制药工艺学(化药工艺4).ppt

1、第四章化学制药工艺的扩大，一、中试扩大的研究内容，中试扩大(也称中试)，旨在验证、复审和完善实验室工艺研究确定的反应条件，研究选定的工业化生产设备的结构、材质、安装和工厂配置等，为正式生产提供数据。 一、中试扩大的研究内容1、工艺在生产过程中与化学合成反应或生物合成途径直接相关的顺序、条件(原料比、温度、反应时间、搅拌方式、后处理方法和精制条件等)统称为工艺条件。 从原料到成品之间各相互连接的单元操作过程及其质量监测是生产过程。 一个产品在多条工厂线上完成生产。 2、辅助过程的其他过程(包括动力供应、原料供应、包装、储藏、三废处理等)为辅助过程。 3、扩大的概念是，实验室和中试工厂的试验得到的

2、研究结果应用于大规模工业生产的过程扩大。 工艺扩展包括实验室、少量试制、中试工厂(工厂)和生产工厂4个步骤。 一、中试扩大的研究内容，一、中试扩大的研究内容，(一)实验室研究阶段：目的是探索新药研究阶段、试验化合物的发现和试验化合物的结构修饰、新药的发现。 任务是通过实验找到科学合理的合成途径和最佳反应条件，利用尽快完成化合物合成的各种手段，测定证实化学结构的化合物主要物理残奥仪，了解化合物的一般性质。 一、中试扩大的研究内容；(2)实验室小试验：在实验室规模的条件下进行，将足够数量的药物供临床前评价。 调查工艺残奥表、设备和原料、转化率、收率、成本估计等。 目的是为中考做技术准备。 要求收率

3、稳定，质量可靠。 确定操作条件，制造产品、半成品、中间品、原料等建立相应的分析方法。 1、中试放大的研究内容；1 )选择比较成熟的工艺合成步骤，总生产率高，设备技术条件和工艺简单，原材料来源丰富廉价。 2 )用工业级原料代替化学试剂，找到工业级原料生产的最佳反应条件和处理方法，达到优质、廉价、高产的目的。 一、中试扩大的研究内容；3 )原料和溶剂的回收适用溶剂中含有的反应副产物、反应不完全的残留佗原料、挥发性杂质等。 4 )安全生产、环境卫生有毒物质和有害气体去除涉及的合成反应，提出“三废”处理方案。 一、扩大中试的研究内容；(3)扩大中试：将实验室小试验研究确定的工序和条件扩大到50100倍

4、的中等规模，进行工序试验，进行工业生产的检验、优化，确定最佳操作条件，包括产品质量、经济效益、劳动强度等。 目的是为工厂修订、施工安装、中间质量管理制定质量要求和规程提供数据和资料。 一、制定中试扩大的研究内容、工厂生产技术：在大型设备和工厂投入生产，试制几个批号后，制定生产技术规程。 (4)工业化生产阶段，一、中试放大的研究内容，中试放大的重要性，一.进一步用一定规模的装置研究操作残奥表和条件的变化规律，验证实验室工艺的可行性，解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题。 2 .在新药开发过程中提供一定数量的样品，通常需要210kg的数量。 一、扩大中试的研究内容、扩大中试的重要性、3 .工序确

5、定后，各步骤的化学合成反应或生物合成反应不会因小试验、扩大中试和大型生产条件而明显变化，但各步骤的最佳工艺条件可能需要根据试验规模和设备等外部条件进行调整。 一、中试扩大的研究内容，中试扩大的重要性，4 .为原料药的生产报告和新药审查提供最主要的实验数据。 5、为产品生产前的GMP认证打下一定基础。一、中试扩大的研究内容，中试扩大的研究条件，1 .小试验工艺的收率稳定，质量可靠。 2 .工作条件的确定。 3、产品、中间体、原料分析方法的确定。 4 .小试用试剂不影响收率、质量。 一、中试扩大的研究内容、中试扩大的研究条件、5、材料平衡的修正算法以及必要的原料成本的修正算法。 6 .“三废”量的

6、补正算。 7、提出了过程中的注意事项、安全问题，并有预防措施。 一、中试放大的研究内容、中试放大研究的基本方法、中试放大的方法有：逐次经验放大法相似放大法数学模拟放大法；一、中试放大的研究内容、逐次经验放大法，主要通过经验逐次放大(测试装置、中间装置、中型装置、大型装置)来探索反应器的特点。 是制药技术研究和药物合成科学研究中的主要方法。 前提条件、放大的反应装置必须维持与提供经验数据的装置完全相同的操作条件。 搅拌反应器的构成：一、中试放大的研究内容、一、中试放大的研究内容、搅拌器的选择原则搅拌反应器的放大指南？ 搅拌反应器扩大设置的基础，常用搅拌器：一，中试扩大的研究内容，锥形皮带(VCR

