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1、及在日常生产中应用举例,1,2,提,纲,一、2010版GMP对质量风险管理的基本要求,3,质量风险管理工具介绍 药品GMP认证化验室检查要点 2011年12月11日 一、2010版GMP基本要求 2010版GMP第二章 第四节 质量风险管理,第十三条 质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前 瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审 核的系统过程。,新增条款 三个问题： 1、质量风险管理的定义：质量风险管理是质量方针、程 序及规范在评估、控制、沟通和审核风险时的系统应用。,2、应用的范围：质量风险管理涉及产品的整个生命周 期； 3、采用的方式：前瞻或回顾的方式。,4,二、质量风险管理

2、的有关概念 三、介绍质量风险管理的基本工具 四、生产应用举例 一、2010版GMP基本要求 药品生命周期中的风险管理,研究,临床前,临床,质量,ICH Q9,GLP GCP GMP,GDP,生命周期中止 生产和销售,药品质量风险管理及案例分析研讨会,1 1,应当对回顾分析的结果进行评估,5,一、2010版GMP基本要求 第十四条 应当根据科学知识及经验对质量风险进行评 估，以保证产品质量。 新增条款 1、质量风险管理评估基础：对质量风险的评估应该基于 科学性和经验； 2、质量风险管理评估目的：保证产品质量，保护使用者。 3、质量风险管理的特点是很重要，但识别、分析和评价 很困难且不精确，相对于

3、获得精确的答案，全面的考量， 选用足够知识和判断力的人员进行有效的管理主要风险更 为重要。,6,一、2010版GMP基本要求 第十五条 质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式 及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。 新增条款 风险管理的应用有三个层次的应用： 第一层次：理念 第二层次：系统 第三层次：工具与方法 质量风险管理应用范围广，可以贯穿于质量和生产的各个 方面，包含多种方法和适应性。 质量风险管理方法的应用，针对不同的风险所用的方法和 文件可以有所不同。 投入与质量风险相适应。,理念的变化,“QbD”，质量源于设计 控制工艺参数控制产 品质量 法规部门和业界建 立更好的互信，进 行

4、多学科的评估和 决策 要求交流工艺数据 以帮助理解 7,管理着重于关键要素的 控制，提倡质量的持续 改进 变化在质量体系框架内 进行控制，实时放行变 为可能 法规的检查需要对工艺 的深刻理解，允许在设 计范围内的持续改进,事后的行动，如抽样、检 验、工艺验证 系统的设计目的是控制变 化尽量降低业务风险，不 鼓励改进和创新 注重法规的符合性，任何 变化需事先批准,质量 系统 法规,“设计空间”概 念，整合工艺知识 和法规评估,质量,总体上,质量决策游离于科学和风 险评估，偏重于遵守注册 方法,质量决策和注册方法基 于对工艺的深刻理解和 风险管理，用设计保证,备注,Q9倡导的,我们头脑中固化的,国

5、标：风险管理 原则与实施指南 GB/T 243532009 一、2010版GMP基本要求,新版GMP最重要的理念是基于风险评估,质量风险管理覆盖药品整个生命周期和各个管理环节 新版GMP中23次提到“风险”，37次提到“评估”，大 部分评估属于风险评估。,例如：,确认或验证的范围和程度应经过风险评估来确定 返工或回收前必须进行风险评估 定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和 有效性 对所有影响产品质量的变更进行评估和管理 任何偏差都应评估其对产品质量的潜在影响 评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性 对所有生产用物料的供应商进行质量评估主要物料 的确定应综合考虑企业所生产的药品质

