第四章-第5版毒作用机制.ppt

1、第四章 毒作用机制,第一节 毒物的ADME过程与靶器官,毒效应的强度主要取决于终毒物在其作用位点的浓度及持续时间。 终毒物-是指与内源靶分子（如受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质）反应或严重地改变生物学（微）环境、启动结构和/或功能改变（其结果表现为毒性）的物质。,化学毒物产生毒性的可能途径,化学毒物,吸收、分布、代谢、排泄 （ADME过程）,与靶分子相互作用,细胞功能失调、损伤,细胞修复功能失调,毒 性,一、从接触部位进入血液循环,毒物的吸收：暴露部位（皮肤）毛细血管血液循环 毒物进入体循环前的消除：从胃肠道吸收的化学物胃肠道粘膜细胞、肝脏、肺体循环,部分消除,二、从血液循环进入靶部位,（一）

2、促进毒物分布的机制 毛细血管内皮的多孔性肝窦、肾小管上皮细胞 专一化的膜转运离子通道 细胞器内的蓄积溶酶体 、线粒体 可逆性细胞内结合黑色素,（二）妨碍毒物分布的机制 血浆蛋白结合使不能透过毛细血管 专一化的屏障血脑屏障、血睾屏障 贮存部位的分布 与细胞内结合蛋白结合（非靶部位） 从细胞内排出脑毛细血管内皮细胞,（三）排泄与重吸收 排泄肝、肾（高亲水性和离子化的化学物； 非挥发性高亲脂化学物消除：乳汁，胆汁、肠道） 重吸收肾小管、肠道 有机酸和有机碱的扩散与离子化程度呈负相关。 弱有机酸和有机碱的离子化过程与小管液PH值密切相关。,脂溶性,三、增毒与解毒,（一）终毒物的形成 终毒物-是指与内源

3、靶分子（如受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质）反应或严重地改变生物学（微）环境、启动结构和/或功能改变（其结果表现为毒性）的物质。 增毒-外源化学物在体内经生物转化为终毒物的过程。,终毒物的来源及其类型,1、原外源化合物作为终毒物 铅离子 河豚毒素 TCDD除草剂 异氰酸甲酯 HCN氰化氢 CO,神经毒性,2、外源化合物的代谢物作为终毒物 苦杏仁苷 HCN 砷酸盐 亚砷酸盐 氟乙酰胺 （杀鼠药） 氟柠檬酸,3、活性氧或活性氮作为终毒物 过氧化氢 敌草快，阿霉素，呋喃妥英 Cr（），Fe（），Mn（），Ni（） 百草枯O2NO,-羟基自由基（HO） -过氧亚硝基（ONOO）,4、内源化合物作为终毒

4、物 磺胺类药物 白蛋白结合的胆红素 胆红素 终毒物-,1.亲电子剂 2.自由基 3.亲核物 4.活性氧化还原反应,1.、亲电子剂的形成,亲电物-是指含有一个缺电子原子(带部分或全部正电荷)的分子，这使它能通过与亲核物中的富电子原子共享电子对而发生反应。 亲电物的形成涉及许多化学物的增毒作用,1、插入一个氧原子而产生，该氧原子从其附着 的原子中抽取一个电子，使其具有亲电性。,2、共轭双键形成，它通过氧的去电子作用而被极化， 使得双键碳之一发生电子缺失（即成为亲电子的），,3、阳离子亲电物的形成是键异裂的结果,2.自由基形成,自由基（free radicals）-是独立游离存在的带有不成对电子的分

