陈正贤重症肺炎-美平会.ppt

1、重症肺炎及其抗菌治疗 广东省人民医院呼吸科 陈正贤,重症肺炎定义及相关综合征 重症肺炎的病理生理 重症肺炎的抗菌治疗,重症CAP诊断标准,主要标准 1.需要机械通气 2.48h内肺部浸润 增大 50% 3. 脓毒性休克 4. 急性肾衰,次要标准 1.呼吸 30/min 2. PaO2/FiO2250 3. 双肺或多叶受累 4. 收缩压90mmHg 5. 舒张压60mmHg,诊断：1条主要标准或2条次要标准,AJRCCM 2001; 163: 1770,重症HAP诊断标准,ATS标准（1995年）与CAP标准相同，但呼吸频 率改为需要入住ICU。 预计新标准会参照CAP标准,重症VAP诊断标准,

2、1. 意识障碍 2. 感染性休克 3. 肾功能损害：尿量 50%,1.过高热（ 39 ）或体温 不升（36 ） 2.Wbc11x109/L或带状核粒 细胞 0.5x109/L 3. 双肺或多叶病变 4. 收缩压90mmHg 5. 舒张压60mmHg 6. 肝功能损害（排除基础肝病和药物性损害）,诊断：1条主要标准或2条次要标准,主要标准 次要标准,（中华医学会呼吸病学分会感染学组,参考Niederman,待发表）,SIRS(system inflammatory response syndrome),对于各种严重侵袭因子地全身炎症反应，表现为下列2种状态 T 38和90次/min R 20次/

3、min，或PaCO21.2109/l，或10,脓毒症(Sepsis) 对于感染的全身炎症反应，表现同SIRS 严重脓毒症(severe sepsis) 脓毒症伴器官功能障碍、低灌注或低血压，后两种异常可以包括(但不限于)乳酸酸中毒、少尿或精神状态的急性改变 脓毒性休克(Sepsis shock) 脓毒症导致低血压，尽管已按灌注异常补充了足够液体。它可以包括(但不限于)乳酸酸中毒、少尿或精神状态的急性改变。患者接受正心力或血管活性药物后可以无低血压，但仍有可测得的灌注异常,ALI ARDS MOF(S) 急性危重患者出现器官功能改变，非经处理不能维持内环境稳定。 Bone RC.Chest 19

4、92;101:1644,重症肺炎是严重脓毒症之一种类型 重症肺炎是发生ARDS的危险因素，其ARDS的发生率约12 CAP患者如果病程中合并脓毒症，多量输液输血、吸入、高浓度吸氧等则进一步增加ARDS的危险性 难治性肺炎和ARDS的鉴别非常困难，特别是当X线阴影呈弥漫性浸润时 Marrie TJ.CAP2001,重症肺炎定义及相关综合征 重症肺炎的病理生理 重症肺炎的抗菌治疗,低氧血症机制,VA/Q失衡：是肺炎患者低氧血症的 最主要原因 低通气：肺炎时少见，除非有基础 病COPD 弥散障碍：重要原因之一，特别时 间质性肺炎(如PCP) 分流：取决于肺炎严重程度，可高 达心输出量的832,肺炎低

5、氧血症时肺血管收缩代偿机制丧失,低氧性肺血管收缩，减少无通气或任何低VA/Q肺区的血液灌注，避免VA/Q失衡恶化，防止PAO2急剧降低，是一种代偿机制 肺炎时此种代偿丧失，原因不清楚，推测： NO产生 多机制作用,肺炎的炎症免疫反应,期：前炎症期(即SIRS) 过度炎症反应和前炎症介质激活 LPs-LBP结合CD14（单核和巨噬细胞表面受体）；丝裂原激活蛋白（MAP）激酶； TNF-和IL-1等，刺激级炎症介质 临床相应表现 抗炎物质也开始释放,期：代偿性抗炎反应综合征 (compensatory anti-inflammatory reaction syndrome ;CARS) 主要介质：