6、量风险 8 ,药品质量风险管理及案例分析研讨会,2 2,11,二、质量风险管理的有关概念 历程： 2002年美国FDA发布的21世纪倡议提出：一种基于风险 管理的方法，鼓励企业运用风险管理的方法，保证产品质量。 2005年11月， 人用药品注册技术要求国际协调会（ ICH ）发 布了 Q9 质量风险管理，并为企业提供了质量风险管理的原 则和部分管理工具。 2006年9月，FDA发布了符合药品CGMP法规要求的质量体 系 2008年2月，欧盟将质量风险管理引入到新修订的GMP指南 中，作为附件20发布。 2010版中国GMP也引入了质量风险管理的概念。 9 二、质量风险管理的有关概念 GMP关注

7、的变化,工艺 物料 设施,设计,利用质量风险管理 降低风险的环节 生产/加工 分销/流通 患者 12,二、质量风险管理的有关概念 医药行业在风险管理方面已经落后于其它行业 医疗器械: ISO 14971 食品: HACCP ISO 22000 制药行业已经开展了质量风险评估 例如：在使用新货源时先要进行资质确认、现场审计等，为了避免新 货源变更带来的风险。 在工艺变更时，要进行生产验证、产品杂质档案评估等，这是要将工 艺变更产生的质量风险降到最低。 在GMP厂房设计时，做到人流物流分开，采用密闭设备，采取避免交 叉污染的措施等，这是要将产品受污染的风险降到最低。 但是： 大多数企业风险管理的理

8、念还未树立，执行力也欠佳。 与现有质量系统不能完美整合，风险评估的理念、方法、依据、规 范、文件等还有很大的差距。 10 二、质量风险管理的有关概念 ICHQ9 ：质量风险管理(QRM) ICH（人用药品注册技术要求国际协调会）于2005年11月 就发布了质量风险评估的规范。 风险评估应该将可能的风险与保护患者相关联 有充分的依据，凭数据说话 鉴别、控制风险,决定：有科学依据 包括的内容: 设计/工艺/物料/设施 生产 储运,药品质量风险管理及案例分析研讨会,3 3,概率,预,测,性,可,控制,科,学,多,队,团,PROCESS,害,危,INFORMA,严重,严重,概,事件审,余风险）,概率,

9、害原,13,严重性,二、质量风险管理的有关概念 什么是风险？： “风险”是危害发生的可能性和该危害严重性的组合，质量风险管 理是贯穿产品生命周期的药品质量风险的评估、控制、沟通和回顾的 系统化过程（ICH Q9的基本概念）。 可能性：危害的可能性/频率 严重性：危害的后果的严重程度 高 中 低,风,险,二、质量风险管理的有关概念 应用可能性、严重性、可测性 (PSD),15,二、质量风险管理的有关概念,有什么风险? 从哪儿来? 对什么有影响?,严重程度怎样? 我们如何应对?,严重程度,严重,轻微,概率低,概率高 发生的可能性,根据风险管理方法和工具，制定出基于风 险因素考虑的更为有效的决策-利

10、用有限,的资源，最大化的减小风险。,风险管理：,16,二、质量风险管理的有关概念,质量风险管理：,质量系统,ICH Q9 质量风险管 理 原,则,对患者,强度,评估,沟通,分析 识别,评估,降,低,接受,核 接受（剩,是,什,么,标准,PHA FTA,性 率 初步危害分析 故障树分析,故障模式影响与危害性分析 故障模式影响分析 危害与可操作分析 危害分析及关键控制点,理,法规 业界 质量管 保护,质,量 生产 物料 变更控制 审计 培训G 文件,评估 检查,应用,TOOLS 风险,危害,FMECA FMEA HAZOP HACCP L 性,原因 伤害 损,因,药品质量风险管理及案例分析研讨会,

11、4 4,5,二、质量风险管理的有关概念 质量风险管理的目的： 设计质量：药品生产质量管理规范所控制的目标就是 基于质量风险的控制，通过对过程风险分析这一工具来 “设计质量”，避免质量问题出现； 战略决策：有效的质量风险管理可以对可能发生的失败有 更好的计划和对策，便于对生产过程中有更多的了解，可 以有效的识别关键生产参数，帮助管理者进行战略决策； 避免危害发生：质量风险管理（QRM）是通过掌握足够的 知识、事实、数据后，前瞻性地推断未来可能会发生的事 件，通过风险控制，避免危害发生； 17 二、质量风险管理的有关概念 质量风险管理的核心思想： 以患者为中心，鉴别、控制风险，确保用药安全。 有充

