《CI抗栓治疗李为民》PPT课件.ppt

1、Slides Presented for CIT 2006,PCI抗栓治疗的最佳策略李为民 教授哈尔滨医科大学附属第一医院,Evolution of PCI,Antman. Circulation 2001;103:2310.,Balloon,Antiplatelet Anticoagulants,Stent,DES,GP IIb/IIIa inhibitor UFH LMWH,ASA,Clopidogrel,AngioJet,Thrombus Removal and Distal Embolization Protection Devices,Embolization Protection

2、Device,Platelet,抗栓治疗目标,预防急性血栓和梗死 Aspirin Anti G P IIb/IIIa Pretreatment with thienopyridine Anticoagulants 预防亚急性支架血栓形成 Aspirin 1232-1263,Fibrinogen,TxA2 ADP,PCI后，对早期动脉壁损伤的反应是血小板活化并沉积于损伤的动脉表面形成血栓；,支架置入术比单纯的球囊血管成形术能引起更强的血小板活化,抗血小板药物,药物分类 Aspirin Clopidogrel 47(1):37-45,阿司匹林不同剂量的疗效,Adapted with permiss

3、ion from Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86. 2002, BMJ Publishing Group.,0.5,1.0,1.5,2.0,500-1500 34 19,160-325 19 26,75-150 12 32,75 3 13,Any aspirin 65 23,Antiplatelet Better,Antiplatelet Worse,Aspirin (mg daily),Odds Ratio,0,No. of Trials,% Odds Reduction,Treatment effect

4、 P.0001,ESC PCI指南,阿司匹林 没有长期使用或病史不详者 术前3小时口服300-500mg负荷量 或术前静脉注射300mg 长期应用者 没有必要大于100 mg/天 Eur Heart J 2005;26:804-847,术前使用阿司匹林（级）； 术后长期治疗，推荐阿司匹林75162/(1级)。 对PCI术后长期接受氯吡格雷或华法林等抗栓治疗的患者，推荐使用小剂量阿司匹林75100mg/d(1+级)。 对于置入支架的患者，推荐应用阿司匹林和一种噻吩并吡啶衍生物(噻氯匹定或氯吡格雷)联合治疗(1级)。,Aspirin Resistance,Cellular Factors Insu

5、fficient suppression of COX-1 Over-expression of COX-2 mRNA Erythrocyte-induced platelet activation Increased norepinephrine Generation of 8-iso-PGF2,Adapted with permission from Bhatt DL. J Am Coll Cardiol. 2004;43:1127-1129.,Aspirin Resistance: mechanism,Genetic Polymorphisms COX-1 GP IIIa recepto

6、r Collagen receptor vWF receptor,Clinical Factors Failure to prescribe Non-compliance Non-absorption Interaction with ibuprofen,阿司匹林抵抗表现,PCI中单纯阿司匹林治疗不够，应加用其他抗血小板药物,药理学抵抗 尿血栓素B2增加 功能抵抗 持续血小板聚集 不能预防血栓并发症 不能延长出血时间 不能抑制血小板聚集,阻断ADP受体 ,和阿司匹林有协同作用,氯吡格雷,氯吡格雷药理学,剂量依赖性抑制血小板聚集 单次服用400mg 二小时起效，持续48小时； 最大的抗血小板作用

7、（40抑制） 每天服用50mg-100mg 第二天，血小板聚集作用被抑制2530 47天，达到稳态，血小板抑制5060,PCI-CURE, n = 2658 CREDO (full effect), n = 473 EPISTENT, n = 809 ESPRIT*, n = 1024 Pooled, n = 4964,PCI中氯吡格雷的预处理和早期风险,Relative 30-Day Risk of Death, MI, Urg. TVR,0,0.5,1,1.5,*1-year Death111:2099-2106,预处理剂量-ARMYDA-2 STUDY,The primary end p

8、oints occurred in: 4% of pts with 600 mg versus 12% with 300 mg,长期治疗的益处,Steinhubl et al., JAMA 2002,Days,Cumulative Incidence of Death, Infarction and Stroke %,CREDO,ESC PCI指南氯吡格雷,稳定冠心病患者： 术前至少6小时口服300mg氯吡格雷（C ） 术前2.5小时予300mg氯吡格雷可能剂量不足；PCI术前至少应口服600mg的氯吡格雷 AM J Cardiol 2004;94:358,Eur Heart J 2004;2