6、内源性皮质激素、儿茶酚胺、 TGF-、TNF-受体、IL-1受体 拮抗物(IL-1ra)、IL-10、Il-4、Il-12 变化规律：生存者(特别是IL-10、IL-1ra)高于 非生存者,关键问题 SIRSCARS 平衡 目前尚未找到改善或支持这一平衡的方法,重症肺炎定义及相关综合征 重症肺炎的病理生理 重症肺炎的抗菌治疗,3R原则,Right patient 肺炎(细菌感染)的正确诊断：难！ 病情严重程度和影响预后的宿主因素（基础 疾病、影响药物选择的合并症、依从性等）,Right time 何时开始抗菌治疗(初始经验性治疗)？ 何时或何种情况下调整治疗用药或方案？ 何时结束抗菌治疗（疗程

7、）？,Right antibiotic 参考依据： 可能的病原体(流行病、临床、实验室) 病情严重程度 指南及本地区的耐药状况 药理(抗菌谱、MIC、PK/PD、穿透力、不良反应、 耐药倾向) 先期抗生素应用,2大目标,取得尽可能好的临床效果 最大程度减少和预防耐药,关于改善疗效和减少耐药的策略,循环(轮换)用药 降阶梯 联合用药(?),重症肺炎的抗菌治疗,ATS指南:根据危险因素和发病时间HAP分组,成立诊断 有危险因素 无危险因素 轻中症 重症 重症 轻中症 早发性 晚发性 早发性 晚发性 晚发性 早发性 早发性 晚发性,第组,第组,第组,第组,“核心”病原体 肺链 MSSA 流感嗜血杆菌

8、 肠道GNB 大肠 肺克 变形 沙雷,“核心”抗生素 -CS或非AP-CS 酶抑制剂复合制剂 若青霉素过敏： FQs 克林+氨曲南,不同组别的经验性抗菌治疗(1),第组,不同组别的经验性抗菌治疗(2),第组,除“核心”病原体外，必须覆盖多耐药菌 绿脓杆菌 APlact 肠杆菌科 + （产ESBL，产AMPC菌） APAM/FQ(CIP)/ATZ 不动杆菌 MRSA 糖肽类 ATS1996；Ding Micr Infect Dis 2000；37263,不同组别的经验性抗菌治疗(3),关于ATS-HAP指南的评价Fiel S.Chest,2001;119:412(s), 病原学诊断特别是侵袭性技

9、术的应用仍有争议 抗菌治疗的合理疗程未明确提供 耐药的地区性资料和新出现的耐药问题未说明,关于ATS-HAP指南的评价Fiel S.Chest,2001;119:412(s),近年新药如美罗培南（美平）、头孢吡肟、(曲伐沙星)、 哌拉西林/三唑巴坦等可能具有更强疗效，而耐药相对少 见，需补充 计算机辅助抗生素处理系统可以有效帮助临床医师 选择抗生素，降低治疗费用，减少药物不良反应，可 以推荐,Cunha BA推荐方案（Med Clin North Am 2001，85：19）,单药治疗 美罗培南、头孢吡肟 、哌拉西林/三唑巴坦 因为高耐药可能，应避免环丙、头孢他啶 或亚胺培南单药治疗,HAP的

10、经验性抗菌治疗(1),HAP的经验性抗菌治疗(2)Cunha BA推荐方案（Med Clin North Am 2001，85：19）,联合治疗 美罗培南+ 左氧氟沙星或氨曲南， 或阿米卡星，或哌拉西林 头孢吡肟 + 同上 避免环丙沙星、头孢他啶、庆大霉素用于联合治疗方案 因为即使联合亦不能避免耐药；若选择氨基糖苷类，优先考虑阿米卡星一日一次 若选择喹诺酮类，优先考虑左氧氟沙星，其在联合方案中对绿脓杆菌有良好作用（与环丙沙星相当） 青霉素过敏患者可选择美罗培南,它与青霉素无交叉过敏,入住ICU-CAP（重症CAP）抗菌治疗（1）,病原体 治 疗,a. 无铜绿假单胞菌感染的危险因素,肺炎链球菌（

