药理二十章.ppt

1、第二十章 解热镇痛抗炎药,(antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs) 药理学教研室 张义军,第一节 概 述,解热镇痛抗炎药(antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs )，是一类具有解热、镇痛，而且多数还具有抗炎、抗风湿作用的药物。又称为非甾体抗炎药 (nonsteroid anti-inflammatory drugs, NSAIDs),共同作用机理:,一、药理作用与机制,抑制体内环氧酶(COX)， 减少前列腺素 (prostaglandines, PGs) 的生物合成。,返回

2、,返回,COX-1和COX-2特性比较,生成 固有的 需经诱导 功能 生理学 ： 生理学：妊娠时，PG生成 增加,COX-1 COX-2,保护胃肠 调节血小板聚集 调节外周血管阻力 调节肾血流分布 TXA2/PGI2,病理学：化学、物理损伤，生物因子、细胞因子(IL.1.IL6.IL8; TNF ；ICAM-1等）诱导 表达,1. 解热作用,使发热病人的体温降低，对正常体温几无影响。 体温的正常调节：位于下丘脑的体温调节中枢，通过对产热和散热两个过程的精细调节，使体温保持于相对恒定水平。,内热源并非直接作用于体温调节中枢，而是促进中枢PG合成和释放，PG再作用于体温调节中枢引起发热。,NSAI

3、Ds的解热作用,病毒 细菌 内毒素 抗原抗体 组织损伤,外热源,丘脑下部,磷脂,不饱和脂肪酸,COX,前列腺素（PGE2),体温调定点,发热（产热散热）,NSAID,抑制,*降低发热者的体温,解热作用,IL-1 IL-6 IFN- IFN- TNF-,NSAIDs的解热作用,对内热原引起的发热有解热作用，但对直接注射PG引起的发热无效。 通过抑制中枢PGs合成，阻断内热原对体温中枢的作用，使体温调定点恢复到正常水平而解热。 解热药是对症治疗，注意合理应用。 注意与抗精神病药影响体温作用与用途的比较。,2. NSAIDs的镇痛作用,对轻、中度慢性钝痛有效，对创伤性剧痛及内脏平滑肌绞痛无效。几无耐

4、受性、成瘾性和欣快感。 镇痛作用部位主要在外周。 炎症及组织损伤时会释放致炎、致痛因子，如缓激肽类、组胺、5-HT、PGs等。PGs本身有致痛作用，还有痛觉增敏作用。 NSAIDs抑制PGs的合成，阻断PGs的致痛及痛觉增敏作用，发挥镇痛效果。 注意与镇痛药镇痛作用与用途的比较。,3. NSAIDs的抗炎和抗风湿作用,PGs可致血管扩张和组织水肿，与缓激肽等协同致炎 除苯胺类外， 都有抗炎作用。仅有对症治疗的功效 抑制炎症部位COX-2，使PGs的合成减少，减弱PGs在炎症过程中的致炎和增敏作用而抗炎、抗风湿。 抑制血管内皮细胞的粘附分子，细胞间粘附分子,血管细胞粘附分子 -1,白细胞整合素活

5、性表达。,4、其他 （1）抑制环氧化酶有强大的抗血小板聚集作用 （2）对肿瘤的发生、发展及转移均有抑制作用 可能与激活caspase-3, caspase-9.诱导细胞凋亡等有关。 （3）预防和延缓阿尔茨海默病发病、延缓角膜老化等作用。,二、常见不良反应,1、胃肠道反应：上腹不适、恶心、呕吐、出血和溃疡 2、皮肤反应 皮疹、 剥脱性皮炎 3、肾损害 镇痛性肾病 4、肝损害 5、心血管系统反应 血压升高、心悸 6、血液系统 延长出血时间 7、其他,一、水杨酸类（salicylates) 阿司匹林（乙酰水杨酸, aspirin) 在1898年就已经投入临床试用，距今已有100多年的历史。 本类药物

6、成为世界上最畅销的药品。在美国，每年有超过 一亿七千万张的处方使用解热镇痛药，是目前最常用的解热、 镇痛、抗炎药之一 。,第二节 非选择性环氧酶抑制药,体内过程 1. PO吸收 2.分布广，关节腔、脑脊液、胎盘 3.水杨酸盐消除： po1g :恒比消除， t1/2 :23hpo1g: 恒量消除, t1/2:1530h 4.碱化尿液可促进其排泄,药理作用与用途,对COX-1和COX-2的抑制作用相当 1. 解热镇痛及抗风湿 具有较强的 解热、镇痛及抗炎抗风湿作用。 组成复方（复方阿司匹林，APC）治疗感冒 发热及慢性钝痛。 风湿和类风湿首选（解热镇痛剂量的12倍,最大耐受量）。诊断急性风湿热。,

7、药理作用与用途,2. 影响血栓形成 小剂量（50100mg/日）抗血小板聚集和抗血栓形成，预防心肌梗塞及脑血栓形成；治疗缺血性心脏病（包括稳定型、不稳定型心绞痛及进展性心肌梗死）及脑缺血病。,阿司匹林的抗血小板聚集作用,不可逆抑制血小板环氧酶，减少血小板中TXA2的生成，影响血小板聚集及抗血栓形成，达到抗凝作用。 高浓度阿司匹林能直接抑制血管壁中PG合成酶，减少前列环素（PGI2）合成。 PGI2是TXA2的生理对抗剂，其合成减少可能促进血栓形成。,3、 最近报道，脑内COX-2过度表达与老年性痴呆有关，认为每天服用100mg对老年痴呆发生有阻遏作用。,不良反应,1、胃肠道反应：常见，饭后服用

