第四章-生物医用高分子材料(1).ppt

1、第四章 生物医用高分子材料,4.1 概述 一、医用高分子的概念及其发展简史 生物体是有机高分子存在的最基本形式，有机高分子是生命的基础。高分子化合物在生物界的普遍存在，决定了它们在医学领域中的特殊地位。 医用高分子材料是生物医用材料中的重要组成部分，主要用于人工器官、外科修复、理疗康复、诊断检查、患疾治疗等医疗领域。,医用高分子材料研发过程中遇到的一个巨大难 题是材料的抗血栓问题。当材料用于人工器官植入 体内时，必然要与血液接触。由于人体的自然保护 性反应将产生排异现象，其中之一即为在材料与肌 体接触表面产生凝血，即血栓，结果将造成手术失 败，严重的还会引起生命危险。 对高分子材料的抗血栓性研

2、制是医用高分子研究中的关键问题。,（1）按材料的来源分类 1）天然医用高分子材料 如胶原、明胶、丝蛋白、角质蛋白、纤维素、多糖、甲壳素及其衍生物等。 2）人工合成医用高分子材料 如聚氨酯、硅橡胶、聚酯等。,二、医用高分子的分类:,3）天然生物组织与器官 取自患者自体的组织，例如采用自身隐静脉作为冠状动脉搭桥术的血管替代物； 取自其他人的同种异体组织，例如利用他 人角膜治疗患者的角膜疾病； 来自其他动物的异种同类组织，例如采用 猪的心脏瓣膜代替人的心脏瓣膜，治疗心脏病等。,（2）按材料与活体组织的相互作用关系分类 1）生物惰性高分子材料 在体内不降解、不变性、不会引起长期组织反应的高分子材料，适

3、合长期植入体内。 2）生物活性高分子材料 指植入生物体内能与周围组织发生相互作用，促进肌体组织、细胞等生长的材料。 3）生物吸收高分子材料 这类材料又称生物降解高分子材料。这类材料在体内逐渐降解，其降解产物能被肌体吸收代谢，获通过排泄系统排出体外，对人体健康没有影响。如用聚乳酸制成的体内手术缝合线、体内粘合剂等。,（3）按生物医学用途分类 1）硬组织相容性高分子材料 如骨科、齿科用高分子材料； 2）软组织相容性高分子材料 3）血液相容性高分子材料 4）高分子药物和药物控释高分子材料,（4）按与肌体组织接触的关系分类 1) 长期植入材料 如人工血管、人工关节、人工晶状体等。 2) 短期植入（接触

4、）材料 如透析器、心肺机管路和器件等。 3) 体内体外连通使用的材料 如心脏起搏器的导线、各种插管等。 4) 与体表接触材料及一次性医疗用品材料,三、对医用高分子材料的基本要求 惰性的，不会因与体液接触而发生发应 对人体组织不会引起炎症或异物反应 不会致癌 血液相容性，不会在材料表面凝血 长期植入人体内，不会减小机械强度 能经受必要的清洁消毒措施而不产生变性 易于加工成需要的复杂形状,4.2 高分子材料的生物相容性 一、 高分子材料的组织相容性 组织相容性是指材料与人体组织，如骨骼、牙齿、内部器官、肌肉、肌腱、皮肤等的相互适应性。 高分子材料植入对组织反应的影响： 高分子材料植入人体后，对组织

5、反应的影响因素包括材料本身的结构和性质（如微相结构、亲水性、疏水性、电荷等）、材料中可渗出的化学成分（如残留单体、杂质、低聚物、添加剂等）、降解或代谢产物等。此外，植入材料的几何形状也可能引起组织反应。,（1）材料中渗出的化学成分对生物反应的影响 材料中逐渐渗出的各种化学成分（如添加剂、 杂质、单体、低聚物以及降解产物等）会导致不同 类型的组织反应，例如炎症反应。 组织反应的严重程度与渗出物的毒性、浓度、总量、渗出速率和持续期限等密切相关。一般而言，渗出物毒性越大、渗出量越多，则引起的炎症反应越强。,例如，聚氨酯和聚氯乙烯中可能存在的残余单 体有较强的毒性，渗出后会引起人体严重的炎症反 应。而

