TACE联合分子靶向治疗临床应用概要.ppt

1、原发性肝癌TACE联合分子靶向治疗临床应用初步结果,中国医学科学院肿瘤医院,目录,TACE联合索拉非尼临床应用初探 积极处理不良反应 如何选择患者,2008-8-28至2011-4-25共收治患者86名 可评估的73例（84.9%） 获得慈善赠药56例(76.7%) 未获得赠药30例(继续用药中6例),一般资料（PAP）,TACE联合索拉非尼临床应用初探,中国 医学科学院肿瘤医院数据,TACE联合索拉非尼临床应用初探,临床使用标准 预期生存3个月 无法切除和/或转移性进展期HCC 有影像学可评价的病灶 ECOG评分0-2分 BCLC B和C CHILD-PUGH A级或B级,中国 医学科学院肿

2、瘤 医院数据,治疗方案： 索拉非尼400 mg/日，BID，间隔12 h 持续用药，介入治疗期间不停药 服药前后2 h禁止高脂饮食 如出现/级限制性毒副作用，酌情予剂量减半或停药,TACE联合索拉非尼临床应用初探,患者基线特征（一）,TACE联合索拉非尼临床应用初探,患者基线特征（二）,TACE联合索拉非尼临床应用初探,TACE联合索拉非尼临床应用初探,患者基线特征（三）,TACE联合索拉非尼临床应用初探,结果统计（截止2011年5月，尚未达到中位OS，亦无同期对照TACE数据）,不良反应,TACE联合索拉非尼临床应用初探,病人个体化方案调整及处理保证病人足量持续用药,疾病进展患者分析 （n=

3、17 / 73）,靶向药物停药或减量影响疗效？,现临床应用的酪氨酸激酶抑制剂均为激酶抑制剂，而非灭活剂，所以存在停药反弹的危险 如格列卫治疗就明确建议剂量不低于200mg/d，否则影响疗效 抑制剂不应在早期未观察到效果即放弃用药；不应在治疗获益的情况下中断治疗；进展期患者应足量连续服用，无时限限制,靶向药物停药或减量影响疗效？,停药原因,患者因素 家属因素 经济因素 环境因素 地理因素 副反应无法耐受 其他因素,依从性如何保证？,目录,TACE联合索拉非尼临床应用初探 积极处理不良反应 如何选择患者,靶向药物的安全性,靶向药物的不良反应较化疗药物相对低 广泛应用后，其特异的不良反应引起重视 靶

4、向药物联合TACE有哪些不良反应？ 更加需要引起我们的关注,靶向药物常见的不良反应,皮肤粘膜毒性 腹泻 血压升高,索拉非尼治疗HCC耐受性良好，多为1/2级,索拉非尼治疗HCC常见不良反应,Bruix J et al. presented at 19th APASL Conference (2009) abstract PE260.,(NCI CTCAE 3.0),索拉非尼治疗患者减量/停药比例,HFSR,患者减药比例,8%,5%,11.4%,7.4%,3%,III期RCTs研究显示：在用药患者中，导致用药减量的最常见不良反应为腹泻和皮肤反应；导致停药的最常见不良反应的为胃肠道反应、乏力和肝脏

5、功能障碍,Josep M. Llovet, et al. N Engl J Med 2008;359:378-90. Ann-Lii Cheng, et al. Lancet Oncol. 2009; 10(1):25-34.,患者停药比例,乏力,6%,5%,5%,手足皮肤反应,口服多吉美后出现最多的副反应 一般在用药两周左右出现 并达到最严重，后逐渐减轻 疼痛感通常于6-7周明显减轻甚至消失,中国与欧美人群的不良反应对比（肾癌数据）,手足皮肤反应发生的可能机理,靶向药物所致手足皮肤反应的机理尚不清楚 病理检查发现：皮肤颗粒层变薄或消失，细胞角化不全或角化过度，基底层细胞分裂象增多1 可能与直

6、接抑制EGFR 和/或阻断 其下游的MAPK信号途径2有关,Robert C et al. Lancet Oncol. 2005 Jul;6(7):491 D. T. Alexandrescu, et al. Clin Exp Dermatol. 2006 Oct 11,手足皮肤反应分级,不影响日常活动的轻微皮肤变化或红斑 无疼痛 无功能缺失,患者无法工作且影响日常活动的皮肤改变 痛感强烈 功能完全丧失,影响患者日常活动的皮肤改变 可能会有痛感 功能未受影响 可能会轻微影响日常活动,手足皮肤反应常规处理,一般治疗： 加强皮肤护理，避免继发感染，避免压力或摩擦 使用润肤霜或润滑剂应用含水分多的乳

7、液 对症治疗： 局部使用含尿素的乳液或润滑剂 如果需要则使用抗真菌药或抗生素治疗 推荐： 尿素软膏或双氟可龙戊酸酯 请足疗师治疗，防止足部皮肤持续增厚,随着治疗时间的延长，症状会逐渐缓解,Viktor Grunwald. et al. Ocology 2007;30:519-524.,腹泻,腹泻是所有酪氨酸激酶抑制剂常见副反应 可能机制：使肠道腺体分泌增多，大便性状改变,与基线相比大便次数增加4 次/天,每日大便次数比基线水平增加7次或更多，有大便失禁，需要静脉补液超过24小时，需要住院治疗,与基线相比大便次数增加46 次/天 ，需要静脉补液24 小时,级别,描 述,出现生命危险，例如血液动力

