第2章 生物技术产业化.ppt

1、第二章生物技术产业化发展现状及关键技术，2.1发展现状，初级代谢物、次级代谢物、生物技术药物，见：中国生物技术信息网，生物能源，1。初级代谢产物。氨基酸。世界上氨基酸工业发展较好的国家是美国、日本和中国。日本是世界上氨基酸产品的主要生产国，但近年来其生产转移到了海外。美国凭借基因重组技术在氨基酸生产方面领先世界。生产方法主要是发酵法或酶法。氨基酸在中国的发展也非常迅速，除了L-丝氨酸和L-色氨酸外，大部分氨基酸产品已经生产出来，谷氨酸的产量居世界首位。但是，除了谷氨酸钠、赖氨酸盐酸盐和蛋氨酸外，其他氨基酸的产量很小，一些药用和饲料氨基酸的小品种和需求增长较快的大品种仍不能满足市场需求，每年需要

2、从国外进口。发酵产生的氨基酸：除上述氨基酸外，均为天然氨基酸，如谷氨酸、丙氨酸、赖氨酸、苏氨酸、蛋氨酸等。以及酶法生产的氨基酸：L-天冬氨酸、L-丙氨酸、L-半胱氨酸、L-二羟基苯丙氨酸和D-对羟基苯甘氨酸等。2.有机酸、发酵有机酸产业在世界经济发展中发挥着重要作用。微生物发酵已经工业化生产了10多种有机酸。中国发酵有机酸产业从无到有，现已形成以柠檬酸为支柱、有一定规模的产业体系。中国有机酸生产状况为：2万吨/年，产值100亿元/年。中国是世界上最大的生产国和出口国。1.总产量稳步增长，品种不断扩大，集约化程度大大提高。2.技术水平不断提高，消耗一再下降，生产成本被压缩到一个新的水平。3.产品

3、质量越来越好。4.新技术、新材料和新设备的应用取得了许多新成果。柠檬酸工业现状，柠檬酸工业需要解决的问题。全面提高产品质量仍是重中之重。2.打造中国名牌。3.继续改进和创新生产技术。4.拓宽应用领域，拓展系列产品。有机溶剂和其他精细化学品，发酵生产的有机溶剂和精细化学品包括：酒精，丙烯酰胺，1，3-丙二醇，甘油，丁醇，丙酮，丙烯腈是由微生物腈水合酶转化为丙烯酰胺，生物过程酶法生产丙烯酰胺的芽胞杆菌，细菌：红球菌属。N774，假单胞菌，红球菌J1，诺卡氏菌属。微球菌属、微球菌属、假诺卡氏菌属、假单胞菌属、杆菌属、丛单胞菌属、棒状杆菌属和短杆菌属等。沈寅初院士等人实现了利用诺卡氏菌生产丙烯酰胺的工

4、业化生产。86-163。在气升式发酵罐中，产酶水平达到1000万单位/毫升，远高于国外工业菌株红球菌J 1。2000年5月，建成年产2.5万吨丙烯酰胺的工业示范生产厂，并建立了相应的各工段成套技术和操作规程。调试成功，丙烯腈转化率为99.99%，收率为98%。菌株的产酶活性、产酶过程和水合过程都得到了极大的改善和提高，使我国丙烯酰胺的生产技术在规模和水平上都达到了国际领先水平。微生物法生产丙烯酰胺的研究成果已在江苏化肥厂、江西农业化学工业有限公司、山东胜利油田、河北张家口万全柠檬酸厂、大庆油田、北京、广东等地完成，年生产能力为7.5万吨。4.核苷类、肌苷、鸟苷、腺苷、黄嘌呤核苷、胞苷、尿苷、肌

5、苷酸钠、鸟苷钠，年产肌苷1000多吨和鸟苷数百吨。，鸟苷酸钠，用于生产抗肿瘤、抗病毒药物的中间体，日本味之素公司、武田化学工业公司和协和发酵公司拥有世界领先的发酵技术，肇庆星湖生物科技股份有限公司的肌苷和鸟苷的技术工艺和生产规模都在世界前列，具有多重遗传标记的枯草杆菌、产氨短杆菌的突变株，抗肿瘤药物，5-氟脲嘧啶、5-氟脲嘧啶核苷、环胞苷、阿糖胞苷、氮杂胞苷，抗病毒药物，5-碘脱氧尿苷，返回，肌苷产生菌的选育GMP pred-GMP还原酶，关键酶：PRPP转酰胺酶，IMP脱氢酶，SAMP合成酶His-:切断PRATP他的支路代谢；Xn-:解除GMP的抑制作用；SGr:解除对嘌呤的合成的抑制；8