7、 )，前进式(AR )，最大单片式，通用能量式，单片组合式，扭转格式，EKATO同轴，多臂行星式一，中试扩大的研究内容，一，中试扩大的研究内容，1 2 .半管夹套，5 .内部夹套，常用夹套：一、中试放大的研究内容，常用挡板：按反应器各部分的几何尺寸比率放大，放大率是实际反应器体积的倍数。 体积扩大时，反应器的高度和直径都扩大。 一、中试扩大的研究内容，式中：反应器高度，m，反应器内径，m； 下标“1”-模型反应器下标、“2”放大反应器。 反应器体积，m3； 根据几何相似放大法，当体积增加10倍时，生物反应器的直径和高度都增加101/3倍。ha=1Di/4、hb=1ha/10=1Di/40、一、

8、中试扩大的研究内容、体积、椭圆形封头体积：反应器的总体积：一、中试扩大的研究内容、以分配给每单位体积的液体的搅拌轴力相同为基准的反应器的放大，是一般的机械搅拌式化学反应器的增加一、根据中试放大的研究内容，一、中试放大的研究内容，(3)一定混合时间放大，混合时间是指向反应器中加入材料，使它们均匀混合所需要的时间。 在小反应器中比较容易均匀混合，在大反应器中困难。 另一方面，中试放大的研究内容，对于几何学上相似的反应器，有时可以从上式得出：注意，经验放大法适用于反应器的搅拌形式、结构等反应条件相似的情况，而且放大率不能过大。 另一方面，中试扩大的研究内容，如：某厂用100L机械搅拌反应罐进行对氨基

9、酚生产试验，使用的原料是对硝基酚，得到良好的试验效果，反应液的密度为1020kg/m3。 现在计划扩大到20m3生产槽。 试验罐的尺寸为直径D375mm、搅拌叶轮Di=125mm、长宽比H/D2.4、液深HL1.5D、4块挡板的W/D0.1。 装液量为60L，使用2速圆盘六直叶涡轮搅拌机，转速n为350r/min。 尝试P/VL相等的原则进行扩大修正运算。另一方面，中试扩大的研究内容，对于试验罐是有的，同样，对于扩大罐是有的，根据P/VL相等的原则，另一方面，中试扩大的研究内容，从问题上可知，是基于n1350r/min工艺的了解，确定影响因素，成因一、中考扩大的研究内容、数学模拟扩大法、数学模

10、拟扩大将实际过程和实验结果用数学方程式表现，然后计算机模拟研究、设置、扩大。 一般来说，首先要合理简化过程，提出物理模型，模拟实际过程。 通过数学描述物理模型得到数学模型。 最后在修正机上探讨各残奥仪表的变化对过程的影响。 1、中试扩大的研究内容、中试扩大的研究内容、1、生产工序的再审查、中试扩大阶段，确定具体的工艺操作和条件以应对工业生产。 但是，如果选定的工序和工序暴露了中试扩大时难以克服的重大问题，需要重新审查实验室工序，修改该工序。 一、中试扩大的研究内容，2、设备材质和型号的选择，考虑开始中试扩大时所需的各种设备的材质和型号，调查是否合适，特别要注意接触腐蚀性材料的设备材质的选择。

11、另一方面，中试放大的研究内容一般是在酸性介质中进行反应时，掩盖防酸材料的设备，例如玻璃容器。 在碱性介质中反应时，需要采用不锈钢设备等防碱材料的设备。 储藏浓盐酸采用玻璃容器，储藏浓硫酸采用铁制容器，储藏浓硝酸采用铝制容器。 一、中试扩大的研究内容，3 .搅拌器的型号和搅拌速度的调查，药物合成反应中的反应多为不均匀反应，其反应热效应大。 实验室由于材料体积小，搅拌效率好，传热、传质问题不明显，但中试放大后，受搅拌效率的影响，传热、传质问题显着。 一、为了扩大中试的研究内容，中试扩大时要根据材料性质和反应特征注意研究搅拌器的型号，考察搅拌速度对反应规律的影响。 特别是固液不均匀反应时，选择适合反

12、应要求的搅拌器型号和适当的搅拌速度。 一、扩大中试的研究内容、4、反应条件的进一步研究、实验室阶段得到的最佳反应条件不一定能满足扩大中试的要求。 对其中的主要影响因素，如散热反应中的进料速度、反应罐的传热面积和传热系数以及制冷剂等因素进行深入的实验研究，掌握这些中试装置的变化规律，应得到更恰当的反应条件。 例如，磺胺嘧啶5 -甲氧基嘧啶制中间体甲氧基乙醛二甲酯是使氯乙醛二甲酯与甲氧基钠反应而得到的。 ClCH2CH(OCH3)2 CH3OCH2CH(OCH3)2实验室阶段的钠甲醇浓度为20左右，当反应罐内显示出10105Pa的压力时，反应温度达到了140。 中试时在反应罐上安装了分馏塔，随着甲