9、5:476, JAMA 2002;288:2411,JACC 2003;42:1188, Circulation 2004;110:1916,JACC 2004;44:2133,NSTE-ACS患者： 应尽早使用氯吡格雷（B） CURE证实，从进入试验的第一个小时开始，应用氯吡格雷者不良事件明显较少； Circulation 2002; Circulation 2004; Circulation 2003；108：1682 STEMI -ACS患者： 氯吡格雷负荷剂量600mg Eur Heart J 2005;26:804-847,ESC PCI指南氯吡格雷,PCI术后氯吡格雷使用ACC/A

10、HA2005,拟行 PCI的病人应给予氯吡格雷治疗 :, 1 month after bare-metal stent 3 months after sirolimus-eluting stent 6 months after paclitaxel-eluting stent Up to 12 months in absence of high risk for bleeding.,氯吡格雷抵抗,Matetzky et al. Circ 109: 3171 2004,Wiviott + Antman Circ 109: 3064 2004,急诊PCI治疗STEMI ，N = 60,5mM AD

11、P诱导的血小板聚集,6个月时的死亡/ACS/CVA,天数,1,2,3,4,5,6,基线%,反应的四分位数,Q1,Q2,Q3,Q4,氯吡格雷抵抗,40,6.7,0,0,%,P=0.007,Q1,Q2,Q3,Q4,0,0.5,1.0,1.5,2.5,2.0,3.0,Ticlopidine plus Aspirin better,Control better,death, myocardial infarction and target vessel revascularization,ISAR STARS MATTIS FANTASTIC pooled,抗血小板联合治疗,抑制血小板聚集的最后通路;

12、 抑制纤维蛋白原结合于 GPIIb/IIIa受体,GP IIb-IIIa 抑制剂,GP IIb-IIIa 抑制剂,Abciximab,Tirofiban,Eptifibatide,Chimeric MabMW 50,000 D,Nonpeptide Tyrosine DerivativeMW 500 D,Cyclic Heptapeptide MW 800 D,GP IIb/IIIa 抑制剂的益处,All patients with ACS Patients with ACS, undergoing PCI within 5 days,Boersma E et al. Lancet 2002,

13、0.5,0.6,0.7,1.1,Anti GPIIb/IIIa better,0.8,0.9,1.0,Relative 30-Day Risk of Death and MI,Meta-Analysis of Six Major Trials (31,402 Patients),0,0.5,1,1.5,30 Days,6 Months,RAPPORT, Brener et al. (PTCA)Circulation 1999 ISAR-2Neumann et al. (Stent)J Am Coll Cardiol 2000 ADMIRALMontalescot et al (Stent) N

14、 Engl J Med, 2001 CADILLACStone et al. (Stent/PTCA) N Engl J Med, 2002 ACEAntoniucci et al. (Stent) J Am Coll Cardiol 2003 Pooled,AMI 病人PCI阿昔单抗 的作用,0,0.5,1,1.5,GP IIb/IIIa抑制剂的有效性,PCI Studies Abciximab EPIC (bolus arm) EPILOG EPISTENT Eptifibatide IMPACT-II ESPRIT Tirofiban RESTORE PCI Subgroups Epti

15、fibatide PURSUIT (death21(2):102-7.,Ticlopidin EPISTENT (Abciximab), n=794 Clopidogrel ESPRIT* (Eptifibatid), n=1040 TARGET (Abciximab), n=2411 TARGET (Tirofiban), n=2398 CREDO (Mixed), n=378 Pooled, n=7,021,噻吩吡啶类药物和GP IIb/IIIa抑制剂合用,Relative 30-Day Risk of Death, MI Hemochron300350秒) 在使用血小板IIb/IIIa受

16、体拮抗剂的患者，抗凝治疗所要求的ACT目标值为200秒。 根据ACT监测调整肝素用量。,ACC/AHA 2005 普通肝素,ESC 和ACCP VII 2005 建议,对于ST段抬高的心肌梗死患者行早期PCI治疗，普通肝素是标准治疗。 对于所有进行PCI手术的非ST段抬高型心肌梗死患者，推荐应用普通肝素治疗（证据水平1C）。 NSTE ACS患者前已经应用LMWHs，建议PCI中继续应用LMWHs(Grade 2C),ACCP VII：,ESC2005,抗凝血治疗,Heparin LMWH fondaparinux Bivalirudin294(20):2594-600. JAMA. 2004