6、AZG:嘌呤结构类似物，5。维生素，大部分维生素由化学合成生产，但因生物技术的发展目前已有部分维生素由微生物发酵法生产，如维生素c、维生素B2(核黄素)，维生素B12、生物素2007年.国际上维生素的生产厂家：维生素答：维生素B2，维生素c、维生素d、生物素，霍夫曼-拉罗切：巴斯夫：维生素答：维生素B2，罗纳-普伦茨：维生素答：维生素B12，Merck:维生素B2，维生素c、维生素B12、生物素，Tekeda:维生素罗塞尔-乌克拉夫和葛兰素：维生素B12，Duphar:维生素住友：生物素，二、次生代谢产物，1，抗生素，-内酰胺抗生素，大环内酯抗生素，氨基糖苷类抗生素，力复霉素与利福平，青霉素、

7、头孢菌素、棒酸，红霉素，链霉素、新霉素、巴龙霉素、卡那霉素、大观霉素、妥布霉素、庆大霉素、福体霉素等，中国抗生素产业状况一览表，2，酶制剂，食品工业用酶，纺织工业用酶，造纸工业用酶，品种有脂肪酶、蛋白酶、糖化酶、果胶酶、异淀粉酶、-淀粉酶、固定化葡萄糖异物酶、青霉素酰化酶、淀粉酶、碱性脂肪酶、-葡聚糖酶、木聚糖酶、纤维素酶、啤酒复合酶、饲料复合酶、-乙酰乳胶脱羧酶、植酸酶等2007年.酶制剂和酶制剂工业也已成为工业生物技术领域最有希望的新兴产业之一。目前全国共有100余家生产企业，2006年年中国酶制剂总产量约53万吨，目前作为食品添加剂的酶制剂品种已有26种，包括糖化酶、-淀粉酶、蛋白酶、木

8、瓜蛋白酶、葡萄糖异构酶、真菌淀粉酶、果胶酶、脂肪酶、乳糖酶、纤维素酶、-葡聚糖酶、葡萄糖氧化酶、木聚糖酶等，已被广泛应用于食品加工工业，在提高产品质量、降低成本、节约原料和能源、保护环境等方面发挥着重要作用。我国酶制剂生产主要采用微生物发酵法，少量酶的生产采用生物提取法。目前中国酶制剂生产企业有数十家，3，微生物多糖，黄原胶，普鲁兰，虫草多糖，灵芝多糖，香菇多糖，葡聚糖，海藻酸，国外1964年已开始大规模生产，90年左右我国才能生产，目前有十多家工厂生产，年产4000吨2007年.日本是主要的生产供应国，4，生物材料，广义的生物材料可以理解为一切与生物体相关的应用性材料或由生物体合成的材料20

9、07年.最理想的生物可降解材料应该是用可再生资源，利用生物合成的方法得到的生物材料。这种生物材料应该可以被生物所重新利用，能够降解，产物最好是二氧化碳和水，从而使这种材料的生产和使用纳入自然界的循环2007年.聚乳酸解放军，由生物发酵生产的乳酸经人工化学合成而得的聚合物，聚乳酸是性能优异的功能纤维和热塑性材料，具有优异的成膜和成纤维的能力，可以用来做包装材料和纺织材料。聚乳酸的生产主要是通过生物法将葡萄糖转化成乳酸，然后再通过化学法进行高分子聚合反应，生成聚乳酸2001年年嘉吉道公司年产聚乳酸14万吨的工厂投产2020年年全世界估计聚乳酸的需求量将达到1150-2300万吨。PTT。由1，3-

10、丙二醇和对苯二甲酸缩聚而成的聚酯PTT纤维材料具有尼龙66良好的耐腐蚀性和弹性，易于印花和染色，被认为是一种优质的聚合物纤维材料。据估计，2020年全球对PTT的需求将达到100万吨。目前，以1，3-丙二醇为原料生产PTT的合成路线主要有化学法和生物法。经过杜邦公司和吉能公司多年的合作，以葡萄糖为原料，采用生物法合成了1，3-丙二醇，并开发了聚合工艺。这种聚合物已用于纺织制造业。杜邦公司的新产品索洛纳切片的45000吨工厂于2003年投产。“八五”期间，第一代聚羟基丁酸酯在中国进行了试验。“九五”期间，中国分别在天津、浙江和广东进行了PHA材料的中试和工业化生产。2003年底，广东省汕头市联谊

11、生物工程公司建成的生产线正式投入使用。这将是世界上第一条专门用于PHA生产的专业生产线，可提供大量不同结构的PHA以满足不同的需求。目前，生产成本高于以石油为原料的塑料。大量的研究工作必须集中在提高原料的转化率和发现新的PHA材料上。国内代谢物生物技术产业化的差距：1 .有限的产品类型；2.技术水平低，尤其是发酵水平。例如，我国酶制剂的支柱产品糖化酶的发酵水平自1988年引进以来，十多年来一直没有提高，而在国外发展迅速。目前，我国的酶活仍在3.2万单位/毫升左右，而国外已达到5万单位/毫升以上。我国乳酸的产酸水平为9-10%，国外为18%。国外氨基酸总水平比中国高30-50%，中国赖氨酸生产水

