思尔明治疗脑血管疾病伴发精神障碍

1、思尔明治疗脑血管疾病伴发精神障碍,目录,1 思尔明概况 2 思尔明药理作用 3 脑血管疾病伴发精神障碍 4 思尔明治疗脑血管疾病伴发精神障碍循证医学证据 5 个案 6 问题与思考 7 小结,1. 思尔明概况,非洲 埃及 毛里求斯,思尔明目前已在全球55个国家及地区上市,欧洲 奥地利 白俄罗斯 保加利亚 捷克 法国 希腊 塞尔维亚 匈牙利 意大利 西班牙 拉脱维亚 立陶宛 土耳其 摩尔多瓦 波兰 乌克兰 葡萄牙 罗马尼亚 俄罗斯,拉丁美洲 阿根廷 玻利维亚 巴西 智利 墨西哥 巴拿马 多米尼加 厄瓜多尔 萨尔瓦多 尼加拉瓜 委内瑞拉 哥斯达黎加,亚洲 中国 阿塞拜疆 沙特阿拉伯 巴林 柬埔寨 哈

2、萨克斯坦 格鲁吉亚 日本 约旦 香港 科威特 黎巴嫩 澳门 缅甸 阿曼 菲律宾 卡塔尔 泰国 亚美尼亚 泰国 乌兹别克斯坦 阿拉伯联合酋长国 台湾,Winblad B,et al. Clin Drug Investig. 2008;28(9):533-552.,思尔明在欧洲各国批准的适应症,Winblad B,et al. Clin Drug Investig. 2008;28(9):533-52,思尔明的临床应用推荐,New Drugs and Clinical Remedies. 1993; 12(2): 106-107. 中华医学会主编. 老年期痴呆防治指南. 2006.,Descrip

3、tion of the contents,德国临床用药杂志,中国老年期痴呆预防指南,BDA一个专家委员会指出思尔明是对脑功能障碍疗效确切的八种药物之一,思尔明为有效改善认知功能的药物之一,2. 思尔明药理作用,Winblad B,et al. Clin Drug Investig. 2008;28(9):533-52,思尔明独特的受体作用机制,1思尔明与1肾上腺素受体的高亲和力临床意义:扩张血管，增加血流量，降低血管阻力,思尔明三重药理作用，全面改善脑功能,改善脑循环,促进脑代谢,保护神经元,思尔明三重药理作用，全面改善脑功能,改善脑循环促进脑代谢保护神经元,思尔明改善脑循环机理,增加脑血流量

4、,Winblad B,et al. Clin Drug Investig. 2008;28(9):533-52,降低血管阻力,增加红细胞 变形能力,抑制血小板聚集,Winblad B,et al. Clin Drug Investig. 2008;28(9):533-52 Boismare F,Clin Exp Pharmacol Physiol. 1980 Mar-Apr;7(2):105-12,外周血管阻力(达因/秒/厘米-5),(分钟),思尔明(5mg,iv.)的血液动力学效应图例,思尔明显著降低外周血管阻力，血液动力学效应明显,健康青年(10人/组)参与的关于思尔明的血液动力学效应的运

5、动试验,P0.01,思尔明改善脑循环,Winblad B,et al. Clin Drug Investig. 2008;28(9):533-52 李飞.中国新药与临床杂志.2000;(4):261-263,思尔明联合丹参治疗脑梗死显著增加患者脑血流量,脑血流量变化值(ml/100g1min),治疗15d后脑梗死患者脑血流量变化,P 0. 01 vs. 基线 ， P 0.01 vs. 丹参组,思尔明改善脑循环,P0.05 vs.基线； P0.001 vs.基线,Nagakawa Y,et al. Arzneimittelforschung. 1990 Aug;40(8):862-4,思尔明显著

6、抑制胶原、花生四烯酸、凝血酶原活性因子介导的血小板聚集作用,思尔明改善脑循环,口服思尔明5mg/tid (8周)对老年脑梗塞患者(n=11)血小板聚集作用的影响,时间(s),容积(ml),Nagakawa Y, Arzneimittelforschung. 1990 Aug;40(8):862-4,红细胞通过2ml血液所需时间,红细胞2秒所通过的容量,P0.05 vs.基线； P0.001 vs.基线,口服思尔明5mg/tid (8周)对老年脑梗塞患者(n=11)红细胞变形能力的影响,思尔明改善脑循环,思尔明显著增强老年脑梗患者的红细胞变形能力,思尔明改善脑循环,脑缺血抑郁患者使用思尔明后脑血