6、硅橡胶、聚丙烯、聚四氟乙烯等高分子的毒 性渗出物通常较少，植入人体后表现的炎症反应较 轻。 如果渗出物的持续渗出时间较长，则可能发展 成慢性炎症反应。如某些被人体分解吸收较慢的生 物吸收性高分子材料容易引起慢性无菌性炎症。,（2）高分子材料的生物降解对生物反应的影响 高分子材料生物降解对人体组织反应的影响取 决于降解速度、产物的毒性、降解的持续期限等因 素。降解速度慢而降解产物毒性小，一般不会引起 明显的组织反应。但若降解速度快而降解产物毒性 大，可能导致严重的急性或慢性炎症反应。如有报 道采用聚酯材料作为人工喉管修补材料出现慢性炎 症的情况。,（3）材料物理形态等因素对组织反应的影响 高分子

7、材料的物理形态如大小、形状、孔度、 表面平滑度等因素也会影响组织反应。另外，试验 动物的种属差异、材料植入生物体的位置等生物学 因素以及植入技术等人为因素也是不容忽视的。 曾对不同形状的材料植入小白鼠体内出现肿瘤 的情况进行过统计，发现当植入材料为大体积薄片 时，出现肿瘤的可能性比在薄片上穿大孔时高出一 倍左右。而海绵状、纤维状和粉末状材料几乎不会 引起肿瘤. 一般来说，植入体内材料的体积大、粗糙、不均匀的表面会加剧其周围组织的反应。植入材料与生物组织之间的相对运动，也会引发较严重的组织反应。,高分子材料在体内的表面钙化 观察发现，高分子材料在植入人体内后，再经 过一段时间的试用后，会出现钙化

8、合物在材料表面 沉积的现象，即钙化现象。钙化现象往往是导致高 分子材料在人体内应用失效的原因之一。试验结果 证明，钙化现象不仅是胶原生物材料的特征，一些 高分子水溶胶，如聚甲基丙烯酸羟乙酯在大鼠、仓 鼠、荷兰猪的皮下也发现有钙化现象。 一般而言，材料植入时，被植个体越年青，材 料表面越可能发生钙化。多孔材料的钙化情况比无 孔材料要严重。,二、高分子材料的血液相容性 （一）高分子材料的凝血作用 （1）血栓的形成 通常，当人体的表皮受到损伤时，流出的血液 会自动凝固，称为血栓。实际上，血液在受到下列 因素影响时，都可能发生血栓： 血管壁特性与 状态发生变化； 血液的性质发生变化； 血液 的流动状态

9、发生变化。,血栓形成过程示意图,（二）血液相容性高分于材料的制取 （1）使材料表面带上负电荷的基团 例如将芝加哥酸（1氨基8萘酚2, 4 二磺酸萘）（见下式）引入聚合物表面后，可减少 血小板在聚合物表面上的粘附量，抗疑血性提高。,（2）高分子材料的表面接枝改性 采用化学法（如偶联法、臭氧化法等）和物理 法（等离子体法、高能辐射法、紫外光法等）将具 有抗凝血性的天然和化学合成的化合物，如肝素、 聚氧化乙烯接枝到高分子材料表面上。研究表明， 血小板不能粘附于用聚氧化乙烯处理过的玻璃上。,添加聚氧化乙烯（分子量为6000）于凝血酶溶 液中，可防止凝血酶对玻璃的吸附。因此，在血液 相容性高分子材料的研

10、究中，聚氧化乙烯是十分重 要的抗凝血材料。 通过接枝改性调节高分子材料表面分子结构中 的亲水基团与疏水基团的比例，使其达到一个最佳 值，也是改善材料血液相容性的有效方法。,（3）制备具有微相分离结构的材料 研究发现，具有微相分离结构的高分子材料对血液相容性有十分重要的作用，而它们基本上是嵌段共聚物和接枝共聚物。其中研究得较多的是聚氨酯嵌段共聚物，即由软段和硬段组成的多嵌段共聚物，其中软段一般为聚醚、聚丁二烯、聚二甲基硅氧烷等，形成连续相；硬段包含脲基和氨基甲酸酯基，形成分散相。 在这类嵌段共聚物血液相容性的研究中发现，软段聚醚对材料的抗凝血性的贡献较大，而其分子量对血液相容性和血浆蛋白质的吸附

