(推荐课件)瑞芬太尼的药理学特点

1、瑞芬太尼的药理学特点,1,吸入全麻优势,调节方便 加深、减浅快速,2,静脉全麻缺点,麻烦 加深较慢、减浅慢,3,麻不住！ 醒不来！,TCI 技术尚不普及, 尚未靶控,静脉麻醉有时会控制失准 ！,4,5,瑞芬太尼引领静脉麻醉进入一个新纪元,独特的药理学特点 突出的临床麻醉优点 被誉为二十一世纪的阿片类镇痛药,6,1960年 芬太尼首次合成 1974年 舒芬太尼问世 1976年 阿芬太尼上市 1990年 瑞芬太尼由英国研制成功 2003年 国产瑞芬太尼上市,REM的历史,7,瑞芬的药代动力学特点,8,Remifentanil的结构,Remifentanil的酯键,9, 受体激动剂 血脑平衡时间短

2、非特异性脂酶水解 代谢产物无药理作用 无蓄积作用,10,受体激动剂 酯键结构 其稳态分布容积0.39L/kg 清除率41.2ml/(kgmin) 终末半衰期9.5分钟 其作用消失快主要是由于代谢清除快，而与再分布无关。即使输注4小时，也无蓄积作用，其t1/2C-S仍为3.7分钟。,11,药效强 镇痛作用相似或略强于芬太尼 起效迅速 分布半衰期0.9分钟 血脑平衡时间仅1分钟 作用消失快 510分钟作用消失 无阿片蓄积 独特的非特异性酯酶代谢,12,静脉给药可控性强 给药剂量和速度可 根据麻醉深度和手术 需要而精确地调整 术后恢复快 术后5-10分钟病人恢复 对肝肾功能影响小 肝肾损伤病人不需调

3、整剂量,13,代谢物经肾排出 清除率不受体重、性别或年龄的影响 不依赖于肝肾功能。即使在严重肝硬化病人，其药代动力学与健康人相比无显著差别，只是对通气抑制效应更敏感，可能与血浆蛋白含量低、不结合部分增加有关。,14,瑞芬太尼在体内的代谢途径是被组织和血浆中非特异性酯酶迅速水解。 其酯链裂解后大部分(98%)成为酸性代谢物(GR 90291)，效价仅为瑞芬太尼的0.1%0.3%。 极小部分(1.1%)成为去羟基代谢物(GR 94219)。,15,芬太尼类药代比较,药 名 血浆蛋白结合率 分布容积 清 除 率 消除半衰期 (%) (L/kg) ml/(kgmin) (h) 芬 太 尼 84 4.1

4、 11.613.3 4.2 舒芬太尼 92.5 1.7 12.7 2.5 阿芬太尼 92 0.86 6.4 1.21.5 瑞芬太尼 70 0.39 41.2 9.5min,16,芬太尼类比较,17,术后及时镇痛 停止输注后没有镇痛效应，可在手术后改用镇痛剂量输注 或在清醒前加用芬太尼,18,特殊人群,代谢过程与患者年龄、体重、肝、肾功能基本无关，适用于： 2-12岁的儿童 肝、肾功能不全病人 65岁老年人（体内清除率下降，首剂量减半） 肥胖病人（按标准体重给药）,19,镇痛作用,药物 效能 最低有效血浆浓度（ng/ml） 吗啡 1 20 芬太尼 100 0.2 舒芬太尼 1000 0.02 瑞

5、芬太尼 134 0.2,20,麻醉性镇痛药的t1/2 Keo和其单次注射后作用的达峰时间 药 物 达峰时间（min） T1/2Keo（min）,芬 太 尼 3.6 4.7 阿 芬 太 尼 1.4 0.9 舒 芬 太 尼 2.6 3.0 瑞 芬 太 尼 1.2 1.6 咪 达 唑 仓 2.8 4.0 异 丙 酚 2.2 2.4 乙 咪 酯 2.0 1.5 硫 喷 妥 钠 1.7 1.5,21,药物的相互作用,22,相互作用,异氟烷 50% 芬太尼 1.670 ng/ml 舒芬太尼 0.136 ng/ml 瑞芬太尼 1.370 ng/ml 阿芬太尼 26.80 ng/ml,23,封顶效应,异氟烷