12、分依据，凭数据说话，合理支配资源，杜绝 浪费。 决策有科学依据。 19,二、质量风险管理的有关概念 保护使用者的利益： 药品是一个特殊的商品，一个与人的生命息息相关的商品。 所以，关于药品从开发、研究、生产、流通、使用等各个 环节需要进行风险管理。 18 二、质量风险管理的有关概念 质量风险管理的四项基本原则： 1、风险管理的评估以科学知识和生产经验为基 础，最终目的是在于保护患者的利益。（ICH） 2、质量风险管理程序的努力、过程的投入水平、 实施的力度、形式和文件程度应与风险的程度相 匹配。 （ICH） 3、质量风险管理应是动态的、反复的、响应变更 的。（WHO） 4、持续改进以及强化能力

13、应当嵌入质量风险管理 过程中。 （WHO） 20,药品质量风险管理及案例分析研讨会,5,6,23,二、质量风险管理的有关概念 21 二、质量风险管理的有关概念 药品风险来源于：,生物性：病毒、细菌的污染等 化学性：物料生产、储存、转运过程中一些 致敏物质、有害金属方面的污染，交叉污染等,物理性：主要包含杂质、性状等方面不合格 质量属性：主要指在含量、PH、释放度、装,量、产品包装等方面因生产过程中的差错引起的 不合格,24,二、质量风险管理的有关概念 质量风险管理的应用范围（例如） 系统风险（设施与人） 例如操作风险、环境、设备、IT、设计要素 体系风险（组织） 质量体系、控制、测量、法规符合

14、性 过程风险 工艺操作与质量参数 产品风险（安全性与有效性） 例如：质量属性 其他方面的应用 22 二、质量风险管理的有关概念 药品风险还来源于：,产品风险,系统风险,体系风险,QRM,过程风险,设施与人：例 如操作风险、 环境、设备、 IT、设计要素,组织：质量体 系、控制、测 量、法规符合 性,安全性与有效 性：质量属性,工艺操作与质 量参数,药品质量风险管理及案例分析研讨会,6,接受,很重要,不让事情向错误的方向发展 增加安全性 很困难 可能发生但未必发生 人为因素控制很难 不精确 科学和经验的局限性,相对于获得精确的,答案，全面的权 衡，选用足够知识 和判断力的人员， 然后有效管理主要

15、 风险是更为重要的!,二、质量风险管理的有关概念 风险管理的难点：,风险应该被:,降低,接受,风险不能被:,改变 忽略,二、质量风险管理的有关概念 风险无处不在 风险不能完全消除,控制 轻视,27,GMP,如何消除短板，克服薄弱环节?,理念？,工艺放大,我们来考虑与药品安 全、有效性的环节- Focus on Q8/Q9/Q10 GCP GLP,安全有效,稳定生产 工艺验证 理念：,质量源于设计 设计和改造必 须以工艺为中心。 我们到底有什么不足处?,25 二、质量风险管理的有关概念 虽然有难度，但我们还是要找出短板,28,26 二、质量风险管理的有关概念 质量风险管理管理的过程确认：,能够回

16、答,不能回答,药品质量风险管理及案例分析研讨会,7 7,规划,定义、范围,31,二、质量风险管理的有关概念 风险管理可分为: 定期风险管理 区域 工艺 产品 活动 年度的风险管理计划与控制 不定期风险管理 变更控制 偏差处理 客户投诉 新建设施、新购置设备 程序设计 - 作为相关流程支持性依据 29 二、质量风险管理的有关概念,1）什么时候出错？ 2）出错的可能性有多大？ 3）结果是什么（严重性） 可以 使用定性或定量工具。 1）风险是否在可接受的水平以,上？ 2）怎么才能降低、控制或消除风 险 3）在利益、风险和资源间合适的 平衡点是什么？ 4）作为鉴定风险控制结果而被引 入的新的风险是否处