11、均有显著影响。同样，具有微相分离结构的接枝共聚物、亲水/疏水型嵌段共聚物等都有一定的抗凝血性。,（4）高分子材料的肝素化 肝素是一种硫酸多糖类物质（见下式），是最 早被认识的天然抗凝血产物之一。,肝素的作用机理是催化和增强抗凝血酶与凝血 酶的结合而防止凝血。将肝素通过接枝方法固定在 高分子材料表面上以提高其抗凝血性，是使材料的 抗凝血性改变的重要途径。在高分子材料结构中引 入肝素后，在使用过程中，肝素慢慢地释放，能明 显提高抗血栓性。,（5）材料表面伪内膜化 人们发现，大部分高分子材料的表面容易沉渍 血纤蛋白而凝血。如果有意将某些高分子的表面制 成纤维林立状态，当血液流过这种粗糙的表面时， 迅

12、速形成稳定的凝固血栓膜，但不扩展成血栓，然 后诱导出血管内皮细胞。这样就相当于在材料表面 上覆盖了一层光滑的生物层伪内膜。这种伪内膜 与人体心脏和血管一样，具有光滑的表面，从而达 到永久性的抗血栓。,4.3 几种重要的高分子材料,4.3.1 生物可降解高分子材料 一、生物降解性和生物吸收性 生物可降解高分子材料在体液的作用下完成两 个步骤，即降解和吸收。前者往往涉及高分子主链 的断裂，使分子量降低。作为医用高分子要求降解 产物（单体、低聚体或碎片）无毒，并且对人体无 副作用。,吸收过程是生物体为了摄取营养或通过肾脏、汗腺或消化道排泄废物所进行的正常生理过程。高分子材料一旦在体内降解以后，即进入

13、生物体的代谢循环。这就要求生物可降解性高分子应当是正常代谢物或其衍生物通过可水解键连接起来的。 在一般情况下，由CC键形成的聚烯烃材料在体内难以降解。只有某些具有特殊结构的高分子材料才能够被某些酶所降解。,生物吸收性高分子材料的分解吸收速度: 人体中不同组织不同器官的愈合速度是不同的，例如表皮愈合一般需要310天，膜组织的痊愈要需1530天，内脏器官的恢复需要12个月，而硬组织如骨骼的痊愈则需要23个月等等。 用于人体组织治疗的生物吸收性高分子材料，其分解和吸收速度必须与组织愈合速度同步。 因此，对植入人体内的生物吸收性高分子材料在组织或器官完全愈合之前，必须保持适当的机械性能和功能。而在肌体

14、组织痊愈之后，植入的高分子材料应尽快降解并被吸收，以减少材料长期存在所产生的副作用。,高分子材料在体内最常见的降解反应为水解反 应，包括酶催化水解和非酶催化水解。 酶催化降解高分子； 非酶催化降解高分子。,酶催化降解和非酶催化降解的结构-降解速度 关系不同。 对非酶催化降解高分子而言，降解速度主要由主链结构决定。主链上含有易水解基团如酸酐、酯基、碳酸酯的高分子，通常有较快的降解速度。 对于酶催化降解高分子，如聚酰胺、聚酯、糖苷等，降解速度主要与酶和待裂解键的亲和性有关。酶与待裂解键的亲和性越好，则降解越容易发生，而与化学键类型关系不大。,对于同种高分子材料，分子量越大，降解速度越慢。 亲水性强

15、的高分子能够吸收水、催化剂或酶，一般有较快的降解速度。 含有羟基、羧基的生物可降解高分子，较强的亲水性，本身的自催化作用，比较容易降解。相反，在主链或侧链含有疏水长链烷基或芳基的高分子，降解性能往往较差。,影响生物可降解高分子材料降解速度的因素有: 高分子主链和侧链的化学结构、分子量、凝聚态结构、疏水/亲水平衡、结晶度、表面积、物理形状等。 其中主链结构和聚集态结构对降解吸收速度的影响较大。,在固态下高分子链的聚集态可分为结晶态、玻 璃态、橡胶态。如果高分子材料的化学结构相同， 那么不同聚集态的降解速度有如下顺序： 橡胶态玻璃态结晶态 显然，聚集态结构越有序，分子链之间排列越 紧密，降解速度越

16、低。,二、生物可降解天然高分子材料 已经在临床医学获得应用的生物可降解天然高分子材料主要包括蛋白质和多糖两类生物高分子。这些生物高分子主要在酶的作用下降解，生成的降解产物如氨基酸、糖等化合物，可参与体内代谢，并作为营养物质被肌体吸收。,白蛋白、葡聚糖和羟乙基淀粉在水中是可溶的，临床用作血容量扩充剂或人工血浆的增稠剂。 胶原、壳聚糖等在生理条件下是不溶性的，因此可作为植入材料在临床应用。,胶原 胶原是人体组织中最基本的蛋白质类物质，至今已经鉴别出13种胶原，其中 IIII、V和 XI 型胶原为成纤维胶原。I 型胶原在动物体内含量最多，已被广泛应用于生物医用材料和生化试剂。 牛和猪的肌腱、生皮、骨

