原料药的GMP检查.ppt

1、浙江昂利康制药有限公司杨国栋，原料药GMP检验，2009-04，概括说，原料药是制剂生产中使用的活性物质，是加工成制剂的主要成分，一般是从化学合成、DNA重组技术、发酵、酶反应或天然物质中提取的。 有无菌原料药和无菌原料药的区别。 品质标准上记载无菌检查项目的原料药叫无菌原料药。2，2，2009-04、无菌原料药和注射用原料药、无菌原料药常用于注射剂，通常可直接分装于注射剂。 注射用原料药不一定是无菌原料药。 3，3，2009-04，原料药的生产过程有以下几种：化学合成。 大部分的原料药都是像磺胺嘧啶一样合成的。 提取。 从猪肠中提取的肝素、从软骨中提取的软骨素等。 使发酵。 许多抗生素来源于

2、发酵过程，如青霉素、链霉素等。 上述过程的组合。 例如，半合成抗生素、类固醇激素等。 四，四， 2009-04、原料药和制剂的不同，相对于药物制剂，原料药的生产过程有其自身的特点，原料药的生产包括复杂的化学变化和生物变化过程，具有比较复杂的中间控制过程，生产过程中多产生副产物，通常需要精制过程， 随着不同品种生产设备和操作技术大不相同的科学技术的发展，自动化生产设备和在线监测系统越来越应用于原料药的生产，但由于认知的限制，有些化学反应和生物反应机理尚不完全清楚。 5，5，2009-04，原料药的工艺复杂多样，有些工艺过程长，如甾体激素，有些比较短，如萃取。 一般来说，原料药的制备工艺包括纯化工

3、艺，该工艺的主要目的是去除原料药中的杂质。 原料药的生产过程是基于一个化学单元反应和一个单元化工操作进行的。 一般来说，制剂生产过程中材料的化学结构变化很小，而原料药生产过程中材料的化学结构经常发生变化。 原料药和制剂的区别，6，200904，差异原始材料，API，Drug Product，基本化学，API， prrials注射用水的温度控制是否满足要求5 .压缩空气和氮气系统是否定期检查终端过滤器是否定期进行完整性试验和定期更换26，2009-04，现场和设施，6，6 灭菌柜是否有警报装置，以免在无菌区域和非无菌区域两侧的门同时打开7 .输送机是否通过万级区域之间8 .产品和成分直接暴露的区

4、域是否有100级层流保护或密闭保护9 .无菌操作区是否设有池和漏10 .更衣室和材料缓冲之间是否设置涡轮锁定装置或警报装置11 .除菌过滤器是否串联使用2个过滤器。27、2009-04、设备、原料药生产用设备应与其技术配套，其中多为薄壁设备。 在这些设备中，反应罐和储罐占了很大的比例。 其他设备多为分离和输送等辅助设备，如过滤、蒸馏、真空、压缩气体、加热等。 常用设备主要有发酵罐、反应罐、提取和提取设备、结晶设备、离心过滤设备和干燥设备等。 由于材料性质的限制，设备的材质有不锈钢、碳钢、塑料、搪瓷、硅胶等多种多样。28、2009-04、设备、设备运行所需材料，如润滑剂、加热液或冷却剂，不得与中

5、间产品或原料药直接接触。 必须尽量使用食用级的润滑剂和油类。 原料药生产中最好使用密闭设备的密闭设备，管道可以安装在室外。 使用开放设备或操作开放设备时，必须采取措施避免污染。 对中间体和原料药的质量控制、称量、测定、监测和测试设备应按书面规程和订划进行检验。与中间体和原料药品质无关的修正量器具可以不检查，但需要事先相应的文件规定。 洗涤困难的特定类型的设备可以专门用于特定的中间产品、原料药的生产和储藏。 29、2009-04、设备、设备的清洁1 )同一设备连续生产同一原料药或分阶段连续生产数批时，应定期清洁设备，防止污染物(例如分解产物或达到有害程度的微生物)的出现和残留。 如果有影响原料药

6、品质量的残留物，在更换批次时，也应对设备的彻底清扫。 2 )非专用设备在更换品种生产前，必须彻底清扫设备，以防止交叉污染。 30、2009-04、设备、多功能设备的清洗是防止原料药交叉污染的关键，清洗的界限要求与设备生产的原料药中间体有关。 一般原料药精干包共用设备的清洗要求最高，不同活性物质相互交叉污染的风险最大，精干包相关设备(如干燥设备、粉碎设备)通常难以清洗，选择设备时应尽量考虑在线清洗系统，进行严格的清洗验证，除此之外更换产品时生产通用设备不同的原料药的中间体的清洗要求如下，但需要严格的清洗验证。 通用设备对生产同一原料药的不同中间体的清洗要求最低，发生交叉污染的风险最小，但根据需要

