或潜在对称性,以分子的对称性为依据而设计的高效率和简洁的合成路线

20、正广泛受到人们的关注，这样的合成路线既可以是对称二部分的会集合成，也可以是从中心开始的双向合成（two-directional synthesis）。,鹰爪豆碱分子具有对称性，在中心亚甲基上引入羰基，然后在两侧对称地利用逆Mannich切断，将分子高度简化。这样得到三种基本原料：派啶、甲醛和丙酮，其合成方法均是经典的标准反应。,下例所涉及的“对称性”具有广义性，指切断后得到两种相同的原料。目标物是一个非对称分子，但是通过逆合成分析可知，它是通过环己酮的羟醛缩合而得。,指南四:添加辅助官能团后再切断,有些目标分子要加入适当的官能团后才能切断，从而找出正确的合成路线。下面的例子中没有任何官能基团，

21、当在环己基中引入羟基后，便可以进一步切断。,下一个例子是在目标分子中加入C=O，是使分子活化，从而便于切断。,指南五: 将目标分子推到适当阶段在切断,有些目标分子并不是直接由合成子构成，合成子构成的只是它的前体。这个前体在形成后，又经历了包括分子骨架增大的多种变化才能成为目标分子，因此应先将目标分子回推到那个前体，然后在进行分子的切断。,其它切断指南,6、对应于已知的合成反应 7、充分利用官能团的特征，以利用特殊的反应 8、围绕官能团处切断，这是分子最活跃的地方 9、碳-碳键切断时应优先切断：分子的中部切断以获得汇集法的合成；分子的分叉点 10、优先安排相应反应产率高的转化，或相应反应成功把握大的转化 11、影响分子反应性及选择性的基团先转化 12、分子中不稳定部分先切断或先进行官能团转化,试剂的反应性（自学）,Nu-：亲核试剂：富电子的中性分子或带负电荷的离子 E+： 亲电试剂：贫电子的中性分子或带正电荷的离子 双反应试剂：同一碳上兼具有亲核和亲电两种反应性的试剂，如卡宾（R2C: 或 ),极性反转（umpolung）在逆合成转化中的应用,碳杂原子键（C-X）通常是极化的，杂原子和官能团对碳的电正化或电负化效应将影响邻位碳，从而在饱和碳链上传递并形成正负交替的极化态，这是一非常简便的识别碳骨架各位置上表观电