17、于受控状态,风险控制 风险通报,风险回顾,决定 决策制订人及其他人员之间 交换或分享风险及其管理信,息。,风险管理的过程结果应结合 新的知识与经验进行回顾,风险管理过程 对危害源的鉴定和对对接触 风险评估 这些危害源造成的风险的分 析和评估 制订降低和/或接受风险的,32,团队组建 分工与责任,产品分析 CQAs,风险识别 那些环节可 能出事 接受风险 无需控制,风险评价 量化处理 风险控制 风险降低,风险评价 风险是否可 以接受 剩余风险,风险沟通 风险审核,二、质量风险管理的有关概念 质量风险管理的应用程序： 30 二、质量风险管理的有关概念,质量风险管理工作步骤： 风险管理计划启动 启动

18、 目的与意义 风险评估,药品质量风险管理及案例分析研讨会,8 8,9,33,不能容忍区域 最低合理可行区域,普遍可接受区域,高风险 最低合理可行,低风险,立即给予注意并根 据危险程度制定相 应的控制措施 广泛可被接受的风 险等级。除非风险 降低是不可行的或 其成本与结果不经 济、不相容,维持现状，以确保 风险保留在此低风 险等级上,二、质量风险管理的有关概念 将风险降低到合理、可行,34,二、质量风险管理的有关概念 质量风险管理益处： 提高对潜在故障的计划和准备 增进对过程的理解,改进对关键工艺参数的辨识 通过良好沟通改进与风险承担者的关系 通过决策过程文件化增强质量保证 通过修正过程去除或减

19、少高风险过程步骤从而减小对病人 的风险,对所应监测的失败因素进行辨识,优化并优先验证资源 符合药政期望 协助保持过程控制状态,二、质量风险管理的有关概念 牢记风险管理的格言： 损失前的预防胜于损失 后的补偿！ 千万不要用风险管理的 名义，让糟糕的生产活动 合理化！ 35,36,三、质量风险管理工具 质量风险管理工具： 是否选用工具取决于所研究系统与风险复杂性 没有一个工具是万能的 必须根据目的选用相应工具,药品质量风险管理及案例分析研讨会,9,10,三、质量风险管理工具 质量风险管理工具： 非正式风险管理： 即一些经验化的方法，基于对各种现象、趋势和其他信息的总结 对风险进行评估和管理。 如对

20、投诉、质量缺陷、偏差和资源分配等提供支持信息 风险管理的基本促进方法： ICH Q9的附录I风险管理和工具中的第一个环节就是这个环节，介绍 一些简单的数据组织技术被常用于构架风险管理，并使决策制定简化 清晰，以下就是这些工具的例子： Flow-charts 流程图 Check Sheets 核对清单 Process Mapping 工艺过程图 （罗兰贝格流程绘制工具） Cause and Effect Diagrams (also called an Ishikawa diagram or fish bone diagram) 因果图 （石川分析图/鱼骨分析图） 37 三、质量风险管理工具 为

21、了流程图的符号ISO 9004-4保持一致，现介绍ISO 9004-4标准中规范的几种主要的描绘流程图的符号： 端点符： 或 表示一个过程的开始或结束。 处理符： 表示一项或一组操作（如工序、工作步骤等等），也可 以表示一个具体的动作。 判断符： 表示判断（判定），也适用于检验、检查、评审、评价 等等。该符号有四个顶点，只允许一个顶点作为进口（输 入），但是可以有若干个可以选择的出口（输出），对同 一事件而言只能有一个出口（输出）是有效的。 39,三、质量风险管理工具 1、流程图(Flow Charts) 流程图是将一个过程（如生产工艺过程、检验过 程、质量改进过程等）用图的形式表示出来的一