5、子、原子或离子。 【共同特点】是： 具有顺磁性、其化学性质十分活泼、反应性极高，因而半减期极短，一般仅能以S计，作用半径短。,自由基的类型,在与生物体有关的自由基中，最主要的是氧中心自由基，这类自由基持续不断地在机体内产生。 活性氧(reactive oxygen species,ROS)-这个术语实际上是一个集合名词，不仅包括氧中心自由基如O2-，和OH，而且也包括某些氧的非自由基衍生物，如H2O2、单线态氧和HClO，甚至还包括过氧化物、氢过氧化物和内源性脂质及外来化合物的环氧代谢物，因为它们都含有化学性质活泼的含氧功能基团。,几种主要的活性氧,1）单线态氧 2）超氧阴离子自由基 O2的化

6、学特性主要取决于其所在的溶液环境，在水溶液中，O2是一种弱氧化剂，能氧化某些分子如抗坏血酸和巯基。然而，O2在更多情况下是一种很强的还原剂，能还原几种含铁复合物如细胞色素C和Fe2+EDTA。,一种是单线态氧（gO2）,一种是单线态氧(g+O2),图4： 超氧阴离子自由基（O2）通过非自由基中间产物（ONOO和HOOH）生成自由基产物（NO2，CO3和HO）增毒的两种途径,3）过氧化氢(H2O2) 任何产生O2的系统会产生H2O2 。 H2O2是一种弱氧化剂和弱还原剂，在缺乏过渡金属离子时是相对稳定的； H2O2在过渡金属存在时形成高活性自由基 。 4）羟基自由基(OH) 是分子氧三电子还原的

7、产物，这是一种化学活性极强的自由基，能与任何生物分子起反应。 OH的主要来源是金属催化的Haber-Weiss反应或称Fenton型Haber-Weiss反应； 水的高能电离也是OH的重要来源 。,5）臭氧 臭氧在污染的城市空气中出现，同时也由科学仪器和某些光复印机中使用的强光源产生。臭氧对肺的损害极大，能迅速氧化蛋白质、DNA和脂质。 6）氮的氧化物 一氧化氮(NO)和二氧化氮(NO2)含奇数电子，因而也是自由基，而氧化亚氮则不是自由基。 7）次氯酸 是一种强氧化剂， 在体内由活化的中性白细胞中形成。,自由基的来源,1.生物系统产生的自由基 （1）胞浆中的小分子 （2）胞浆蛋白质 （3）膜酶

8、活性 （4）吞噬细胞的吞噬过程及“呼吸爆发”(respiratory burst) （5）过氧化酶体 （6）线粒体电子传递过程能生成ROS （7）微粒体电子传递系统,2.外源化学物的氧化还原代谢,许多外源化学物可通过各种不同途径形成自由基，但其中最主要的途径是通过“氧化还原循环”（redox cycling）。 （1）醌类 （2）硝基化合物 （3）双吡啶化合物 （4）卤代烷烃 （5）乙醇 （6）肼类衍生物,图5： 外源化学物的氧化还原循环（PQ+百草枯、DR阿霉素、NF呋喃妥英）,3、亲核物的形成,亲核物的形成是毒物活化作用较少见的一种机制 例如：苦杏仁经肠道糖苷酶催化形成氰化物；丙烯氰环氧化

9、和随后谷胱甘肽结合形成的氰化物；以及硝普钠经巯基诱导降解后形成氰化物，等。,4、活性氧化还原反应物 。,除了上述那些机制外，还存在着特殊的产生氧化还原活性还原剂的机制。 引起高铁血红蛋白的亚硝酸盐，既可在小肠中由硝酸盐经细菌还原生成，也可由亚硝酸酯或硝酸酯与谷胱甘肽反应而生成。还原性化合物如抗坏血酸等以及NADPH依赖性黄素酶等还原酶可使Cr6+还原为Cr5+。Cr5+反过来又可催化HO生成。,（二）解毒作用,排除终毒物或阻止其形成的生物转化过程称为解毒。 1.无功能基团毒物的解毒 一般而言，无功能基团的化学物如苯、甲 苯以两相方式解毒。 2.亲核物的解毒 亲核物一般通过在亲核功能基团上的结合

