口服降糖药治疗进展

1、口服降糖药治疗,2型糖尿病的发生,胰岛素分泌缺陷 胰岛素生物作用障碍,胰岛素抵抗,肝脏葡萄糖,胰岛素分泌,餐后血糖,空腹血糖,IGT,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,Over diabetes,微血管并发症,大血管并发症,2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变,糖尿病发生,NGT,口服降糖药分类,促胰岛素分泌剂 磺脲类药物:格列吡嗪 非磺脲类药物:瑞格列奈 增加胰岛素敏感性 双胍类药物:二甲双呱 胰岛素增敏剂:罗格列酮 葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖,各类口服降糖药的作用部位,格列奈类 磺脲类,胰腺,胰岛素分泌受损,葡萄糖,葡萄糖苷

2、 酶抑制剂,肠道,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉脂肪,二甲双胍 胰岛素增敏剂,二甲双胍 胰岛素增敏剂,血浆葡萄糖（mmol/L ）空腹 4.4-6.17.0 7.0 非空腹 4.4-8.0 10.0 10.0 糖化血红蛋白（%） 7.5 血压（mmHg） 130/80- 140/90 体重指数（Kg/m） M1.1 1.1-0.9 4.5,2型糖尿病控制目标,良好 一般 不良,IDF/WPR2002,2型糖尿病的治疗目的,控制24小时血糖在合理范围内 减少尿糖排出量 控制餐后血糖 使HbA1C控制在理想范围 降糖的同时，有降脂改善微循环作用 最终目的是延缓、减少、杜绝大、微血管并发症。

3、,口服降糖药适应症,用于治疗2型糖尿病 饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者 2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗： 酮症酸中毒 高渗性非酮症性昏迷 合并感染、创伤或大手术 妊娠 使用口服降糖药，血糖控制不满意者,（1）安全、有效（2）副作用小（3）依从性佳（4）降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖（5）降低HbA1C（6）无严重低血糖使用口服药的注意要点（1）个体化（2）随机性（3）选择病人的合理性（4）告之病人口服降糖药是非根治性,对口服药的要求,磺脲类药物作用机理,刺激胰岛B细胞分泌胰岛素 可与B细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca+通道，细胞内Ca+升高，促

4、使胰岛素分泌 外周作用 减轻肝脏胰岛素抵抗 减轻肌肉组织胰岛素抵抗,磺脲类药物的副作用,磺脲类主要副作用为低血糖- 低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害 可能的心血管不良反应-有争论 UGDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应,去极化,K,+,关闭,ATP,ADP,瑞格列奈结合位点,磺脲类降糖药物结合位点,瑞格列奈 的结合位点,Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47,瑞格列奈药代动力学,服药后时间(分钟),0,100,200,瑞格列奈浓度 (mg/l),25,20,15,10,5,

5、0,300,400,轻中度肾功能不全时， 瑞格列奈无蓄积作用,92% 经粪胆途径排出，无肾毒性作用 欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯一可以在 “肾功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服药物,双胍类药物,种类 苯乙双胍 二甲双胍 作用机理尚未完全阐明，包括 减少肝脏葡萄糖的输出 促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉 降低脂肪和葡萄糖的氧化 增加小肠葡萄糖的转换,双胍类药物的药代动力学,摄取6小时内，从小肠吸收 达峰时间为12小时 半衰期为48小时 从肾脏中清除,双胍类药物优点（二甲双胍）,降糖作用明显，存在剂量效应关系 最小有效剂量 0.5g ，最佳剂量 2.0g ，最大剂量 2.5g 治疗剂

6、量内二甲双胍很少诱发乳酸性酸中毒 应用范围广泛，可用于IGT干预，肥胖、胰岛素明显高者为首选 不增高血胰岛素水平，不增加体重，可保护细胞 具有调脂、抗凝作用,双胍类药物副作用,常见有消化道反应 恶心、呕吐、腹胀、腹泻 乳酸性酸中毒 多发于老年人，肾功能不全的患者尤要注意 服用苯乙双胍的患者相对多见,胰岛素增敏剂,噻唑烷二酮类药物化学结构,匹格列酮,N,S,HCl,.,N,H3C,N,.,C4H4O4,N,S,S,CH3,N,N,O,O,O,O,O,O,O,O,O,O,CH3,CH3,H3C,HO,CH3,罗格列酮,曲格列酮,格列酮类的作用机制,格列酮类的作用机制,-细胞,胰岛素分泌？,脂肪细胞