17、骼是生产胶原的主要原料。 由各种物种和肌体组织制备的胶原差异很小。,最基本的胶原结构为由三条肽链组成的三股螺旋绳状结构，直径为11.5nm，长约3000nm，每条肽链都具有左手螺旋二级结构。 胶原分子的两端存在两个小的短链肽，称为端肽，不参与三股螺旋绳状结构。端肽是免疫原性识别点，可通过酶解将其除去。除去端肽的胶原称为不全胶原，可用作生物医学材料。,胶原可以用于制造止血海绵、创伤辅料、人工 皮肤、手术缝合线、组织工程基质等。胶原在应用 时必须交联，以控制其物理性质和生物可吸收性。 戊二醛和环氧化合物是常用的交联剂。残留的戊二醛会引起生理毒性反应，因此必须注意使交联反应完全。胶原交联以后，酶降解

18、速度显著下降。,明胶 明胶是经高温加热变性的胶原，通常由动物的 骨骼或皮肤经过蒸煮、过滤、蒸发干燥后获得。明 胶在冷水中溶胀而不溶解，但可溶于热水中形成粘 稠溶液，冷却后冻成凝胶状态。 纯化的医用级明胶比胶原成本低，在机械强度要求较低时可以替代胶原用于生物医学领域。,明胶可以制成多种医用制品，如膜、管等。由 于明胶溶于热水，在6080水浴中可以制备浓度 为520的溶液，如果要得到 2535的浓 溶液，则需要加热至 90100。 为了使制品具有适当的机械性能，可加入甘油或山梨糖醇作为增塑剂。 用戊二醛和环氧化合物作交联剂可以延长降解吸收时间。,纤维蛋白 纤维蛋白是高度不溶的纤维蛋白原的聚合产物，

19、是象细针一样的晶状物 。 纤维蛋白原是一种血浆蛋白质，存在于动物体的血液中。人和牛的纤维蛋白原分子量在330000340000之间，二者之间的氨基酸组成差别很小。除了氨基酸之外，纤维蛋白原还含有糖基。 纤维蛋白原在人体内的主要功能是参与凝血过程。,纤维蛋白具有良好的生物相容性，具有止血、促进组织愈合等功能，在医学领域有着重要用途。通过交联和改变其聚集状态是控制其降解速度的重要手段。,人的纤维蛋白或经热处理后的牛纤维蛋白已用于临床。纤维蛋白粉可用作止血粉、创伤辅料、骨填充剂（修补因疾病或手术造成的骨缺损）等。纤维蛋白粉沫由于比表面大，适于用作止血材料和手术填充材料。纤维蛋白膜在外科手术中用作硬脑

20、膜置换、神经套管等。,甲壳素与壳聚糖： 甲壳素是带正电荷的线性氨基多糖，由（1, 4）2乙酰氨基2脱氧D葡萄糖（N乙酰D葡萄糖胺）组成。 昆虫壳皮、虾蟹壳中均含有丰富的甲壳素。 壳聚糖为甲壳素的脱乙酰衍生物，由甲壳素在4050浓度的氢氧化钠水溶液中、110120下水解24h得到。,多糖在自然界中广泛存在，是一类非常重要的天然高分子材料。如改性纤维素、淀粉、各种葡聚糖，透明质酸、肝素、壳聚糖等都可作生物医用材料,多糖,甲壳素在甲磺酸、甲酸、六氟丙醇、六氟丙酮以及含有5氯化锂的二甲基乙酰胺中是可溶的，壳聚糖能在有机酸如甲酸和乙酸的稀溶液中溶解。从溶解的甲壳素或壳聚糖，可以制备膜、纤维和凝胶等各种生