10、反应来解毒。 3.亲电物的解毒 亲电性毒物解毒的一般是与巯基亲核物谷胱甘肽结合。,4.自由基的解毒,图6： 超氧化物歧化酶（SOD），谷胱甘肽氧化酶（GPO）和过氧化氢酶（CAT）对超氧阴离子自由基（O2）的解毒作用。,图7： 过氧化物酶（POD）产生的自由基如氯丙嗪自由基（CPZ）由谷胱甘肽（GSH）解毒，。副产物是谷胱甘肽硫自由基（GS）和谷胱甘肽二硫化物（GSSG），再由谷胱甘肽还原酶（GR）再生成GSH。,酶性抗氧化系统 a SOD：是一类含有不同辅基的金属结合酶家族，如CuZn-SOD、Fe-SOD与Mn-SOD。它们在细胞内定位变化很大，CuZnSOD存在多种脏器内如肝脏、红细胞，

11、而Mn-SOD主要在线粒体。它的唯一生理功能是歧化超氧阴离子(O2-)，生成H2O2和O2。 b 过氧化氢酶（CAT）：位于肝细胞和红细胞内过氧化小体中，其主要功能是将H2O2转化为水。,c GSH-Px（GPO）谷胱甘肽氧化酶：在机体内广泛存在，能特异地催化谷胱苷肽对过氧化物的还原反应，使过氧化物转化为水或相应的醇类。可阻断脂质过氧化的链锁反应。 d 谷胱苷肽还原酶（GR）：其分布同GSH-Px，主要功能是产生还原型的谷胱苷肽(GSH)，以保护机体解毒功能的执行。 e 心肌黄酶(DT diaphorase):葡萄糖-6-磷酸脱氢酶。,非酶性抗氧化系统 在生物体系中广泛分布着许多小分子，它们能

12、通过非酶促反应而清除氧自由基。例如，维生素C、维生素E、GSH、尿酸、牛磺酸和次牛磺酸等。 谷胱苷肽(GSH)参与GSHPx的作用，使过氧化物还原为H2O和氧化型谷胱苷肽(GSSG)。有些有毒化学物可耗竭肝脏GSH而继发脂质过氧化，如丙烯腈、苯乙烯等。,维生素E 它必须与膜结合才能发挥抗氧化作用。首先与氧自由基反应，生成生育酚自由基，再由抗坏血酸GSH氧化还原偶联反应而还原。它属于“链断裂”抗氧化剂，主要通过提供不稳定的氧给过氧自由基和烷基自由基，从而防止脂质过氧化。,5.蛋白质毒素的解毒 细胞外和细胞内的蛋白酶参与有毒多肽的失活作用。 6.解毒过程失效 (1)解毒能力耗竭 (2)偶尔可见某种

13、具有反应活性的毒物使解毒酶失活 (3)某些结合反应可被逆转 (4)有时解毒过程产生潜在的有害副产物,第二节 靶分子的反应,终毒物与靶分子的交互作用触发毒性效应需考虑以下几个方面： （1）靶分子的属性； （2）终毒物与靶分子之间反应的类型； （3）毒物对靶分子的效应， 最后，还必须考虑到，并非直接由终毒物与靶分子反应所启动，而是由于生物学微环境(关键的内源分子、细胞器、细胞和器官在这样的微环境中运行)改变所引起的毒性，。,靶分子的属性,所有的内源化合物都是毒物潜在的靶标 毒理学上相关的靶标是大分子，如核酸（特别是DNA）和蛋白质。在小分子中，膜脂质最为常见。 内源性分子作为一个靶分子必须具有合适