7、流量增加,Sakamoto S et al. J Adult Dis. 2005;35(1):94.,给药前99mTc-HMPAO SPECT显示流向额叶和顶叶的血流量较少,给药后99mTc-HMPAO SPECT显示大脑皮质区血流量增加,思尔明三重药理作用，全面改善脑功能,改善脑循环促进脑代谢保护神经元,思尔明促进脑代谢机理,增强神经递质转化,Winblad B,et al. Clin Drug Investig. 2008;28(9):533-52,增强大脑能量代谢,Ach释放量(pmol/30min),Carfagna N, et al. Neurosci Lett;1 995;3;19

8、5-198.,思尔明促进脑代谢,思尔明对大鼠大脑海马区乙酰胆碱递质的影响,P 0.01,P 0.01,随着年龄增加，老年大鼠较年轻大鼠大脑乙酰胆碱水平显著降低，思尔明显著提高老年大鼠大脑乙酰胆碱水平，而对年轻大鼠无影响,思尔明促进脑代谢,中年大鼠多巴胺代谢产物,二羟苯乙酸,3-甲氧-4-羟基苯乙酸,3-甲氧-4-羟基苯乙酸,二羟苯乙酸,老年大鼠多巴胺代谢产物,与基值的比值,思尔明与二氢麦角碱对照试验对大鼠多巴胺代谢的影响,思尔明显著提高多巴胺代谢产物水平,Moretti A,et al. Arch Int Pharmacodyn Ther. 1988 Jul-Aug;294:33-45.,P

9、0.01 vs.基线值,成年大鼠,老年大鼠,思尔明对大鼠脑组织中来源于氨基酸的1-13C葡萄糖的13C浓度的影响,思尔明显著提高脑组织葡萄糖浓度,Miccheli A,et al.Brain Res. 2003 Mar 14;966(1):116-25.,大鼠脑组织中13C浓度(10-8mmol/g),思尔明促进脑代谢,P0.05,P0.05,思尔明显著增加皮质细胞膦酸肌醇浓度,口服思尔明7周对大鼠皮质细胞膦酸肌醇的影响,皮质细胞膦酸肌醇浓度(pmol/mg),Carfagna N, Neurosci Lett. 1996 May 17;209(3):189-92,P0.05,思尔明促进脑代谢

10、,5mg/kg，bid(n=7),思尔明三重药理作用，全面改善脑功能,改善脑循环促进脑代谢保护神经元,促进谷氨酸再吸收,Winblad B,et al. Clin Drug Investig. 2008;28(9):533-52,思尔明保护神经元机理,增加神经营 养因子水平,增加神经生 长因子水平,思尔明有效促进脑组织谷氨酸再吸收，减轻神经细胞损害,谷氨酸重吸收时间(min),思尔明用药 剂量：(mg/kg),盐水(n=6),8mg(n=7),16mg(n=9),32mg(n=8),盐水(n=6),思尔明保护神经元,P0.01,思尔明对大鼠脑组织谷氨酸的影响,Winblad B,et al.

11、Clin Drug Investig. 2008;28(9):533-52,40,30,20,10,思尔明(1.0mg/kg)显著增加大脑前额神经生长因子水平,P 0.05,神经生长因子水平(pg/g),Nishio T,et al.Jpn J Pharmacol. 1998 Mar;76(3):321-3,P 0.05 vs. 生理盐水组,思尔明保护神经元,思尔明对年轻大鼠及老年大鼠大脑前额生长因子的影响,额叶皮质,海马CAI区, P 0.01 vs.缺血组； P 0.05 vs.尼莫地平组,神经营养因子水平,思尔明显著增加脑缺血时的额叶皮质和海马区神经营养因子水平,脑缺血大鼠脑额叶皮质、海