21、物制品。,甲壳素能为肌体组织中的溶菌酶所分解，已用于制造吸收型手术缝合线。在兔体内试验观察，甲壳素手术缝合线4个月可以完全吸收。 甲壳素还具有促进伤口愈合的功能，可用作伤口包扎材料。当甲壳素膜用于覆盖外伤或新鲜烧伤的皮肤创伤面时，具有减轻疼痛和促进表皮形成的作用，因此是一种良好的人造皮肤材料。,生物合成聚酯,微生物聚酯,由各种微生物合成，作为碳和 能源的储备物质积聚在细胞内 的天然聚酯。热塑性 改变R，热性能和力学性能均有较大变化,P3HB/3HV,三、合成可降解高分子材料 虽然天然可降解高分子材料具有良好的生物相容性和生物活性，但毕竟来源有限，远远不能适应快速发展的现代医疗事业的需求。因此，

22、人工合成的生物降解高分子材料有了快速发展的空间。 合成可降解高分子材料多数属于能够在温和生理条件下发生水解的生物吸收性高分子，降解过程一般不需要酶的参与。,聚-羟基酸酯及其改性产物： 聚酯主链上的酯键在酸性或者碱性条件下均容易水解，产物为相应的单体或短链段，可参与生物组织的代谢。 聚酯的降解速度可通过聚合单体的选择调节。例如随着单体中碳/氧比增加，聚酯的疏水性增大，酯键的水解性降低。,脂肪族聚酯有通过混缩聚和均缩聚制备的两类 产品。在混缩聚聚酯中，由含46个碳原子的单体 合成的聚酯在生物体系环境中可以水解。例如由己 二酸和乙二醇缩聚制备的聚己二酸乙二醇酯，当其 分子量小于20000时，有可能发

23、生酶催化水解。但 若分子量大于20000，则酶催化水解较困难，水解 速度变得非常缓慢。此外，混缩聚聚酯的内聚能较 低，结晶性差，难以制备高强度材料。,由25个碳原子的羟基酸聚合得到的均缩 聚聚酯能够以较快的速度水解，与人体组织的愈合 速度相近。同时，这些聚酯结晶性高，具有较高的 强度和模量，因此，适合于加工成不同的形状，以 满足不同的医用目的。 单组分聚酯中最典型的代表是聚羟基酸及 其衍生物。,乙醇酸和乳酸是典型的羟基酸，其缩聚产 物即为聚羟基酸酯，即聚乙醇酸（PGA）和聚 乳酸（PLA）。乳酸中的碳是不对称的，因此 有D乳酸和L乳酸两种光学异构体。由单纯的D 乳酸或L乳酸制备的聚乳酸是光学活

24、性的，分 别称为聚D乳酸（PDLA）和聚L乳酸（PLLA）。,由两种异构体乳酸的混合物消旋乳酸制备的聚 乳酸称为聚DL乳酸（PLA），无光学活性。 PDLA和PLLA的物理化学性质基本上相同，在自然界存在的乳酸都是L乳酸，故用其制备的PLLA的生物相容性最好。,聚羟基酸酯可通过如下两种直接方法合成。 羟基酸在脱水剂（如氧化锌）的存在下热缩合； 卤代酸脱卤化氢而聚合。但是用这些方法合成的聚羟基酸酯的分子量往往只有几千，很难超过20000。 而通常只有分子量大于25000的聚羟基酸酯才具有较好的机械性能。因此，直接聚合得到的聚羟基酸酯一般只能用于药物释放体系，而不能用于制备手术缝合线、骨夹板等需要

25、较高机械性能的产品。,为了制备高分子量的聚羟基酸酯，目前采 用环状内酯开环反应的技术路线。根据聚合机理， 环状内酯的开环聚合有三种类型，即阴离子开环聚 合、阳离子开环聚合和配位开环聚合。 目前，商品聚羟基酸酯一般采用阳离子开 环聚合制备。由于医用高分子材料对生物毒性要求 十分严格，因此要求催化剂是非毒性的。目前最常 用的催化剂是二辛酸锡，其安全性是可靠的。,由乙交酯或丙交酯开环聚合得到的聚酯PGA或PLA的反应式如下式所示。,由乙交酯或丙交酯开环聚合得到的PGA或PLA也称为聚乙交酯或聚丙交酯。由两种交酯共聚得到的聚酯，叫聚乙丙交酯PLGA。 PLGA的组成（GA、PLA摩尔比）在25:7575:25之间时，共聚产物为无定形玻璃态高分子，性能接近于PLA，玻璃转化温度在5060。组成为90:10的聚乙丙交酯的性质接近于PGA，但柔顺性改善，可作为生物吸收材料在临床上应用。,这些聚合物的熔点（Tm）和热分解(Tde)都非常相近