14、的反应性和（或）空间构型，以容许终毒物发生共价或非共价反应。为了发生这些反应，靶分子必须接触足够高浓度的终毒物，因此，处于反应活性化学物邻近或接近它们形成部位的内源性分子常常是靶分子。活性代谢物的第一个靶分子常常是催化这些代谢物形成的酶或邻近的细胞内结构。,一、反应类型,1非共价结合(nonconvalent binding) 这类结合可能是通过非极性交互作用或氢键与离子键的形成，具有代表性的是毒物与膜受体、细胞内受体、离子通道以及某些酶等靶分子的交互作用。 2共价结合(convalent binding) 共价结合实际上是不可逆的，由于这种结合持久地改变内源分子(Boelsterli,199

15、3)，因此具有重要的毒理学意义。,3去氢反应(hydrogen abstraction) 自由基可迅速从内源化合物去除氢原子，将这些化合物转变为自由基。 4电子转移(electron transfer) 化学物能将血红蛋白中的Fe（）氧化为Fe（），形成高铁血红蛋白血症。亚硝酸盐能氧化血红蛋白，而N-羟基芳胺（如氨苯砜羟胺）、酚类化合物（如5-羟伯氨喹）和肼类（如苯肼）与氧合血红蛋白共氧化，形成高铁血红蛋白与过氧化氢。,5酶促反应(enzymatic reaction) 少数一些毒素通过酶促反应作用于特定靶蛋白上。 大多数终毒物借助于它们化学反应性作用在内源分子上，具有一种类型以上反应性的那些

16、毒物可以通过不同机制与不同的靶分子反应。,二、毒物对靶分子的影响,1靶分子功能失调 某些毒物活化靶蛋白分子，模拟内源性配体 。 化学物通常抑制靶分子的功能 。 当蛋白质与毒物交互作用而改变其构型结构时，蛋白质的功能即受损害 。 毒物可干扰DNA的模板功能。 2靶分子的结构破坏 除了加合物形成以外，毒物还可通过交联和断裂而使内源分子的初级结构改变。,某些靶分子对化学物攻击后的自发性降解敏感 。 除毒素和辐射引起的水解降解之外，毒物引起的蛋白质降解尚未完全证实。然而，却存在着酶辅基破坏的实例。 毒物可引起几种形式的DNA断裂。 （图）由羟基自由基（HO）启动的脂质过氧化反应。,3新抗原形成 虽然外

17、源化学物或其代谢物的共价结合对于免疫系统的功能通常是不重要的。但在某些个体，这些发生变化了的蛋白质常激发免疫应答。,第三节 细胞调节功能障碍,一、毒物引起的细胞调节功能障碍 （一）基因表达调节障碍 基因表达调节障碍可发生于直接负责转录的元件上、细胞内信号转导途径的成员以及细胞外信号分子的合成、贮存或释放过程中。,（1）转录调节障碍 遗传信息从DNA转录给mRNA 主要受转录因子（TFs）与基因的调节或启动区域间的相互作用所控制。通过与这一区域的核苷酸序列相结合，激活的转录因子促进前起始复合物的形成，促使相毗邻的基因的转录。外源化学物可与基因的启动子区域、转录因子或前起始复合物的其他元件交互作用

18、，然而，转录因子激活作用的改变似乎是最常见的方式。,图11：信号转导途径：从细胞膜受体到信号激活的核转录因子（影响参与细胞周期调节的基因转录）,（2）信号转导调节障碍 细胞外信号分子，如生长因子、细胞因子、激素和神经递质最终能利用细胞表面受体和细胞内信号转导网络激活TFs。这些TFs控制着影响细胞周期进展、决定细胞结局的基因的转录活性，如c-Fos 和c-Jun蛋白等。,1）具有增殖效应的化学物改变的信号转导 促使信号转导蛋白磷酸化的外源化学物常会促进有丝分裂和肿瘤形成，可激活蛋白激酶C（PKC）的佛波酯和串珠镰孢霉素（fumonisin）就是如此。 2）化学物改变的抗增生效应信号的转导 细胞