17、 Jul 7;292(1):45-54.,Study Design,At least 2 of 3 required: Age 60 ST (transient) or (+) CK-MB or Troponin,Enoxaparin,IV Heparin,Primary endpoint: Death or MI at 30 days,High-RiskACS Patients,Randomize(n = 10,000),Early invasive strategy Other therapy per AHA/ACC Guidelines (ASA, -blocker, ACE, clop

18、idogrel, GP IIb/IIIa),60 U/kg 12 U/kg/hr (aPTT 50-70 sec),1 mg/kg SC Q12H,Primary Results (30 Days),Enoxaparin UFH Unadjusted (n = 4993) (n = 4985) P-value Death and MI (%) 14.014.5 0.396 Death (%) 3.23.1 0.705 MI (%) 11.712.7 0.135,Death and MI at 30 Days,30-Day Death/MI,0.8,0.8,1,1,1.2,1.2,Hazard

19、Ratio (95% CI),Enoxaparin,Better,UFH,Better,HR 0.96 (0.86-1.06),1.1,0,5,10,15,20,25,30,0.8,0.85,0.9,0.95,1.0,Freedom from Death / MI,Days from Randomization,Bleeding Events,Enoxaparin UFH P-value (n = 4993) (n = 4985) GUSTO severe %2.92.40.107 TIMI major - clinical: 9.17.60.008 CAB g/L-related6.85.9

20、0.081 Non-CAB g/L-related2.41.70.025 H/H* drop - algorithm15.212.50.001 Any RBC transfusion17.016.00.155 ICH 0.1 0.1NS *Hemoglobin/Hematocrit,PCI Patients: Thrombotic Complications,EnoxaparinUFH(n = 2321) (n = 2364) Any unsuccessful PCI %3.63.4 Any threatened abrupt closure %1.11.0 Any abrupt closur

21、e %1.31.7 Emergency CABG %0.30.3,SYNERGY 结论,在该研究中采用早期介入的治疗策略，其中 25% 在6小时内进行 在早期介入治疗中依诺肝素至少和普通肝素一样有效 依诺肝素出血增加，但是: 并未增加输血的需要 未增加血液动力学的不稳定和颅内出血,LMWH,PCI中肝素、低分子肝素和GP IIb/IIIa 拮抗剂联合应用对比,ACS Patients (n= 746) ST 0.1mV, or Biomarker +ve (CKMB 1x, Tn 3x Ref),ASA + IV Eptifibatide for 48 hrs,Unfractionated H

22、eparin Target aPTT 1.5-2.5 x,Enoxaparin 1mg/kg q 12h,Baseline 48, 96 hr 12-lead ECG 96 hr continuous 3 channel ST segment monitoring 30 day bleeding and ischemic events,Study Design and Protocol,Goodman et al. For the INTERACT Trial Investigator circulation 2003;107:238-44,0.90,0.92,0.94,0.96,0.98,1

23、.00,0,5,10,15,20,25,30,Days from Randomization,Event-free Survival,30-Day Death or Myocardial (re)Infarction,0.909,Log Rank p=0.0282,0.954,Eptifibatide + Enoxaparin (n=380),Eptifibatide + Heparin (n=366),Major Non-CABG Bleeding,% of Patients,48 Hours,4.6,1.8,% of Patients,96 Hours,p=0.030,3.8,1.1,0,

24、1,2,3,4,5,p=0.014,Enoxaparin,UF Heparin,Primary Safety Outcome,n=366,n=366,n=380,n=380,Enoxaparin,UF Heparin,0,1,2,3,4,5,circulation 2003;107:238-44,High Risk Non-ST ACS Receiving Early GP IIb/IIIa Inhibition and LMWH vs UFH,Adjusted Odds Ratio 108(suppl):IV-579,N=11,358 with positive cardiac marker

25、s or ischemic ST changes, (407 U.S. hospitals, Jan 2002-Jun 2003) receiving GP IIb/IIIa inhibitor 24 hrs plus LMWH (39.4%) or UFH (60.6%),ACC/AHA UA/NSTEMI Guideline,ACS延长期抗凝治疗2002年ACC/ AHA指南,“The benefits of prolonged dalteparin administration were limited to patients who were managed medically and

26、 to patients with elevated TnT levels at baseline. These results may make a case for the prolonged use of an LMWH in selected patients who are managed medically or in whom angiography is delayed.” FRISCII 结果提示，经过选择的内科药物治疗患者或延迟做血管造影的患者，有必要延长使用LMWH的时间。,ACC/AHA UA/NSTEMI Guideline,ACS延长期抗凝治疗2004年ACCP指南