6、82% 芬太尼 10 ng/ml 瑞芬太尼 6 ng/ml 舒芬太尼 0.1 ng/ml 阿芬太尼 400 ng/ml,24,药物相互作用,A、可被纳洛酮一次性完全拮抗 B、抗胆碱酯酶药对REM代谢物影响，不干扰酯酶对其他药物的分解,25,瑞芬太尼,盐酸盐 白色粉末 血浆中 1酸糖蛋白（80%） 非特异性脂酶水解（红细胞 骨骼肌）,26,瑞芬太尼,迅速血脑平衡 迅速被清除 一室模型 零级速率常数 5 min 70% 10 min 95% 10min 血中浓度 : 输注速度 20 0.25g.kg-1.min-1 7.5ng/ml,27,瑞芬太尼,T1/2cs 3 5min 输注 4 h t1/

7、2cs （ min ） 瑞芬太尼 3.7 舒芬太尼 33.9 阿芬太尼 58.5 芬太尼 262.5,28,瑞芬太尼,作用强度（芬太尼） 1.345 麻醉诱导 0.5 1.0 g/kg 麻醉维持 0.025 2.0 g.kg-1.min -1 术后镇痛 0.1 0.2 g.kg-1.min -1,29,30,瑞芬太尼,循环稳定 血压 心率 组胺释放 无 5 g/kg 肌僵直 无 2 g/kg,31,1、PH为3.0左右 2、能自动溶解 3、PH4时，其稳定性可保持24h 4、需用注射用水 5%GS、NS溶解成25mg/L或50mg/L,32,33,瑞芬太尼 1 10,静脉全麻,34,持续给药后

8、血浆浓度下降50的时间,120,240,360,480,600,30,60,90,120,苏芬太尼,芬太尼,输注时间 ( min ),瑞芬太尼,0,阿芬太尼,150,血浆浓度下降50的时间 ( min ),35,瑞芬太尼也有个体变异,但由于代谢恢复快，瑞芬太尼的代谢与剂量多少、使用时间长短无关，不受体重、年龄、肝肾功能、特殊酶的影响，代谢产物无活性 从此意义上说其个体差异小,36,瑞芬太尼的特点,药效强 镇痛作用强于芬太尼 起效迅速 分布半衰期0.9分钟 血脑平衡时间仅1分钟 作用消失快 5-10分钟作用消失 无阿片蓄积 独特的非特异性酯酶代谢,37,瑞芬太尼,术后及时镇痛 停止输注后没有镇痛

9、效应，可在手术后改用镇痛剂量输注 或在清醒前加用芬太尼,38,瑞芬用TCI和用持续泵注比较无明显差别 不象其他阿片药，维持应用时需逐渐减量，瑞芬太尼须保持恒量输注，直至手术缝合结束,39,REM的化学特性,1、需用注射用水 5%GS、NS溶解成25mg/L或50mg/L 2、PH为3.0左右 3、能自动溶解 4、PH4时，其稳定性可保持24h,40,特殊人群,代谢过程与患者年龄、体重、肝、肾功能基本无关，适用于： 2-12岁的儿童 肝、肾功能不全病人 65岁老年人（体内清除率下降，首剂量减半） 肥胖病人（按标准体重给药）,41,注意事项,A、用于肝功能严重受损的病人： 不需调整剂量，镇痛作用、

10、苏醒速度与常人相似,42,B、用于肾衰病人 REM清除率不变 90%分解成羧酸代谢物（瑞芬太尼酸）,43,C、替代性镇痛 芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼随着输注给药时间延长，t 1/2C-S显著延长 REM无论给药1min，还是4h，t 1/2C-S均为3min，与持续给药时间无关，这是REM极为重要的特征 REM用于长时间（6h）手术中的优越性,44,带来的问题：术后镇痛 解决办法： 1、手术结束前1530min静注吗啡0.050.075mg/kg 2、手术结束前1020min静注芬太尼12g/kg,45,禁 忌 症,禁止用于对芬太尼类药物过敏的病人 禁止用于硬膜外或鞘内途径给药，制品中含有甘氨