8、可减轻。 机理：(1) 对胃粘膜的直接刺激作用。 (2) 大剂量可兴奋延脑CTZ； (3)抑制PGs对胃粘膜的保护作用。胃溃疡及有胃溃疡病史者禁用。合用PGE1衍生物米索前列醇可减少溃疡发生率。,不良反应,2、凝血障碍： 治疗量：抑制血小板聚集； 大剂量长期服用抑制凝血酶原，延长凝血酶原时间，维生素K可以防治。严重肝损害、低凝血酶原血症、VK缺乏等应避免服用。手术前一周停药，产妇临产前停用。,不良反应,3. 过敏反应：阿司匹林哮喘（某些患者服用阿司匹林或其他解热镇痛药后诱发的哮喘）。 阿司匹林哮喘的发病机制： (1)PGE2合成减少； (2) LTs生成增多。 肾上腺素治疗无效，抗组胺药、糖皮

9、质激素有效。 哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用。,不良反应,4、水杨酸反应：剂量过大(5g/d)，可引起中枢中毒症状，表现为头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣及视力和听力减退等，严重者可出现过度呼吸，酸碱平衡失调，甚至精神错乱、昏迷等，总称为水杨酸反应。 处理措施：立即停药，静滴碳酸氢钠碱化尿液。 5、瑞夷综合症：较严重，病毒感染伴发热的儿童和青年服用阿斯匹林后，发生严重肝功能不良、急性脑水肿（肝脂肪变性脑病综合征）。,不良反应,6.对肾脏的影响：对肾功能正常者无影响，对功能不良者可引起水肿、多尿等损害。 阿司匹林的药物相互作用 与双香豆素、甲苯磺丁脲、肾上腺皮质激素等合用时，可竞争血浆蛋白结合部位

10、，提高这些药物游离型浓度，增强疗效，同时毒副作用也增加。与糖皮质激素合用，可加剧胃肠出血、诱发溃疡。,二 、苯胺类,对乙酰氨基酚(acetaminophen) 又名扑热息痛(paracetamol)，醋氨酚，是非那西丁(phenacetin)的体内代谢产物，后发现其作用较母体强，毒副作用少，因而合成单独应用。,对乙酰氨基酚（acetaminophen）,解热作用强, 止痛效果较差, 无抗炎抗风湿作用。临床用于解热镇痛。 治疗量，不良反应少，长期大剂量应用可造成肾毒性。过量急性中毒可致肝坏死。,三、吲哚基和茚基乙酸类,吲哚美辛（Indomethacin，消炎痛） 为最强的PG合成酶抑制剂之一，同

11、时抑制COX-1及COX-2,也能抑制磷脂酶A2和磷脂酶C。 1.抗炎、抗风湿作用较阿斯匹林强。 2.解热作用与阿斯匹林相似。,3.用于其他药物不能耐受或疗效不显著的病例，包括风湿性和类风湿性关节炎；关节强直性脊椎炎，骨关节炎；癌性发热及其他不易控制的发热。 4.不良反应多（胃肠道反应、CNS反应、造血系统反应、过敏反应）,四、其他有机酸类药物特点,布洛芬（ibuprofen, 芬必得）：解热镇痛抗炎 作用与阿司匹林相似，胃肠道反应轻，易于耐受。 萘普生：治疗风湿和类风湿性关节炎疗效与阿司匹林相似，半衰期较长（1215h）。 双氯芬酸 （扶他林）：解热镇痛抗炎作用较阿司匹林与吲哚美辛均强，而不

12、良反应少。 吡罗昔康（炎痛喜康）：半衰期较长（50h),五、吡唑酮类保泰松和羟基保泰松,1. 抗炎、抗风湿作用强（阿司匹林） 解热镇痛作用弱 （阿司匹林） 2.作用机制也是通过抑制PG生物合成而实现的。 3.作为次选药物，主要用于风湿和类风湿性关节炎，强直性脊柱炎。,4.较大量可促进尿酸排泄，用于急性痛风。 5.偶可用于某些高热，如恶性肿瘤及寄生虫引起 的发热。 6.不良反应多且严重（胃肠道反应、水钠潴留、 过敏反应、肝肾损害、甲状腺肿及黏液性水肿）,第三节 选择性环氧酶-2抑制药,传统解热镇痛药大多为非选择性的COX抑制药，抑制COX-1常涉及药物的不良反应，近年来选择性的COX-2抑制药相

13、继出现。,塞来昔布(celecoxib)：,选择性抑制COX-2，对COX-1无明显影响。不影响TXA2合成，抑制PGI2合成。 1.风湿、类风湿性关节炎和骨关节炎及慢性钝痛。不良反应轻。 2.术后镇痛、牙痛、痛经等。 血栓形成倾向慎用，磺胺药过敏禁用。,六、解热镇痛药复方制剂,解热镇痛药：aspirin、非那西丁、氨基比林、安替比林 中枢兴奋药：咖啡因 中枢抑制药：苯巴比妥、巴比妥 抗组胺药：扑尔敏,镇痛药与解热镇痛抗炎药区别,镇痛药,解热镇痛药,作用机制 中枢,（）阿片R 抑制PG合成 镇痛主要在外周,药理作用 镇痛镇静抑呼吸 解热镇痛抗风湿 无解热、抗风湿 无抑呼吸 、便秘,不良反应 耐受、成瘾 胃肠、血液、肝肾过敏,主要应用 剧痛 、麻前给药 发热、钝痛、关节炎,每片含 氨基比林150mg 非那西丁150mg 咖啡因50mg 苯巴比妥15 mg,每2ml内含 氨基比林0.1g 安替比林0.04g 巴比妥0.018g,康泰克 盐酸伪麻黄碱+马来酸氯苯那敏（扑尔敏） 白加黑