安维汀：唯一治疗mCRC疗效不受KRAS状态影响的靶向药物.ppt

1、安维汀 ：唯一治疗mCRC， 疗效不受KRAS状态影响的靶向药物,ERBITUX Package Insert, June 2004.Baselga J. J Clin Oncol. 2001;18s:41s-44s.,表皮生长因子信号传导模式图,40%的非遗传性结直肠癌可以检出KRAS原癌基因突变 (所有结直肠癌中，90%为非遗传性结直肠癌) 这种突变可以造成KRAS通路的下游信号通路处于持久的自身激活过程中,KRAS突变,Stintzing S, Dtsch Arztebl Int 2009; 106(12): 2026,EGFR的抗体可抑制其与配体结合，及胞内信号的传导,KRAS突变造成

2、通路持久激活与EGF受体无关,KRAS wt : KRAS野生型 KRAS mut: KRAS突变型,-增殖 -迁移 -血管生成,KRAS突变造成通路持久激活,Stintzing S, Dtsch Arztebl Int 2009; 106(12): 2026,EGFR过度表达 2777%,KRAS突变 3050%,BRAF突变 10%,EGFR阻断剂单用或联合伊立替康的疗效受KRAS等多种预测因素影响,Wong and Cunningham. JCO 2008,对药物标准剂量 即起效者,经药物加量 方能起效者,治疗无效者: KRAS突变 40%,治疗无效者:BRAF突变,治疗无效者: PTE

3、N缺失或 PI3K突变,治疗无效者: 不明原因,KRAS野生型,KRAS突变型,10%,22%,5%,7,KRAS野生型的患者抗EGFR疗效仍受BRAF状态影响,2010 NCCN V2.,VEGF是血管生成的关键因子，对于肿瘤生长至关重要 在多数人类肿瘤中，VEGF上调，往往与预后较差有关 抗VEGF治疗可防止VEGF与其受体相互作用 抗VEGF药物的作用不受KRAS / BRAF状态影响,VEGF = vascular endothelial growth factor （血管内皮生长因子） MAb = monoclonal antibody （单克隆抗体）,抗VEGF治疗的机制,安维汀抑

4、制VEGF配体的所有功能： 抑制VEGF在血管内皮细胞的活性 抑制VEGF在非内皮细胞的活性 (比如，树突状细胞),安维汀的作用机制,临床实践证实：安维汀联合以伊立替康为基础的化疗可有效延长患者PFS,8.5,11.2,11.7,FOLFIRI 单用1,安维汀 + FOLFIRI (BICC-C)2,安维汀 + FOLFIRI (BEAT)8,安维汀 + FOLFIRI (BRiTE)7,安维汀 + FOLFIRI (PACCE)3,1. Tournigand, et al. JCO 2004; 2. Fuchs, et al. JCO 2007; 3. Hecht, et al. ASCO

5、GI 20084. Ackland, et al. ASCO GI 2008; 5. Kopetz, et al. ASCO 2007; 6. Reinacher-Schick, et al. ASCO 2008; 7. Kozloff, et al. ASCO GI 2007; 8. Berry, et al. ASCO 2008,临床实践,IIIV期 临床研究,(n=109),(n=209),(n=115),11.1,12.5,安维汀 + FOLFIRI (AVIRI)4,安维汀 + FOLFIRI (MD Anderson)5,(n=209),(n=43),安维汀 + XELIRI (A

6、IO 0604)6,(n=120),12.1,02468101214,10 月,Median PFS (月),10 月,1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Hecht, et al. ASCO GI 2008 (poster)3. Reinacher-Schick, et al. ASCO 2008 (poster); 4. Kozloff, et al. ASCO GI 2007 (poster)5. Berry, et al. ASCO 2008 (poster),XELOX/FOLFOX4 单用 (NO16966)1,安维汀 + XELOX/FOLFOX4(NO1

7、6966)1,安维汀 + XELOX/FOLFOX4持续治疗人群* (NO16966)1,安维汀 + oxaliplatin (PACCE)2,9.4,11.1,8.0,10.4,(n=699),(n=699),(n=699),(n=410),024681012,Median PFS (月),10.4,安维汀 + XELOX (AIO 0604)3,(n=127),临床实践证实：安维汀联合以奥沙利铂为基础的化疗可有效延长患者PFS,IIIV期 临床研究,AVF2107研究：安维汀在所有生物标记亚组中均显示获益,Ince, et al. JNCI 2005,* KRAS, BRAF or p53

8、,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 5 10 15 20 25,月,5.5,9.3,7.4,13.5,HR=0.44(95% CI: 0.290.67),HR=0.41(95% CI: 0.240.71),KRAS 突变型 (n=78, 34/44),KRAS 野生型 (n=152, 67/85),1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 5 10 15 20 25,月,p=0.0008,p=0.0001,无进展生存比例,无进展生存比例,不论KRAS状态，安维汀治疗均可显著延长PFS,Hurwitz, et al. WCGC 2008 (poster),13.6,19.9,

9、17.6,27.7,HR=0.58(95% CI: 0.340.99),HR=0.69(95% CI: 0.371.3),0 5 10 15 20 25 30,月,月,0 5 10 15 20 25 30,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,生存比例,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,生存比例,p=0.25,p=0.04,KRAS 突变型 (n=78, 34/44),KRAS 野生型 (n=152, 67/85),不论KRAS状态，安维汀均有OS的获益,月,月,Hurwitz, et al. WCGC 2008 (poster),KRAS 野生型 p=0.006,KRAS 突

10、变型 p=0.8,60,37,43,41,缓解率 (%),70 60 50 40 30 20 10 0,IFL + 安维汀 IFL + 安慰剂,n = 230,不同KRAS状态的缓解率,Hurwitz, et al. WCGC 2008 (poster),KRAS突变型的生物学效应: 多项对照试验的证据,Hurwitz, et al. Hecht, et al. Van Cutsem, et al. Punt, et al. Bokemeyer, et al. WCGC 2008 ASCO GI 2008 ASCO 2008 ASCO 2008 ASCO 2008,KRAS野生型的生物学效应: 多项对照试验的证据,Hurwitz, et al。 Hecht, et al. Van Cutsem, et al. Punt, et al. Bokemeyer, et al. WCGC 2008 ASCO GI 2008 ASCO 2008 ASCO 2008 ASCO 2008,总 结