22、种图示技术。 通过对一个过程中各步骤之间的关系的研究及其 实际情况的详细调查，一般能发现故障的潜在原 因，知道那些环节需要进行质量改进。 流程图可用于原辅料流向、产品销售及售后服务 的全过程等。 38 三、质量风险管理工具 停顿符： 表示工作的暂时中断（停留），指需要时间的工作停顿， 在工艺流程中表示产品的待加工或仓储状态。 流线符： 表示行程，指工作的流转，具有方向性。其中单线流线 符表示按顺序展示活动与活动之间的流向，只是一种联结 的符号并不占有时间。而双线流线符表示需要时间的活动 与活动之间的流转，在工艺流程图中表示非加工的活动， 例如产品的搬运。 注释符： 表示对活动的注解说明的内容。

23、 省略符： 或 表示在图中可以省略的部分，或重复次数不确定的活动。 40,药品质量风险管理及案例分析研讨会,10,三、质量风险管理工具 流程图的程序如下： 1、判断过程的开始和结束； 2、观察从开始到结束的整个过程；,3、确定过程中的步骤（活动、输入、判定、输出等）； 4、绘制表示该过程的流程图草图； 5、与该过程有关的人员共同讨论、分析审核流程图草 图； 6、根据审核结果改进流程图；,7、与实际情况相比较，验证流程图的准确性，确定正式 的流程图； 8、注明正式流程图的形成日期，以备将来使用时参考 （它可用作过程实际运作的记录，也可用来判别质量改进 的程度、机会）。 41,42,三、质量风险管

24、理工具,例：,用图表现一个过程 在选择步骤断开,开始,活动,活动 活动,No,判断 Yes 结果,43,厂领导小组审定 质量保证部门拟定 内部审核组长主持 内部审核组长主持 最高管理者代表安排 内部审核员及QA部门确认效果,否,GMP管理中的应用实例：某公司内部质量审核流程图,年度内审计划的确定 内审通知书 审核组审核前会议 现场审计 现场审计后碰头会 提出审计报告 有关部门对不符合项目提 出纠正和预防措施 有关部门执行 确认 是,三、质量风险管理工具 2、检查表（Check sheets）又称核查表、调查表 以表核查方式列出系统内可能发生的所有危害。 检查表中涵盖已有经验知识。 通过访谈、文

25、件审核、现场检验生产的一致性和 非一致性定性分析。 得到规避风险的意见。 可用于高层详细分析、根本原因风析、设备问题、 人员问题等。 44,药品质量风险管理及案例分析研讨会,资料存档 11 11,12,45,三、质量风险管理工具 GMP管理中的应用实例： 失控工艺调查常见问题 是 否 是否使用了不同测量精度的仪器或方法？ 是 否 是否不同的方法由不同人使用？ 是 否 是否环境影响了工艺？例如温度、湿度 是 否 是否定期的因素影响了工艺？例如工具磨损 是 否 是否在此时对工艺涉及到没有经过培训的人员？ 是 否 工艺输入是否有变更？ 是 否 是否人员疲劳影响工艺？,呈现有效信息、清晰的格式,46,

26、三、质量风险管理工具 3、因果图(Cause-and-Effect Diagram)，亦称鱼 骨图、石川图 产品质量是质量形成过程中许多因素共同作用的 结果。 一般它是用来从不良结果反推其可能产生的原因。 通常一个质量问题不外由人、机、料、法、环五 个因素引起，进行逐项研究找出影响因素。,三、质量风险管理工具 GMP管理中的应用实例： A厂展开GMP培训多年了，但是一直以来效果就 不好，公司浪费了大量的金钱和人力物力，但是 没有任何的收效。为了分析和解决某公司不能有 效的培训员工的问题，质量部门召集相关部门的 管理经理召开了为期一天的因果分析。首先他们 进行了“头脑风暴”活动，要求各个经理自由