12、马区神经营养因子阳性表达细胞数对比分析,思尔明保护神经元,(1mg/kg),一项思尔明与尼莫地平治疗缺血16周大鼠(n=5)进行与的思尔明/对照试验,薛慎伍,等.中华保健医学杂志.2008;l0(4):265-267,3. 脑血管疾病伴发精神障碍,脑血管疾病分类(1995年),饶明俐主编。中国脑血管病防治指南。人民卫生出版社。2007年版。,脑卒中 如脑梗死 脑血管性痴呆 短暂性脑缺血发作 椎-基底动脉供血不足 高血压脑病,全国第四届脑血管病学术会议通过,颅内动脉瘤 颅内血管畸形 脑动脉炎 其他动脉疾病 颅内静脉病、静脉窦及脑部静脉血栓形成,脑血管疾病伴发精神障碍,脑卒中伴发精神障碍 血管性痴

13、呆伴发精神障碍,言语障碍 认知功能障碍,偏瘫 双侧瘫,精神情绪紊乱,脑卒中后常有的功能障碍,躯体症状,认知缺陷,情感障碍,饶明俐主编。中国脑血管病防治指南。人民卫生出版社。2007年版。,脑卒中伴发精神障碍,情绪改变 人格改变 痴呆 意识障碍,血管性痴呆(VaD),痴呆症状,血管病脑损害的局灶性症状,VaD的临床特点 发病年龄常常在50-60岁间 临床表现形式常与脑血管病损部位、大小及次数有关 VaD起病急缓不一 有的患者在一次或多次卒中发作后起病 有些患者却没有明显的卒中发作,中华医学会主编. 老年期痴呆防治指南. 2006.,主要的痴呆类型,阿尔茨海默病 (60%),血管性痴呆 (20%)

14、,路易体痴呆 (15%),其它 (5%),Fratiglioni L et al. Neurology 2000;54:S10-15,精神病性症状 幻觉1 妄想1 身份识别障碍2,情感症状 抑郁1 情感淡漠1 情感高涨1 焦虑1 脱抑制1,行为症状 异常运动行为1 易激惹1 激越/攻击行为1 睡眠紊乱1 刻板行为3 食欲亢进4 进食紊乱1 性功能亢进4,痴呆相关的行为与精神症状 (BPSD),1Cummings. Neurology. 1997;48(suppl 6):S10-S16; 2Mendez MF et al. J Nerv Ment Dis. 1992;180:94-6; 3Nya

15、tsanza S, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003;74:1398-402; 4Burns A et al. Br J Psychiatry. 1990;157:86-94.,4. 思尔明治疗脑血管疾病伴发精神障碍循证医学证据,思尔明对脑缺血后抑郁改善作用,一例69岁迟发性抑郁症患者(轻度抑郁情绪和中度认知功能障碍)使用舒必利治疗3周抑郁症状无改善 换用思尔明15mg/d治疗，换药2周后，患者抑郁情绪逐渐改善,Sakamoto S et al. J Adult Dis. 2005;35(1):94.,使用思尔明前,换用思尔明2周后,HRSD

16、*量表评分,*HRSD：汉密尔顿抑郁量表,改善,思尔明治疗2周后HRSD*评分改善,思尔明对老年患者脑缺血后抑郁的改善作用,使用思尔明后脑血流量增加,Sakamoto S et al. J Adult Dis. 2005;35(1):94.,给药前99mTc-HMPAO SPECT显示流向额叶和顶叶的血流量较少,给药后99mTc-HMPAO SPECT显示大脑皮质区血流量增加,思尔明对不同疾患引起的慢性脑功能不全总疗效比较,New Drugs and Clinical Remedies. 1993;12(2):106-7.,经与冠状动脉硬化性痴呆比较：* P0.05；与原发性老年性痴呆比较：*