11、酸 禁止与单胺氧化酶抑制剂合用 禁止与血、血清等血液制品经同一路径输注给药,46,不良反应,A、呼吸抑制 推荐剂量下呼吸抑制反应作用轻，减量或停药3min后病人即能恢复 呼吸抑制效应呈剂量的依赖性 增加瑞芬太尼的剂量不延长其作用时间 严重呼吸抑制可用纳洛酮拮抗,47,B、肌肉僵直： 与给药途径和速度有关 静注时间60s一般不会发生肌肉僵直。 预防：预注肌松药（1/10诱导量） 微量泵匀速静注,48,C、术后颤抖 REM作复合麻醉且麻醉苏醒前不给予长效阿片类药物，术后颤抖发生率将较高 预防性运用吗啡可减少术后颤抖的发生率,49,D、心动过缓 发生率719%（60次/分） 我们观察到的窦缓一般不低

12、于45次/分，低于45次/分可用阿托品处理 部分病人剂量依赖性血压过低,50,C、与咪唑安定、异丙酚、笑气、异氟醚等有协同作用 例：与异氟醚的相关作用： 呈剂量相关性增强异氟醚的作用强度，降低MAC 有封顶效应：异氟醚MAC下降80%达封顶，再加大剂量，MAC不再下降,51,D、与REM最佳复合用药 国外报道：瑞-丙 瑞-异 复合在门诊短小手术中均可获得较短的苏醒期，术毕拔管时间49min,52,但在耗时长的大手术不能得出此结论。 原因：虽然REM有恒定的半衰期，但是 1、异丙酚、异氟醚消除都有输注时间依赖性 2、需替代性镇痛,53,个人体会,优点突出 镇痛完善 清醒迅速 清醒彻底 调控自如,

13、缺点明显 呼吸抑制 胸壁肌僵 心率慢 术后疼痛,54,瑞芬太尼,作用强度（芬太尼） 1.345 麻醉诱导 0.5 1.0 g/kg 麻醉维持 0.025 2.0 g.kg-1.min -1 术后镇痛 0.1 0.2 g.kg-1.min -1,55,瑞芬太尼的特点,药效强 镇痛作用相似或略 强于芬太尼 起效迅速 分布半衰期0.9分钟 血脑平衡时间仅1分钟 作用消失快 510分钟作用消失 无阿片蓄积 独特的非特异性酯酶代谢,56,瑞芬太尼的特点,静脉给药可控性强 给药剂量和速度可 根据麻醉深度和手术 需要而精确地调整 术后恢复快 术后5-10分钟病人恢复 对肝肾功能影响小 肝肾损伤病人不需 调整

14、剂量,57,瑞芬太尼,术后及时镇痛 停止输注后没有镇痛效应，可在手术后改用镇痛剂量输注 或在清醒前加用芬太尼,58,总 结,瑞芬太尼的常用诱导剂量 1 gkg-1 或 68gL-1 瑞芬太尼的常用维持剂量 2.54 gL-1 或 0.25gkg-1min-1 瑞芬太尼的麻醉剂量下有呼吸抑制，停药后可10分钟恢复 大剂量瑞芬太尼可减慢心率，产生肌僵 术后停药时需及时追加镇痛药,59,副作用,呼吸抑制 肌强直 低血压 心动过缓 皮肤瘙痒 恶心、呕吐,60,注意事项,肝功严重受损 呼吸抑制敏感性 注意术后替代性镇痛（爆发清醒） 不可与血、血清等血液制品经同一路径输注给药,61,禁 忌 症,禁用于对芬