7、进行清洗验证。31、2009-04、设备、检验员着重检验工艺设备是否能符合工艺规程中各工艺残奥表的要求，多功能设备的清洁是否能满足防止原料药交叉污染的要求，关键生产设备的维护是否能满足原料药生产的要求32、2009-04、对设备、无菌原料药也要进行检查：无菌过滤器的完整性检查是否满足要求离心、干燥、打粉等设施设备的消毒灭菌效果和人工转移产品时的防污措施是否合适灭菌槽是否有自动监控记录装置， 其能力是否符合生产批次灭菌槽是否定期验证，是否含有空载热分布、满载热透过和生物挑战性的验证生产时的装载方式是否与验证时相同冻干机是否有被认可的装载模式，是否有在线清洗和消毒功能，排水口、33、2009-04

8、、材料管理、原料药生产中使用的原料，从其来源分为基本化工原料。 这种原料占了绝大多数，例如生产盐酸硫胺素的起始物质是生产腈的丙烯腈，生产磺胺类药剂的起始物质是苯胺。 用于生产的辅助原料，如盐酸、烧碱、硫酸来自化工行业。 来源于农业产品。 此类物质多用于玉米浆、豆浆粉、淀粉、葡萄糖等发酵。 一部分是生产中的原料，比如生产类固醇激素的薯蓣皂苷元来源于薯蓣皂苷元。 34、2009-04、材料管理、原料药厂的材料多种多样，即使是相同的材料，根据应用岗位的不同，也可能有不同的规格标准。 原料药厂应特别注意原料的规格标准可能不是技术指标而是经济指标。 既有维生素c用山梨糖醇、发酵用玉米浆等原料的吨位多的情

9、况，也有氯霉素生产中引起铝与异丙醇反应的氯化高水银等的用量非常少的情况。35、2009-04、材料管理、原料药生产企业应建立对重要原料供应商的评价体系。 主要原料是指影响原料药质量的起始原料、重要的试剂、催化剂及精制用溶剂等。 原料药生产中使用的原料主要是化工原料，不同的生产技术对原料的质量要求不同，所以对重要的原料供应商的评价应该再生成小试验结果和以前的生产状况的分析评价。 36、2009-04、材料管理、各批原料采样应具有代表性。 至少每批必须进行一次鉴别试验。原料药生产企业有供应商审计系统的，可以用供应商的检验报告替代其他项目的检验。 在对至少3批的物品进行全部检查之后，可以减少全部检查

10、的次数，但至少必须每年定期进行全部检查，并与供应商的检查报告书进行比较。 必须定期检查供应商检验报告的可靠性。 工艺助剂、有害或剧毒的原料、其他特殊材料(如五氯化磷、叠氮化钠等)或转移到本公司其他部门的材料可以免检，但必须取得供应商的检验报告，检验报告显示这些材料符合规定的质量标准免检应当说明理由，并有正式记录。 进入新工厂的溶剂与现有储藏槽的溶剂混合前，必须正确标明，经检验合格后再混合释放。 混合的溶剂请定期进行吸引检查。37、2009-04、材料管理、避免来自油箱车的交叉污染，应使用专用油箱车运输大量液体材料。 否则，必须采取有效措施确保坦克车完全清洁。 无需将大量的物料从受检查地区移至合

11、格地区。 您可以通过交换状态标识来避免使用未批准的物料。 每个组或每个组(例如，预先按托盘分组)的配料包装必须标明明确的编号、批号或接收编号。 发送时记录这个号码，现场需要区别各批次的状态的系统。 大宗发酵用原料贮藏时不需要逐批装载，但总帐要详细记录相应的情况。 如果识别标签清楚，容器在打开使用之前会适当清洁，适当容器中的强酸、易腐蚀、易爆炸的材料也可以在室外保管。 大型贮槽的检修孔、进料和排放管道应明确标明。 必要时，必须重新评价原料(例如，长期保管后或暴露于热、湿条件下)。38、2009-04、品种管理、检验员应着重检验品种的储存条件、取样环境、所有品种的标志、拒绝品种(不合格品种)和再使

12、用品种的管理、标签和包装材料的管理等。 39、2009-04、检验管理、原料药检验内容与制剂相同，应包括空调系统检验、水系统检验、关键设施设备检验、工艺检验、清洁检验等，无菌原料药生产应包括生产设备在线灭菌规程检验、无菌过滤系统、干燥灭菌、蒸40、2009-04、验证管理、工艺验证具有原料药本身的特点。 原料药工艺验证前要确定原料药生产的重要步骤和重要残奥表。 重要步骤包括相变(例如分解、结晶化、蒸发、蒸馏、升华、吸收等)、相分离(例如过滤、离心等)、构成目标分子的各种化学反应、精制、粉碎、混合等生产步骤。 重要的流程残奥表或特性通常需要根据研发阶段、试制阶段或历史资料和数据决定，并规定重复流