11、包括DRSP） 军团菌属 流感嗜血杆菌 肠道G-杆菌 金葡菌 肺炎支原体 呼吸道病毒 混合感染 肺炎衣原体、结核分支杆菌、真菌,静脉使用-内酰胺类 （头孢噻肟、头孢曲松）+ 静脉用大环内酯（阿奇霉 素）或静脉氟喹诺酮类,AJRCCM2001；163：1730,b. 有铜绿假单胞菌感染的危险因素,上述所有细菌+铜绿假单胞菌,静脉用抗假单胞菌-内酰胺类（美罗培南、亚胺培南、头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦）+抗假单胞选择性菌的喹诺酮类（环丙沙星），或选择性静脉用抗假单胞菌-内酰胺类（美罗培南、亚胺培南、头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦）+静脉用氨基糖苷类+静脉用大环内酯类（阿奇霉素）或静脉用非抗假单胞菌类

12、氟喹诺酮类,入住ICU-CAP（重症CAP）抗菌治疗（2）,病原体 治 疗,AJRCCM2001；163：1730,关于诊断(VAP),常用标准：X线新出现或进展性炎性浸润 发热 白细胞增高 2/3项 气道脓性分泌物 敏感性高，但特异性50%!,VAP的初始经验性抗菌治疗(1),临床类型 常见病原体 抗生素,早发性轻中症,肺炎链菌 流感嗜血杆菌 金黄葡萄球菌(MSSA) 肠杆菌科细菌,代或非抗假单胸菌代头孢菌素 -内酰胺类+-内酰胺酶抑制剂； “呼吸“喹诺酮类（左氧氟星加 替沙星莫西沙星）； 氨曲南+大环内酯类,VAP的初始经验性抗菌治疗(2),临床类型 常见病原体 抗生素,晚发性重症,铜绿假

13、单胞菌 金黄色葡萄球菌(MRSA) 不动杆菌 肠杆菌,喹诺酮类*/氨基糖苷类+下列抗假单胞 菌-内酰胺类之一； 抗假单-内酰胺类* 碳青霉烯类（亚胺培南美罗培南） 氨曲南 可疑MRSA时：+糖肽类（万古或去甲万 古霉素替考拉宁）,* 左氧氟沙星环丙沙星 * 抗假单胞青霉类（替卡西林哌拉西林美洛西林）或其联合酶抑制剂的复合制剂（替卡西林/克 拉维酸哌拉西林/三唑巴坦）；抗假单胞菌头孢菌素（头孢哌酮头孢他啶头孢吡肟）或其联 合酶抑制剂的复方制剂（头孢哌酮/舒巴坦） 避免与喹诺酮类联合,（中华医学会呼吸病学分会感染学组）,关于疗程,27例VAP临床和气管吸引物培养的研究，全部接受合理和足够的最初抗生

14、素治疗。肠杆菌科N14，铜绿假单孢菌N7，金葡N6，流感N3，肺链N1 所有临床参数均在开始治疗6天之内显著改善；流感和肺链全部清除，而肠杆菌科细菌、铜绿、金葡持续，尽管体外药敏显示敏感。 新的获得性定植，特别是铜绿和肠杆菌科细菌定植出现治疗的第2 W 提示：大多数VAP有效抗生素治疗疗效在最初6天内，新的定植出现在第2 W，成为VAP复发的前奏。 AJRCCM 2001;163:1371,欧洲多中心随即研究(N=401),VAP抗生素治疗：8d Vs 16d疗程疗效相似； 而短程治疗组无抗生素天数多，其后出现多耐药G-杆菌感染频率显著减少。 AJRCCM 2003;167:A21,关于“降阶

15、梯治疗策略”(de-escalation therapy strategy)或“塔拉戈纳策略”(Tarragona frategy),初始治疗时抗生素选用不当，或延迟恰当的治疗， 均会增加死亡的危险性。 短程广谱抗生素治疗后换用窄谱抗生素的降阶梯策 略，并不会增加细菌耐药性的发生。 广谱抗生素治疗应尽早开始，并使用足够的剂量， 以降低感染在早期迅速进展的可能。 一旦获得了细菌培养及药敏结果，就应当将广谱抗 生素换为针对性的窄谱抗生素，以期最有效地利用 医院内资源，降低细菌耐药性产生的可能。,关于重症肺炎抗菌治疗的若干共识(1),经过病情评估，即早给予广谱覆盖、强有力的经验性治疗是十分重要的（“