7、,噻唑烷 二酮类,肝脏,肝糖产生,葡萄糖摄取,肌肉,血浆FFA,胰岛素敏感性=葡萄糖转化 脂肪合成,脂肪分解和FFA排出,脂肪细胞数目 leptin 和 TNF-分泌(?),?,噻唑烷二酮类的作用机理(2),促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取,罗格列酮增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4转位,de novo 合成,胰岛素,罗格列酮显著延长GluT1, GluT4的mRNA半衰期而增加其表达,转位,葡萄糖,Young et al. Diabetes. 1995:44:1087-1092,TZD的代谢与排泄,Rosiglitazone Package Insert. Tr

8、oglitazone Package Insert.,两者均能被广泛的代谢,85%,23%,经粪便排泄,64%,3%,经尿液排泄,曲格列酮 罗格列酮,TZD的常用剂量,药物常用剂量 罗格列酮4-8 mg (1-2次/天) 吡格列酮 1545mg(1-2次/天）,Rosiglitazone package insert,处方时应与磺脲类药物或胰岛素合用,噻唑烷二酮类药物的副作用,头痛、乏力、腹泻 与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。 部分患者的体重增加。 可加重水肿 可引起贫血和红细胞减少,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,-葡萄糖苷酶抑制剂,药代动力学 达峰时间：11.5小时 半衰期：2.7-9.

9、6小时 片剂量：阿卡波糖-50mg；伏格列波糖-0.2mg,-葡萄糖苷酶抑制剂的副作用,主要副作用为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻,口服药物的联合应用,联合治疗理论基础 单一药物治疗疗效逐年减退，长期效果差 联合治疗的目的 改善糖代谢，长期良好的血糖控制 保护 细胞功能，延缓其衰退 减轻胰岛素抵抗 延缓、减少并发症的发生和死亡,2型糖尿病联合治疗的意义,UKPDS：2型糖尿病治疗的经验,UKPDS单一药物长程治疗的效果 磺酰脲类(SU)、胰岛素(Ins)、二甲双胍类(MET) 第1年效果最佳，空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)下降显著 以后F

10、PG、HbA1c逐年回升 至第6年回复到开始治疗前水平,UKPDS：2型糖尿病单一药物疗效,单用格列本脲、氯磺丙脲(A)、胰岛素(B)、二甲双胍(肥胖)(C) HbA1c控制在7%以下病例 A(%) B(%) C(%) 3年504744 6年343734 9年242813,2型糖尿病联合降糖疗法的目的,改善糖代谢 改善细胞功能，延缓其衰退 减轻胰岛素抵抗状态 降低并发症的发生率和病死率,2型糖尿病联合降糖疗法的原则,掌握指征：单一药物不能满意控制血糖 起病阶段血糖即较高，HbA1c 7.5 % 联合应用作用机制不同的药物 发辉不同类型药物的优点 避免/减轻不同类型药物的不足之处 提高药物疗效和

11、安全性 一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物,合用胰岛素的建议,继续使用口服降糖药物 晚10点后使用中效或长效胰岛素 初始剂量为0.2 units/kg 监测血糖 3日后调整剂量，每次调整量在2-4 units 空腹血糖控制在4-8 mmol/L(个体化),治疗程序,2型糖尿病患者的治疗程序（肥胖患者）,肥胖的诊断标准,肥胖是胰岛素抵抗的一个主要原因，约90的中心型肥胖患者会发生胰岛素抵抗,亚洲 正常：BMI18.5-23kg/m2超重：BMI2325kg/m2肥胖：BMI25或腰围90cm(男性) 80cm(女性),其他地区* 正常：BMI18.5-25kg/m2超重：BMI2530kg

12、/m2肥胖：BMI30或腰围102cm(男性) 88cm(女性),*National Heart, Lung and Blood Institute(NHLB) of NIH published clinical guidelines on identification,evaluation and treatment of overweight and obesity in adults, 1998,治疗程序,肥胖和超重2型糖尿病患者的治疗程序,饮食 运动 体重控制,加双胍类、格列酮类或糖苷酶抑制剂,合用或加用磺脲类、苯丙氨酸衍生物,加用或改用胰岛素,失败,失败,失败,*在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗,治疗程序,非肥胖2型糖尿病患者的治疗程序,饮食 运动 体重控制,加磺脲类、双胍类、糖苷酶抑制剂或苯丙氨酸衍生物,(磺脲类/苯丙氨酸衍生物)(双胍类/糖苷酶抑制剂/加用格列酮类),加用或改用胰岛素,失败,失败,失败,对于有代谢综合征的患者应该尽早使用格列酮类,*在饮食和运动控制仍