15、太尼类药物过敏的病人 制品中含有甘氨酸，禁用于硬膜外或鞘内途径给药 禁与单胺氧化酶抑制剂合用,62,个人体会,优点突出 镇痛完善 清醒迅速 清醒彻底,缺点明显 低血压 心率慢 胸壁肌僵 术后疼痛,63,瑞芬太尼（remifentanil，REM）是一新型 受体激动剂。 结构特征:是具有一个 丙酸甲脂键,该键易 于血液和组织中的非特异性酯酶快速水解。 与肝肾功能无关. 药物的体内清除不依赖于剂量.,64,该药起效快(1分钟起效) , 作用时间短(5-10分钟), 持续给药无阿片蓄积的药理特性, 副作用少,可控性强, 术后恢复快(停药后5-10分钟),无迟发性呼吸抑制等优点. 该药1990年首先用

16、于人体试验,验 1996年由美国FDA批准用于临床.,65,理想的快车道心脏外科麻醉用药 给药方式:安定剂+肌肉松弛剂+丙泊酚+瑞芬太尼1.0-2.0g/Kg，必要时复合异氟醚。 血流动力学稳定。血压变化小。 有效减少辅助药用量。 药物作用消除快，便于控制插管反应。 术后恢复更快，实现早期拔管。,66,REM作用时间短，消除快，停药或手术后没有呼吸抑制和嗜睡，术后恶心呕吐（PONV）发生也比其它阿片类药物少。正是由于其作用消失快，用于术中麻醉维持时，需要持续静脉泵注或靶控输注。,67,REM 起效快，作用强度约为芬太尼的1.34倍。 REM 引起的心率减慢可用阿托品 胃长宁纠正。 REM能够有

17、效抑制气管插管及术中刺 激所致的应激的反应,对血流动力学影小。 剂量5g/Kg时,不引起组胺释放.,68,体外研究: REM对心肌不产生负性肌力作用。 体内研究:具有较好的循环稳定性。 体会: 小剂量镇静药+REM13g/kg/min 用于心脏手术病人可达到镇痛镇静满意和血流动力 学稳定之功效。 年老 体弱 低温可使REM作用时间延长。,69,REM同F一样，同样 存在封顶效应.(32ng/Kg)。 REM具有良好的循环稳定性,无体内蓄积和术后残余作用。 适合老年心血管病人麻醉用。,70,关于术后镇痛 由于REM作用消失快， 术后早期即可发生疼痛， 甚至有抗镇痛或疼痛过敏现象。 所以REM停药

18、后应选择其它药 物进行术后镇痛.,71,REM不能用于硬膜外腔或蛛网膜下腔注射. REM含有甘氨酸. 甘氨酸是一抑制性神经递质. 硬膜外腔或蛛网膜下腔注射会造成运动神经的损害.,72,效应室,中央室1,外周室2,外周室3,KeO,Kle,K12,K21,K10,U,K13,K31,中央室代表血或血浆，外周室2代表血液充盈多的组织，外周室3代表血液充盈少的组织。K12,K21,K13,K31是房室间分布速率常数，Kle是中央室药物进入效应室的速率常数，KeO是药物从效应室消除的速率常数。K10是药物从中央室消除的速率常数。,73,74,Ke0,描述静脉麻醉药从血浆到生物相的速度快慢 定义：药物在

19、血浆和生物相浓度达 到平衡的速率常数,75,keo概念和意义,芬太尼keo=0.105/min 得普利麻keo=0.239/min 瑞芬太尼keo=1.14/min,76,t1/2keo概念,维持一个稳态血药浓度时，效应室浓度达到血浆浓度50%时所需时间 t1/2keo 越小，所需时间越少 t1/2keo =0.693/ keo 芬太尼 t1/2keo =0.693/0.105min-1=6.6min 瑞芬太尼t1/2keo =0.693/1.14min-1=0.76min,77,瑞芬太尼,起效快 消除半衰期短 时量半衰期3min,78,吸入麻醉中的应用,瑞芬与吸入有协同作用 瑞芬封顶效应为6