19、损伤后增加了的细胞信号的衰减可能危及损伤细胞的取代。,（二）细胞瞬息活动的调节障碍 （1）电可兴奋细胞的调节障碍 许多外源化学物影响可兴奋细胞如神经元、骨骼肌、心肌和平滑肌细胞的细胞活动。细胞的功能如神经递质的释放、肌肉的收缩受邻近神经元合成和释放的递质或介质的控制。,图12： 神经递质的信号形成机制,1）神经递质水平的改变 化学物可通过干扰神经递质的合成、贮存、释放或从受体附近清除而改变突触的神经递质水平。 2）毒物神经递质受体交互作用 某些化学物直接与神经递质受体交互作用 3）毒物信号转导蛋白交互作用 许多化学物通过作用于信号转导过程而改变神经元和/或肌肉的活动。 4）毒物信号终止蛋白的交

20、互作用 由阳离子内流生成的细胞信号由于阳离子经通道或通过转运蛋白清除而终止,（2）其他细胞活动的调节障碍 虽然很多信号转导机制也在非可兴奋细胞中运作，但这些过程的失调通常没有显著后果 。 许多外分泌细胞受毒蕈碱样乙酰胆碱受体调控 。,二、毒性引起的细胞维持功能改变,（一）细胞内部维持自身功能的损害 1.危害细胞存活的原发性代谢紊乱：ATP耗竭、Ca2+蓄积、ROS/RNS生成 （1）ATP耗竭 ATP作为生物合成的化学物质和能量的主要来源在细胞维持中起核心作用。它用于许多生物合成反应、通过磷酸化和腺苷化作用活化内源化合物，掺入到辅因子及核酸中去。它对肌肉收缩和细胞骨架的聚合作用、为细胞运动、细

21、胞分裂、囊泡转运提供能量和维持细胞形态都是必不可少的。,图13：线粒体内的ATP合成（氧化磷酸化作用）,化学能通过ATP水解为ADP或AMP的形式来释放。ADP在线粒体中由ATP合酶重新磷酸化（图13）。与氢氧化为水相偶联，这一过程称为氧化磷酸化。除了ATP合酶，氧化磷酸化还需要： （1）氢以NADH的形式传递给初始电子转运复合物； （2）氧传递给终末电子转运复合物； （3）ADP和无机磷转运给ATP合酶； （4）电子沿电子传递链流向O2，伴有质子从基质腔穿内膜逐出； （5）质子沿电化学递度下穿越内膜返回到基质腔从而驱动ATP合酶（图13）。,几种化学物阻碍这些过程，干扰线粒体ATP合成。 这

22、些化学物分为五组： A类物质干扰氢向电子传递链传递， B类化学物如鱼藤酮和氰化物抑制电子沿电子传递链转移到分子氧； C类毒物干扰氧传递到终末电子转运蛋白细胞色素氧化酶； D类化学物抑制ATP合酶（氧化磷酸化的关键酶）的活性。 最后，引起线粒体DNA损害、因而损害由线粒体基因组编码的特定蛋白质（如复合物亚单位和ATP合酶）合成的化学物列入E组，它们包括用于抗AIDS的双脱氧核苷类药物如叠氮胸苷。,（2）细胞内Ca2+的持续升高 细胞内Ca2+水平是受到严格调控的。细胞外和胞浆Ca2+浓度之间所存在的 10,000倍差异是通过质膜对Ca2+的不渗透和Ca2+从胞浆清除的转运机制来维持，Ca2+从胞

23、浆穿过质膜被主动泵出，并隔离在内质网和线粒体里（图14）,图14： Ca2从细胞浆中消除的四种机制：,毒物通过促进Ca2+向细胞质内流或抑制Ca2+从细胞质外流而诱导胞浆Ca2+水平的升高 细胞内Ca2+的持续升高是有害的，因为它能导致： （1）能量储备的耗竭； （2）微丝功能障碍； （3）水解酶的活化以及 （4）ROS和RNS的生成。,1)细胞内Ca2+持续升高对细胞能量平衡产生不良的影响，其机制至少有三种：首先，胞浆Ca2+水平升高引起线粒体Ca2+由Ca2+单转运蛋白（uniporter）摄取增加。 2) 胞浆Ca2+不可控制的升高引起细胞 微丝的解离。 3）高Ca2+水平可激活降解蛋白