8、学紊乱,腹泻分级,*NCI CTCAE v3,常规处理 避免可加重腹泻的食物(辛辣，油腻和咖啡因) 避免大便软化剂和纤维素 药物治疗 患者首次出现临床症状时即开始治疗 洛哌丁胺(易蒙停)、粘膜保护剂（如思密达） 标准剂量(易蒙停)：起始剂量4 mg，随后每4小时2 mg; 严重时起始剂量4 mg，随后每2小时2 mg,腹泻处理,饮食宜低脂,油大即引起腹泻加重 服药时间建议: 早10点 晚9/10点(睡眠时胃肠蠕动减弱，可避免夜间便意，影响睡眠) 餐后食香蕉一根,2-3根/日 富含镁离子,缓解胃肠粘膜过度分泌 缓解肠道痉挛,减轻肠道过度蠕动引起的不适,腹泻个案处理经验,手足皮肤反应与腹泻发生与疗

9、效正相关,EJC,42,2006,548-556,血压升高,大部分的抗血管生成药物都存在血压升高的不良反应!,VEGF,Verheul H et al, Nature Rev. Cacer, 2007,7:475,血管生成抑制剂导致高血压的可能机制,与VEGF的抑制有关,血管系统对血压的调节,内皮细胞/血小板分泌NO/PGI2 血管密度异常（小血管及毛细血管） 血管僵硬 内皮素功能紊乱,血 压 升 高,高血压的监测与处理,Naeem Bhojani. et al. Eur urol ( 2007). doi:10.1016/j.eururo.2007.11.037,基线血压监测 - 关注隐性高

10、血压 全部患者治疗的前6周每周进行血压监测 对有高血压病史的患者，每天自行监测血压,监测！,高血压的监测与处理,标准抗高血压治疗：血管紧张素受体阻滞剂、受体阻滞剂、利尿剂、ACEI等 优化药物选择(非肝代谢)： 缬沙坦(代文. 80320 mg Qd)； 阿替洛尔(氨酰心安, 50100 mg Qd) HCTZ(海捷亚, 12.5100 mg Qd); 替米沙坦 (美卡素, 2080 mg Qd),Naeem Bhojani. et al. Eur urol ( 2007). doi:10.1016/j.eururo.2007.11.037,血压难以控制 氨氯地平(络活喜，2.510 mg Q

11、d) 经过降压处理后血压仍持续升高或出现高血压危象者，考虑减量或停药,治疗,靶向治疗联合TACE应关注的其他问题,肝功能损害,索拉非尼对总体人群肝功能无显著影响 肝癌患者的肝功能损伤很大程度可能源 于基础肝脏疾病,肝功能损伤问题,两个大型III期研究显示 安慰剂组患者肝功能不良反应的发生率与索拉非尼治疗组相似,(NCI CTCAE 3.0),SHARP: 根据基线总胆红素水平分析肝功能异常的AE发生率,*注： NCI-CTCAE V3.0 肝功能异常定义： 1级2级 3级 4级 黄疸 扑翼样震颤 肝性脑病或肝昏迷 ULN：正常值上限,关于胆红素升高,高胆红素血症分级：1级（ULN-1.5ULN

12、)，2级（1.5-3.0ULN), 3级（3.0-10.0ULN)，4级（10.0ULN).,索拉非尼引起胆红素升高具体机制不清，可能的机制： 间接胆红素在肝脏通过UGT酶（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶）代谢转化为可通过胆汁分泌的直接胆红素。索拉非尼在肝脏的代谢也需通过UGT途径，对于UGT酶的潜在性竞争性抑制作用可能影响胆红素在肝脏的代谢，造成总胆红素的升高,关于胆红素升高,患者不同肝功能状况用药建议,Zhu AX, Clark JW. Commentary: Sorafenib Use in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma an

13、d Underlying Child-Pugh B CirrhosisEvidence and Controversy. The Oncologist 2009;14:6769 Miller AA, Murry DJ, et al. Phase I and pharmacokinetic study of sorafenib in patients with hepatic or renal dysfunction: CALGB 60301. J Clin Oncol. 2009 Apr 10;27(11):1800-5.,对于在索拉非尼治疗过程中出现的胆红素升高现象应根据患者的其他肝功能指标

14、及全身状况进行综合判断,胆红素升高患者索拉非尼应用,总胆红素正常上限为25ug/L，50ug/L时可识别黄疸,肝功能相关问题总结,索拉非尼无显著增加肝功能损伤倾向 关注胆红素水平及凝血功能（INR、血小板） 肝功能急性损伤时，减量或停药,应对不良反应小结,索拉非尼的不良反应大多轻微可控 积极处理不良反应，可以提高患者依从性，减少其导致的剂量调整及停药，保证用药时间，进而提高疗效 处理不良反应还可以告知患者寻求以下帮助： 多吉美护士 免费800热线 其他专科医师（如皮肤科、消化内科、心内科等）,目录,TACE联合索拉非尼临床应用初探 积极处理不良反应 如何选择患者,如何选择患者,服药时机：与TACE联合应用，期间无需停药 肝功情况:正常值3倍以下 ECOG体能状态：评分0-2 肿瘤大小、位置是否有远处转移不影响疗效 能做TACE的患者,都可以服用索拉非尼,选择合适患者，获益更为显著，提高治疗效果 选择合适患者，提高患者依从性，延长用药时间，使治疗顺利进行