12、平为9-10%，国外为15-16%。在抗生素行业，制约我国制药行业战略品种之一的内酰胺类抗生素发展的关键问题是头孢菌素C的发酵单元和7-ACA、7-ADCA和6-APA的生产水平低。3.生物技术药物一直是美国、日本和欧盟等发达国家致力于发展的生物技术产业。基因工程药物、生化药物、生物技术药物是指利用基因重组技术、单克隆抗体技术或其他新的生物技术开发的蛋白质、抗体或核酸药物。1.基因工程药物美国拥有世界上最发达的基因工程制药工业，在基因工程药物的研究、开发和生产、种类和数量以及基因工程药物的市场和临床应用方面远远领先于其他国家。将其描述为“美国生物制药是世界上所有的生物制药”并不过分，因为绝大多

13、数生物技术药物都是由美国食品和药物管理局批准的。此后，它们被允许在其他国家上市，但只有少数生物技术药物被允许在其他国家上市，但不能在美国上市，如欧盟批准的肿瘤坏死因子、中国批准的表皮生长因子和p53基因重组腺病毒注射液。2004年，重组生物技术药物的年销售额超过400亿美元。从1998年到2003年，全球生物技术药物的年销售增长率为153%，远远高于传统医药行业7%的年增长率。2008年，中国医药行业实现利润总额708.9亿元，同比增长28.4%。2009年前两个月，中国医药行业累计实现利润111.65亿元，同比增长23.18%。随着基因工程技术的应用，药物开发发生了根本性的变革，在分子设计和

14、治疗蛋白工程方面取得了突破性进展。如今，基因工程药物已经进入第三代蛋白质治疗药物的发展阶段。通过基因工程，过去难以生产的一些产品，如激素、酶、抗体和其他生物活性物质的质量和产量可以提高截至2004年6月，年销售额(单位：1亿美元)最高的10种生物技术药物(黑色和红色：细胞因子蓝：单克隆抗体、促红细胞生成素和促红细胞生成素)仍处于领先地位，有3种产品，增长势头最强的是抗体产品，有4种抗体药物，即用于类风湿性关节炎的雷米卡德和恩利，用于非霍奇金淋巴瘤的利妥昔单抗和用于乳腺癌的赫赛汀。重组胰岛素产品的全球年销售额已超过50亿美元，使其成为仅次于抗体药物和促红细胞生成素的第三大生物技术药物。在2003

15、年6月和2004年6月的50大生物技术药物中，有11种重组胰岛素产品。然而，胰岛素突变体产品Humalog和Lantus由于其优异的性能而成为销量最高的两种胰岛素产品。细胞因子药物仍有增长空间，但市场已接近饱和。例如，诺伊波根(G-CSF)出现负增长，这与聚乙二醇化G-CSF占据其市场有关，但一般来说，干扰素、集落刺激因子、促红细胞生成素等细胞因子产品已经上市10多年，市场非常成熟，所以其增长势头相对稳定，年增长率约为5%。在销售额最高的10种生物技术药物中，有8种产品是由哺乳动物细胞表达的。大规模动物细胞培养技术已成为生物制药的关键产业化技术。除促红细胞生成素外，其他六种由动物细胞表达的生物

16、技术药物在中国无法生产。中国的生物制药水平与欧美的差距一直在扩大。美国食品和药物管理局批准的大肠杆菌产品有18种，美国食品和药物管理局批准的酵母药物有8种，美国食品和药物管理局批准的哺乳动物产品有53种。生物技术药物的市场份额基本上代表了某一地区生物制药的发展水平。根据国际监测系统2002年的统计，北美(主要是美国)的生物制药销售额占全球份额的58%，而欧盟的生物制药水平仅次于美国，销售额占全球份额的22%，而日本排名第三，仅占9%的市场份额，而所有其他国家的生物制药总销售额仅占11%的市场份额。因此，即使在欧盟，生物制药的水平仍然落后于美国。根据市场研究机构IMS Health提供的数据，2007年，全球医药市场达到7120亿美元，其中生物制药产品约占10%。根据制药咨询机构Pharma Vision提供的可比数据，2009年，生物制药产品占市场销售药物的7.5%；生物制药产品约占消费者药物总支出的10%。制药愿景预测，生物制药产品市场正以每年15%的速度增长，生物制药产品占R&D制药行业所有计划的30%以上。欧盟批准了49种重组蛋白药物、11种重组治疗性抗体和5种重组疫苗。这些药物中的大部分首先被美国食品和药物管理局批准，然后被欧盟批准