20、ng/ml 0.65MAC ISO(0.75%ISO) 0.2ug/kg/min REM,79,单用REM需剂量大，易发生胸壁僵直呼吸抑制 # 与咪唑安定合用，瑞芬太尼量可从0.12ug/kg/min 减至0.07ug/kg/min，咪唑安定量减半 # 与硫喷妥钠合用，硫喷妥钠诱导量可减至200mg # 与丙泊酚合用(诱导2mg/kg，维持150ug/kg/min) 瑞芬太尼诱导量为1ug/kg，维持量为0.20.3ug /kg/min,静脉麻醉中的应用,80,REM用于术后镇痛,在REM复合丙泊酚的静脉全麻中，术后苏醒迅速，REM作用消失快，术后疼痛发生早。目前多采用降低REM注射速率或术后

21、即刻注射长效阿片类药物进行术后镇痛 Bowdle等研究REM用于术后镇痛的有效剂量是0.05-0.15gkg-1min-1。但是呼吸抑制或呼吸暂停发生率高达29%,81,用法用量,冻干剂 本品只能用于静脉给药。特别适用于静脉持续滴注给药 给药前建议将瑞芬太尼溶解到浓度为25mg/ml，50mg/ml或250mg/ml 稀释后的瑞芬太尼溶液可在室温下保存24小时，可用以静脉注射液定量稀释成20250mg/ml浓度的溶液,82,胸壁强直： 4例(4/24)，负荷剂量后1min 发生，持续约45min，1例SPO2下降到43%，另3例2min内消失，SPO2无变化。,预防方法：肌松弛剂iv时间提前，

22、 负荷浓度：5g/ml 注射时间： 90120秒,83,小结,瑞芬太尼最大特点 作用时间短 长时间使用无蓄积 副作用：HR、BP、肌僵 不能椎管内应用（甘氨酸）,84,靶控输注（Target controlled infusion TCI）,Keo：效应室药物消除速率常数，是影响药物在效应室和中央室之间平衡的主要因素 T1/2Keo：血浆和效应部位药物浓度发生平衡达到50%所需要的时间。 T1/2Keo=0。639/Keo 持续输注半降时间（Context-sensitive Half Time）：持续静脉输注一种药物一定时间停药后，血浆或效应室药物浓度降低50%所需要的时间 Cp50：达到最

23、大效应50%的血浆药物浓度 ED50：达到最大效应50%时的药物剂量,85,芬太尼家族的药代动力学比较,86,芬太尼家族药代动力和药效学特性,芬太尼 舒芬太尼 阿芬太尼 瑞芬太尼 pka 8.4 8.0 6.8 7.1 T1/2 1-2 1-2 1-2 0.5-1.5 T 10-30 15-20 10-20 0.5-1.5 起效时间 1-2min 1-3min 30S 30S 峰效时间 3-4min 5-6min 1-2min 1min 作用时间 30min 30min 15min 5-10min 油水比 860 1778 13.4 17.9 分布容积 4 1.7 0.86 0.3-0.4,8

24、7,芬太尼家族镇痛作用,药物 效能 最低有效血浆浓 （ng/ml） 吗啡 1 20 芬太尼 100 0.2 舒芬太尼 1000 0.02 瑞芬太尼 134 0.2,88,keo与t1/2keo： keo本指药物从效应室转运至体外的一级速率常数，而目前通常用来反映药物从效应室转运至中央室（血浆）的速率常数。t1/2keo是血浆与效应室之间平衡发生一半的时间。药物的keo越大，其t1/2keo越小，说明该药物峰值效应出现快。了解静脉麻醉药的峰效应时间对于合理的临床用药非常重要。,基本概念,89,Conc = C1.e-a.t + C2. e-b.t + C3.e-p.t,90,瑞芬太尼与丙泊酚联合应用,瑞芬太尼起效快，作用强，但不能单独诱导 神智消失的ED50为12gL-1 剂量高达20gL-1，也不能使所有病人神智消失 大剂量使肌僵的发