24、质、磷脂和核酸的水解酶。,（3）ROS与RNS的过度产生 ：外源化学物可直接生成ROS与RNS ；也可继发于细胞内高钙症，因为Ca2+以下述方式激活生成ROS和RNS的酶： 1） Ca2+活化柠檬酸循环中的脱氢酶加速氢从柠檬酸循环中产出，然后，电子沿电子传递链流动（图13），这一过程与ATP合酶活性的抑制共同增加由线粒体电子传递链形成的O2。 2）Ca2+活的蛋白酶通过蛋白质水解过程使黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶，其副产品是O2和HOOH。 3）神经元和内皮细胞组成型表达Ca2+激活的NOS。,2原发性代谢紊乱之间的相互影响导致的细胞紊乱,1） 细胞ATP储存的耗竭剥夺了内质网质膜Ca2+泵

25、的燃料，引起胞浆Ca2+的升高。随着Ca2+内流进线粒体，ATP合酶发生障碍。 2）如上所述，细胞内高钙促进ROS和RNS的形成，而ROS与RNS使巯基依赖的Ca2+泵发生氧化性失活，这反过来又加剧了高钙。 3） ROS与RNS也能消耗ATP储备，NO是一种可逆的细胞色素氧化酶的抑制剂。 4）再者，ONOO能诱发DNA单链断裂，导致聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）激活。,3.线粒体损伤在细胞死亡（坏死与凋亡）中的作用,1）线粒体渗透转变（MPT）及其最恶劣后果-坏死 MPT-是由一种跨越线粒体内外膜间的蛋白质孔（“巨通道”）开放而引起的。 2）MPT的另一种后果：凋亡 大多数化学物（即使不

26、是全部）诱发的细胞死亡涉及到线粒体，导致的线粒体功能失调（如Ca2+的蓄积，m的消散、ROS/RNS的过量产生），最终触发坏死或凋亡。同时，MPT是这两个过程的关键事件。另一个相关事件是细胞色素（Cyt c）（一种置于线粒体膜间隙附着于内膜表面的血红素蛋白）进入胞质。,Cyt c释放的意义有两方面： （1）由于Cyt c处于线粒体电子传递链上倒数第二个环节，它的丢失将阻断ATP合成。增加的O2形成, 迫使细胞走向死亡； （2）同时，释放的Cyt c（可能还有从线粒体游离的其他蛋白质）代表一种指引细胞向凋亡途径发展链条中的一种信号或启动环节。当Cyt c与ATP一起结合于一种连接物蛋白（Apaf

27、-1）时，Cyt c能诱发Apaf-1结合的休眠状态天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶原-9 (procaspase-9)，发生蛋白水解断裂而成为活性的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-9(caspase-9)。,细胞死亡的决定性线粒体事件，即MPT和Cyt c释放受Bcl-2家族的蛋白质控制，这一家族包括促进（如Bax、Bad、Bid）和抑制（如Bcl-2、Bcl-XL）上述过程的成员。 促进死亡的成员可能直接作用于线粒体膜，而它们的抑制死亡对应物被认为主要是通过与死亡激动剂二聚作用，因而使之中性化。,4.ATP的利用度决定细胞死亡的形式,线粒体损伤,ATPCa2 +RO(N)S,MPT,线粒体自体吞