16、猛击原则”，Kollef）；一旦获得可靠的原学诊断，即改用针对性的、相对窄谱的治疗（“降阶梯治疗”，即目标治疗）。二者是整个治疗过程的两个阶段，是有机联系和统一的。 “猛击原则”在重症HAP和VAP要求覆盖铜绿假单胞菌，不动杆菌MRSA和肠杆菌科细菌如肺炎克雷白杆菌。药物选择要参考本地本院的耐药监测资料。,重症肺炎的分类用药和循环用药,碳青霉烯,喹诺酮类,氨基糖苷类,派拉西林/三唑巴坦, / 代 头孢菌素,关于重症肺炎抗菌治疗的若干共识(4),重症肺炎的病原学诊断困难，多数仍属经验性治疗。在经验治疗无效时抗菌药物调整可参考下表，头孢吡肟在多种情况下可以选择。,已用抗生素患者的经验性调整治疗,青

17、霉素类 头孢菌素类 庆大霉素/妥布霉素 亚胺培南 喹诺酮类,碳青霉烯类 碳青霉烯类 环丙沙星 环丙沙星/氨基糖苷类* 氨基糖苷类,头孢吡肟 哌拉西林/三唑巴坦，头孢吡肟 阿米卡星 美罗培南，头孢吡肟,* 依据本地药敏监测资料,(Wanderink RG, 2001),已用药物 首 选 可 选,美罗培南在治疗重症呼吸道感染的临床应用,美罗培南在肺组织中的浓度,J-P. Thys et al, Antimicrob Agents Chemother, 43, 681 (1999),美 平 1g iv 静 注 14名行肺和肺叶切除术的支气管肺癌的患者,美平在肺组织中的存在时间长、浓度高,时 间 (h

18、),时 间 (h),支 气 管 粘 膜,肺 组 织,胸 膜 组 织,血 浆,Mg/L,Mg/L,亚胺培南/西司他丁的药代动力学,G. Benoni et al. J. Antimicrob. Chemother. 20, 725（1987）,亚胺培南 1g 40分钟 静脉滴注 胸廓切开术前的肺、食道肿瘤患者10例,血清 肺组织,0.05,4,3,2.25,2,1.33,1,0.5,0.2,注射后时间(h),0.28,2.0,53.3,呼吸系统感染：,亚胺培南的浓度,mg/ml or mg/kg,美平在喀痰中的浓度,0.1,1,10,100,给药量点滴時間,抗生素,病例数,美 平,泰 能,克倍宁

19、,0.5g60分,0.5g30分,0.5g30分,0.5g30分,（60300分）,（120240分）,3,2,2,4,2.7,1.6,1.44,0.56,痰 中 浓 度 （g/mL）,（ ）：给药后的取样時間,最低浓度 最高浓度,賀来満夫 ： 抗菌薬手册, 1996,呼吸系统感染：,对呼吸系统感染的临床疗效,Chemotherapy, 40（S-1）, 1992年多中心收集,疾 病,显效有效 /病例数,21/23 57/66 59/73 53/66 412/471 17/20 5/8 624/727,扁桃体周围脓肿 慢性支气管炎 肺炎 肺脓疡 脓胸 合計,支气管扩张 （感染時）,慢性呼吸系统

20、疾病 的继发性感染,0,20,40,60,80,100,（）,有効率,85.8,美平对亚安培南无效病例的临床疗效,美平的有效率(%),56.0,74.3,Chemotherapy, 40（S-1）, 1992全国343医院多中心收集,临床有效率 细菌清除率 （%痊愈及有效患者） （%患者） 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 欧洲多中心研究 美罗培南 头孢他啶 +阿米卡星 美罗培南 头孢他啶 +阿米卡星 美国多中心研究 院内获得性肺炎 美罗培南 头孢他啶 +妥布霉素,n=111 87 %,n=76 86%,n=118 83%,n=80 86%,n=43 93%,n=39 79%,n=63 89%,n=58 72%,n=30 100%,n=30 87%,n=63 89%,n=58 67%,所有病例(包括：肺炎90%；复杂性尿路感染；败血症,肺炎及其它下呼吸道感染,美平与联合用药组治疗重症感染的临床对照试验,美罗培南：1g q8h iv 头孢他啶：2g q8h iv 阿米卡星：15mg/kg/day iv 妥布霉素：1mg/kg/q8h iv,美平与亚胺培南经验性治疗ICU 重症感染的比较,美 平,总体