13、醇的蒸馏，罐内的钠甲醇浓度逐渐上升，同时反应生成物的沸点高，反应物在常压下可以顺利加热到140，将原来的加压条件改善为常压条件。CH3ONa，一、中试扩大的研究内容，一、中试扩大的研究内容，5、工艺流程和操作方法的确定，由于中试扩大阶段处理材料增加，需要考虑如何使反应和后处理的操作方法适应工业生产的要求，特别要注意工序的缩短、操作的简化。 主要从进料方法、材料的分离和运输等方面考虑。一、中试放大的研究内容，6 .原副材料和中间体的质量控制，1 )原副材料、中间体的物理性质和化工残奥表的测定。 比热、粘度、爆炸极限等。 2 )原辅料、中间体质量标准的制定。 一、中试扩大的研究内容，7 .安全生产

14、和“三废”的防治措施的研究，因为小试验时原料使用量少，所以安全生产和“三废”的问题有时会明显，但是在中试阶段，原料使用量多，安全生产和“三废”的问题会明显。 一、中试扩大的研究内容，8 .消费额定、原料成本、操作工时和生产周期的修订。 1成品消耗的各种物品的公斤数。 1最终项目所消耗的各种项目价值的修订。 中的组合图层性质变更选项。 每个操作工序从开始到结束所需的实际工作时间是从合成的第一步反应到最后一步获得完成品生产批号完成品所需的时间的合计。 二、材料平衡核算、材料平衡核算也反映了生产过程的实态和完善度，如果一个生产过程的材料平衡核算完善，我们对这一生产过程的理解就很深刻。 根据质量守恒的

15、规律，以生产过程和生产机组设备为研究对象，对其进出口处进行定量修正，称为材料平衡修正算法。 二、材料平衡校正算、材料平衡校正算的理论基础、材料平衡校正算有两种情况：对于现有的生产设备和装置，利用实际测量的数据，校正不能直接测量的材料量。 利用修正结果，也可用于分析、判断生产状况、提出改善措施的原料利用率和“三废”处理状况的检查。 二、材料平衡修正算法、材料平衡修正算法的理论基础是，为了修正新的设备或装置，根据设定修正任务，先进行材料平衡修正算法，经过能量平衡求出设备或过程的热负荷，确定设备尺寸和设备整体的流程。 二、确定材料平衡修正算、材料平衡修正算的修正算标准，(1)以每批操作为标准，适用于

16、间歇操作设备、标准或定型设备的材料平衡，合成药物的生产多为间歇操作。 适用于以(2)单位时间为基准的连续操作设备的物料平衡补正计算。 (3)以每公斤产品为标准，确定原材料消费定额。 二、材料平衡核算，每年的设备操作时间，工厂设备每年正常开始生产的天数，一般按330天进行核算，以下36天为工厂检查时间。 对于工艺技术尚未成熟或腐蚀性较大的工厂，通常按300天以下的时间(270天)进行订正。 连续操作机器也有以每年80007000小时作为设定订正算法的基础。 二、物料平衡补正算、物料平衡补正算步骤，1 )收集必要的基本数据进行补正。 4 )进行材料平衡修正计算，2 )列举化学反应方程式，根据包括主

17、反应和副反应在内的规定条件制作流程图。 3 )选择项目订正计算的标准。 二、物料平衡计算，物料平衡计算步骤，5 )列出物料平衡表：输入和输出物料平衡计算表“三废”排放量表计算原材料消耗分配，通常通过生产1kg的产品进行计算。 二、材料平衡修正计算、物理过程，例1计划在连续精馏塔中分离苯和甲苯的混合液。 已知混合液的供给流量为200kmolh-1，其中含有苯0.4 (摩尔分数，以下相同)，其馀为甲苯。 如果塔底釜液中苯的含量为0.01以下，塔顶馏出液中的苯的回收率为98.5%以上，则通过材料平衡修正算法确定塔顶馏出液、塔釜液的流量和组成，用摩尔流量和摩尔分数表示。二、材料平衡校正算法、对全部塔进行总材料平衡校正算法(a )对苯进行材料平衡校正算法(b )从塔顶馏出液中苯的回收率得到(c )解式(a )、(b )和(=80kmolh-1二、材料平衡校正算法、1 .关根据中试放大数据或者生产操作记录，应当