28、噬,细胞存活,天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶激活,ATP耗竭,凋亡,坏死,（二）细胞外部维持功能的损害,毒物也能干扰那些给其他细胞组织或整个机体专门提供支持的细胞。 作用于肝脏的毒物就是一个实例。肝细胞产生释放很多蛋白质和营养素进入循环中，从循环中清除胆固醇和胆红素，将它们转化为胆汁酸和胆红素葡萄糖醛酸酯，这些过程的中断可能对机体、肝脏及两者都是有损害的。,第四节、修复障碍,一、损伤修复机制 （一）分子修复 1.蛋白质修复酶促还原 2.脂质修复还原剂、酶 3.DNA修复直接修复、切除修复、重组修复,（二）细胞修复,机体大多数组织通过分裂增值替代受损细胞。 神经组织不能增值，依靠巨噬细胞和施旺细胞

29、参与修复。 中枢神经元的损害不可逆转。,（三）组织修复,1.细胞凋亡（凋亡VS坏死） 凋亡阻止坏死的发生；清除潜在的突变DNA受损细胞而抑制肿瘤产生。 2.细胞增值 组织修复=细胞修复+细胞外间质再生 3.细胞分裂 多种基因调控分裂周期 损伤细胞释放化学介质细胞再生 细胞移动组织重建 4.细胞外基质的替代,3.细胞分裂 多种基因调控分裂周期 损伤细胞释放化学介质细胞再生 细胞移动组织重建 4.细胞外基质的替代 细胞外基质=蛋白质+糖胺聚糖+糖蛋白与蛋白聚糖的糖聚合体,二、修复障碍及其引起的毒作用,（一）修复障碍 修复机制保真度不绝对 修复能力损伤程度 修复所需酶或辅因子耗竭 某些毒性损害不能被

30、有效修复 修复过程可能引起毒性,修复失效！,（二）修复障碍引起的毒性,1.炎症 （1）细胞与介质微循环改变、炎性细胞聚集 （2）活性氧和活性氮 2.坏死 细胞损伤-细胞坏死,凋亡、增值,1.受损分子修复失效 2.凋亡对损伤细胞的清除失效 3.临近细胞分裂替代受损细胞的机制失效,3.纤维化异常成分在细胞间质过度沉积。 纤维化是组织修复不良的一种特殊表现。 纤维化的有害影响：,1.瘢痕收缩挤压实质细胞和血管 2.基膜成分沉积于毛细血管内皮和实质细胞之间并形成扩散屏障，导致组织营养不良 3.细胞外间质增加，导致组织弹性和易曲性降低，影响心肺等脏器的机械功能 4.改变细胞外环境，通过跨膜蛋白和偶联的细

31、胞内信号转导网络，影响细胞极性、运动性和基因表达,4.致癌作用 1.DNA修复失效遗传毒性机制、非遗传性机制 2.细胞凋亡失效促进突变和癌前细胞的克隆扩展 3.终止细胞增生失效有丝分裂活性增高、增加突变概率、原癌基因过度表达、启动细胞克隆扩展等 4.非遗传毒性致癌物有些化学物并不改变DNA或诱发突变，但在慢性进入机体后却诱发癌症。包括：有丝分裂的促进剂和细胞凋亡的抑制剂。,突变！,原癌基因,THE END !,细胞内钙稳态及失调,细胞钙稳态的紊乱与细胞毒性 细胞内钙稳态 钙稳态失调的机制,一、细胞内钙稳态,在细胞静息状态下细胞内游离的Ca2+仅为 10-7mol/L，而细胞外液Ca2+则达10-3mol/L。当细胞处于兴奋状态，第一信使转递信息，则细胞内游离Ca2+迅速增多可达10-5mol/L，此后再降低至10-7mol/L，完成信息转递循环。认为Ca2+是体内第二信使。上述Ca2+浓度的变化过程呈稳态状，称为细胞内钙稳态。,在细胞内的钙有两种类型，游离的钙离子和与蛋白质结合的钙。与钙结合的蛋白有两种类型，一是结合在细胞膜或细胞器膜内的蛋白质上，二是结合在可溶性蛋白质上。激动剂刺激引起细胞Ca2+动员