27、,“The available evidence favors an early invasive strategy for patients with NSTE ACS. Although prolonged LMWH administration provides an element of protection for high-risk patients, those individuals should be treated aggressively (and early) whenever possible. If coronary angiography and interven

28、tion are planned but delayed,continued therapy as a “bridge” to revascularization should be considered” 现有证据支持NSTE ACS患者早期接受介入治疗。如果拟行冠状动脉造影及介入治疗，但要延迟进行，就应该考虑继续应用LMWH作为与血运重建治疗之间的过渡治疗。,LMWH关于延长期抗凝治疗的临床研究,FRAX.I.S(1998) 那屈肝素关于ACS急性期、延长期治疗的研究 TIMI 11B(1999年) 依诺肝素关于ACS延长期治疗研究 FRISCII (2000年) 法安明关于ACS延长期抗

29、凝治疗的研究,FRAX.I.S 研究,目的 那屈肝素 能否安全有效用于ACS患者，急性期6天和延长期14天。 设计 前瞻性、随机、双盲、多中心 n= 3468例 入选发病48h内的患者 观察终点和出血发生到3个月,FRAX.I.S： 研究设计,安慰剂,5000IU普通肝素静脉 入壶后1250IU/h静滴， 监测APTT值并控制 在正常值1.5-2.5倍,静脉BOLUS后 那屈肝素87IU/kg/12h 皮下注射BID,不稳定性心绞痛，非Q波心梗 发病48小时内,急性期 6天,延长期14天,安慰剂,N=3468,87IU/kg/12h 皮下注射 BID,随访3个月,FRAX.I.S Study

30、Group. Eur Heart J 1999;20:1553-1562,静脉BOLUS后 那屈肝素87IU/kg/12h 皮下注射BID,FRAXIS：3个月时那屈肝素组心血管事件显著增加,3个月时，速碧林14天组，死亡和心梗/再发心绞痛/紧急血运重建 发生率显著增加,死亡和心梗/再发心绞痛/紧急血运重建 发生率（）,55,54.4%,58.8%,P=0.03,肝素组,速碧林 6天组,速碧林 14天组,FRAX.I.S Study Group. Eur Heart J 1999;20:1553-1562,51,53,55,57,59,FRAXIS：那屈肝素组出血事件显著增多,14天时严重出血

31、事件：那屈肝素14天组显著大于其他两组,P=0.0035,0,1.0,2.0,3.0,4.0,严重出血事件发生率（）,1.5%,1.6%,3.5%,肝素组,那屈肝素 6天组,那屈肝素 14天组,FRAX.I.S Study Group. Eur Heart J 1999;20:1553-1562,FRAX.I.S ：研究结论,那屈肝素延长使用的剂量和使用时间都需要再探讨,FRAX.I.S Study Group. Eur Heart J 1999;20:1553-1562,TIMI 11B：研究设计,依诺肝素 固定剂量 65 kg 40 mg 60 mg q 12 h,依诺肝素 30 mg I

32、V + 1.0 mg/kg /12h SC,普通肝素 70 U/kg IV + 15U/Kg/h IV,不稳定性心绞痛 非Q波心梗 发病24小时内,急性期 最短 72h, 最长 8 天,慢性期,固定剂量安慰剂 SC q 12 h,43 天,N=3,910,延长35 天,Antman EM, et al. Circulation 1999;100:1593-1601,TIMI 11B：依诺肝素43天时降低三联终点,RRR = 12 % P = 0.049,19.6 %,17.3 %,0,4,8,12,16,20,0,8,16,24,32,40,普通肝素 安慰剂,依诺肝素,60 %,14.5%,1

33、2.4%,RRR = 15% P = 0.048,死亡/心梗/紧急血运重建 发生率（）,天数,Antman EM, et al. Circulation 1999;100:1593-1601,Antman EM, et al. Circulation 1999;100:1593-1601,TIMI 11B：延长期依诺肝素组大出血危险明显增加,TIMI 11B：研究结果（延长期）,ACS延长期 依诺肝素延长使用，获益无继续扩大 严重出血事件，依诺肝素组显著大于安慰剂组,Antman EM, et al. Circulation 1999;100:1593-1601,FRISC II ：研究目的,