13、程操作的必要范围。 41、2009-04、验证管理、工艺验证的方式1 )原料药生产工艺的验证方法一般需要预验证。 原料药的生产批次数少，原料药生产不好，或者用验证过的技术生产原料药，但由于该生产技术已有变化等原因，很难从原料药的反复生产中得到既有的数据时，可以进行同步验证。 同期验证完成前，验证批次的原料药可进行充分监测，经检验符合质量标准，可出库上市，用于制剂生产。 42，2009-04，验证管理，2 )生产过程中不发生因原料、设备、系统、设施或生产过程变更而影响原料药品质量的重大变更时，可以例外地进行回顾性验证。 如果确定了重要的质量属性和重要的工艺残奥表，则此验证方法适用。除了操作员的错

14、误和设备故障(设置了适当的中间控制项和合格标准)外，没有大的工艺和产品失败的问题。 原料药的不纯物的状况变得明朗了。43，2009-04，验证管理，3 )审核验证批次必须是验证阶段中的所有生产批次(包括失败批次)。 为了证明过程的稳定，需要有足够次数的批次。 可以对样品进行测试获得数据进行生产过程的回顾性验证。44、2009-04、验证管理、流程验证的程序1 )根据生产流程的复杂性和流程变更的大小决定流程验证的执行次数。 前验证和同步验证通常采用三个连续的成功批次，但有时需要更多的批次来保证流程的完整性(例如，复杂的原料药生产流程、循环长的原料药生产流程)。 审核验证要求检查10 30个连续批

15、次的数据，以评估流程的一致性。 45、2009-04、验证管理、2 )在流程验证期间，监控重要流程残奥表。 与质量无关的残奥表(节能和设备使用相关的控制的残奥表等)不需要包含在流程验证中。 在验证过程中还要考察中间体和成品的收率，考察工艺的稳定性。 46，2009-04，验证管理，3 )工艺验证应证明各原料药的杂质在规定的限度内，可能的话要比过程研发阶段确定的杂质限度或关键的临床和毒性研究批次的杂质数据好。 4 )工艺验证时可以增加取样频率和数量，应进行产品稳定性考察。 47，2009-04，验证管理，5 )应周期性评估流程体系和流程，以确保它们仍处于验证的有效状态。 如果过程系统或过程没有重

16、大变更，能够生产出一贯合格的产品，定期的质量审核可以代替重新验证。 重要设备、工艺、主要原料、溶剂及重要工艺残奥定表如有变更，应重新验证。 48、2009-04、验证管理应建立正式的变更控制体系，以评估所有可能影响中间体或原料药生产和控制的变更。 影响原料药品质量的，应当向注册部门补充申请生产工艺规程的变更，及时通知制剂厂家。 49、2009-04、检验管理、清洁检验清洁检验一般来说，污染和材料的携带应对原料药品质量容易带来最大风险的情况和工艺步骤。 由于在其后的精制工序中可以除去残留物，因此生产初期阶段的设备清洗规程无需验证。 50、2009-04、检验管理、清扫规程的检验应反映设备的实际使

17、用情况。 多种原料药或中间产品在同一设备中生产，按同一规则清洗时，可以选择代表性的中间产品或原料药作为清洗验证的参照物。 溶解度，难以清洗的程度，根据残留物的限度选择清洗参照物，残留物的限度根据活性、毒性、稳定性决定。 51、2009-04、检验管理、检验员重点检查检验总订划、HVAC系统的检验、水系统的检验、设备的确认、非专用设备的清洗检验、过程检验和变更控制等，对无菌原料药还检查无菌环境保证系统的检验、灭菌系统的检验等52、2009-04、档案管理、企业可以根据生产过程要求、对产品质量的影响程度、品种特性、对供应商的质量评价情况来决定品种的质量标准。 中间体或原料药生产中使用的一些材料，例如工艺助剂、垫片或其他材料，在可能对质量有重要影响的情况下，应制定相应的质量标准。 53、2009-04、档案管理，设备为中间体或原料药生产专用，只要中间产品或原料药有批号可追踪，就不需要个别的设备记录。 使用专用设备，清洗、维护、使用记录可以作为批处理记录的一部分保存，也可以单独保存。54、2009-04、档案管理、原料药生产技术规程，包括已生产的中间