17、P0.01,思尔明对不同疾患引起的慢性脑功能不全均有效,一项对40例慢性脑功能不全(CCI)患者采用思尔明30mg/d治疗，lmo为一个疗程，共3个疗程,思尔明60mg/d对不同痴呆治疗作用临床研究的荟萃分析,Winblad B,et al. Clin Drug Investig. 2008;28(9):533-52,思尔明治疗轻度至中度SDAT和MID患者的临床研究,研究设计 为期8周的双盲、安慰剂对照试验 入选112例轻度至中度痴呆患者，SDAT和MID患者各半 入选患者随机分成四组，每组28例患者，分别接受思尔明30mg,bid.或安慰剂治疗(SDAT/思尔明，SDAT/安慰剂，MID/

18、思尔明，MID/安慰剂) 评估指标 临床总体印象量表(CGI)、山多士老年临床评估量表(SCAG)、简易智能量表(MMS)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、护士观察评定量表(NOSIE)评分和副反应量表(DOTES) 脑电图(EEG)和事件相关电位(ERP),Saletu B, et al. Psychopharmacology. 1995;117(4):385-395.,思尔明可显著改善阿尔茨海默型老年性痴呆(SDAT)和多发梗死性痴呆(MID)患者的痴呆严重程度,患者治疗8周的CGI-SI评分变化,SDAT患者,MID患者,Saletu B, et al. Psychopharmacolog

19、y. 1995;117(4):385-395.,P=0.001,P=0.046,P=0.001,P=0.029,改善,改善,思尔明对SDAT和MID患者临床症状的总体改善作用显著,患者治疗8周后相较于基线的CGI-GI评分变化,SDAT患者,MID患者,Saletu B, et al. Psychopharmacology. 1995;117(4):385-395.,P=0.001,P=0.04,改善,改善,思尔明治疗SDAT和MID患者的有效率在65%以上,治疗8周后评估患者的有效率，思尔明组治疗患者有效率在65%以上，正好与安慰剂相反,SDAT/思尔明60mg/d(n=24),MID/思尔

20、明60mg/d(n=24),Saletu B, et al. Psychopharmacology. 1995;117(4):385-395.,思尔明短期治疗可显著改善痴呆患者的认知功能,患者治疗8周的简易智能量表(MMS)评分变化,MMS评分,SDAT/安慰剂,MID/思尔明(60mg/d,n=24),SDAT/思尔明(60mg/d,n=24),MID/安慰剂,*,*,*,*,*,治疗时间(周),Saletu B, et al. Psychopharmacology. 1995;117(4):385-395.,与基线比较，*P0.05,*P0.01,思尔明短期治疗可显著改善痴呆患者的精神行为

21、症状,患者治疗8周的山多士老年临床评估量表(SCAG)评分变化,MMS评分,SDAT/安慰剂,MID/思尔明(60mg/d,n=24),SDAT/思尔明(60mg/d,n=24),MID/安慰剂,*,*,*,*,*,治疗时间(周),Saletu B, et al. Psychopharmacology. 1995;117(4):385-395.,*,*,*,*,与基线比较，*P0.05,*P0.01,思尔明对痴呆患者脑电图的改善作用,Saletu B, et al. Psychopharmacology. 1995;117(4):385-395.,治疗8周后，思尔明组SDAT和MID患者的P3

22、00延迟时间均较安慰剂组有显著缩短,SDAT患者,MID患者,P0.01,改善,相较于基线的变化,P0.05,改善,相较于基线的变化,思尔明治疗各种类型的轻度至中度痴呆患者的长期(1年)临床研究,关于思尔明对各种类型的轻度至中度阿尔茨海默型老年性痴呆、多发梗死性痴呆和混合型痴呆患者疗效和耐受性的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究,Nappi G,et al. Clin Drug invest,1997;13(6): 308-316.,5. 个 案,个案1. 本院门诊号5627,张yw，女，59岁。 2009年1月12日-5月7日因猜疑丈夫外遇，行为紊乱，被收住上海市精神卫生中心。给予氯丙嗪300mg/日，合并电休克8次，效果不明显，改用奥氮平20mg/日，合并氯硝安定2mg/日，安坦2mg bid。住院治疗近4月，疗效不满意，自动出院。 出院诊断：脑血管病伴发精神障碍,个案1. 本院门诊号5627,2009年5月20号本院门诊，精神检查发现：定向好，接触一般，有猜疑被害，易激惹，情感协调性尚可，坐立不安，心神不定，近事记忆明