34、目的： 评价法安明在ACS延长期治疗是否可带来更多的受益，其合适的时限及剂量是多少 比较积极血运重建与保守治疗效果的差别 前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照试验(n=3489),FRISC II：研究设计,在3,489例不稳定心绞痛和非Q波心肌梗死患者应用 法安明和安慰剂对照的前瞻、随机、双盲研究,FRISC II Investigators. Lancet. 1999;354:701-715.,有禁忌症，被分入非介入治疗 组 （N=1032）,非介入治疗 （N1235）,介入治疗 （N1222）,法安明组 安慰剂组,法安明组 安慰剂组,法安明组 安慰剂组,90天,57天,1天,延长期 法安明50

35、00IU/7500IU/12H,随机分组治疗,无禁忌症，被随机分至： 介入治疗 非介入治疗,急性期 法安明120IU /kg /12H,入院前48h 有症状,主要终点,二级终点,FRISC II: 45天时未接受血管再通治疗的结果,Husted et al., Eur Heart J 2002,0.10,0.09,0.08,0.07,0.06,0.05,0.04,0.03,0.02,0.01,0.00,0,10,20,30,40,60,80,达肝素,安慰剂,从双盲阶段开始的时间 (天),Probability of death/MI,29%,57%,50,70,90,P=0.0004,P=0.

36、0415,无禁忌症但分入非介入治疗组的患者：仅在必要时性血管再通治疗,FRISC II：法安明延长治疗期的安全性,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,615天,1530天,3045天,4560天,6090天,主要出血事件 (%),法安明,安慰剂,第45天时，死亡和心梗的显著降低超过出血风险,Husted et al., Eur Heart J 2002,P=NS,To summarize,Very Low risk,Medium to High risk,High to Very High Risk,Use only ASA No indication for Enoxap

37、arin or UFH,ESSENCE fibrinogen recognition site 3. Exosite II: interacts with heparin,Thrombin,Hirudin,医学上的水蛭病 古时候埃及人和希腊人用于解除身体上的“坏体液” 在19世纪中期最盛行,Hirudo medicinalis,Bivalirudin 模拟天然水蛭素,Gly-Pro-Arg-Pro (active site binding region),(Gly)4,C-terminal dodecapeptide(exosite 1-binding region),Bivalirudin

38、(Angiomax),以前被称为“hirulog” 可逆性结合于凝血酶 短半衰期20-30分钟 很少产生免疫原性 (只有 20 AAs长) 2002年 FDA批准用于不稳定心绞痛病人的血管成形术,Unstable Eur Heart J 2005;26:804-47.,ACC/AHA2005：直接凝血酶抑制剂,IXa,Va,II,新抗凝药,Adapted with permission from Weitz J, Hirsh J. Chest 2001;119:95S.,抗凝治疗,Heparin LMWH fondaparinux Bivalirudin 大部分PCI术后的病人回到导管室是因为

39、重新出现新部位的病变。,Glaser R et al. Circulation. 2005;111:143-9. Vetrovec GW. Circulation. 2005;111:125-6.,VBWG,药物洗脱支架,TAXUS IV: Binary Restenosis,Stone GW, et al; TAXUS-IV Investigators. N Engl J Med. 2004;350:221-231.,RR=0.23 0.13 - 0.38 P.001,RR=0.30 0.19 - 0.46 P.001,24.4,26.6,7.9,5.5,0,10,20,30,40,In-s

40、tent,Analysis Segment,Restenosis (%),两种不同的药物洗脱支架,Sirolimus (雷帕酶素) 抗生素抗炎症 细胞增殖抑制 局部毒性非全身类药物,Paclitaxel(紫杉醇) 化疗药物 具有细胞毒性 剂量依赖性局部毒性,药物洗脱支架术后6-12月死亡率,Babapulle MN et al., Lancet 2004,DES,0.8,0,0,0.6,0,2.0,0.8,0,0.7,0.6,1.1,0,0.6,1.1,2.0,0.4,0,0.5,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,2.0,pooled,Taxus-II,pooled,C-Sirius,Ravel,Sirius,E-Sirius,Taxus-I,Taxus-IV,BMS,Babapulle MN et al., Lancet 2004,Rate of Stent Thrombosis (%),药物洗脱支架术后6-12月支架内血栓,3.5,0.7,0.6,0.5,0.8,Rate of Stent Thrombosis %,1,2,3,3x SIRIUS(n=1510),TAXUS IV(n=1314),TAXUS VI(n=219),Cypher-Bifu