27、发挥 把他们认为的造成这个现象的原因分别单独罗列 在小的纸张上。自由讨论和分析了两个小时后， 他们分别得出了以下的理由： 47,48,三、质量风险管理工具 车间主任的理由： A1-人员素质太差，大多数员工都是初中毕业生 A2-车间任务生产任务太紧，没有时间安排有效的培训 A3-培训内容过于理论化和流于形式，教条，空洞，没有实际可操 作性 A4-培训和生产没有直接关系，浪费时间和精力罢了 A5-培训不能给员工带来任何好处，大家没有积极性 A6-培训老师的水平很差，有时候也听不懂 QC经理的理由： B1-我们的人员太少了，没有时间做培训 B2-我们都已经熟悉自己的工作了，也没有必要培训了 B3-公

28、司对我们出去培训没有奖金支持，不报销培训费 B4-我们培训的方法由于分析设备的限制，没有办法应用，时间长 了都忘了 B5-培训对我们的日常工作没有什么意义 B6-实际上我也不知道我们需要哪些全面的培训,药品质量风险管理及案例分析研讨会,12,49,三、质量风险管理工具 物流经理的理由： C1-我们的部门职员年龄都太大了，平均年龄45岁了，学东西慢,C2-我们的流程和SOP一直在变化，我们的学不过来啊,C3-我们一年好像也没有什么其它的培训，公司好像不重视我们,C4-培训对我们有意义吗？我们把帐搞好了就得了阿,C5-最好由简单的培训方法，不需要我们回去再背书就好！,QA经理的理由：,D1-各个部

29、门的领导都不配合我们的工作，没有落实培训计划和考核 D2-我们也没有钱请外面的专家来公司进行培训,D3-虽然我们出去培训的机会还是有的，但是外面的培训也是参差不齐，,我们没有什么实际的收获 D4-国际上对于医药制造的质量管理法规太多了，我们不知道从何开始 D5-中国和法规市场的质量管理体系不一样，我们只能是“做文件”交差,D6-我们的人手也太少了，收入也不高，设计培训内容和方法的积极性不,高 D7-我们没有办法很好的评估其他部门培训的效果，我们不懂啊！,50,三、质量风险管理工具,C3,C4,D7,B2,B5,A2,D5,B1,B4,C2,C5,D1,A4,A5,D1,D4,A3,D2,D8,

30、B3,A1, C1,B6, D6,A6, D3,人为因素,资金因素,方法因素,考评因素,条件限制因素,培训,效果 不好,51,D8-培训需要资金和时间，厂里的预算太少，部门的时间太少 三、质量风险管理工具 用因果分析图整理汇总如下图，我们可以清楚地,发现我们第一感觉的可能原因“资金的原因”. 实际上并不是“培训效果不好”的关键原因，而是 “考核的原因”是这个工厂培训效果不佳的原因。 必须结合合适的有针对性地整改来改善这个问题。,52,配料,包衣,压片,包装,混合 整粒,过筛,过筛,Air,空气 沸螣 床干 燥器 终混,Scale,例 三、质量风险管理工具 4、过程图（Process Chart

31、）,药品质量风险管理及案例分析研讨会,13 13,测试值,04,.4,.1,04,.4,.3,04,.4,.5,04,.4,.7,04,.4,.9,04,.4,.1,1,04,.4,.1,3,04,.4,.1,5,04,.4,.1,7,04,.4,.1,9,04,.4,.2,1,04,.4,.2,3,04,.4,.2,5,04,.4,.2,7,14,53,三、质量风险管理工具 5、控制图(Control Charts) 这是最早应用的工具之一，最初是哈特帮助工人测量他们 的工作过程，在这个图中你可以找到系统偏差和特殊偏差。,系统偏差：是正态分布,特殊偏差：则随其原因变动,使用这个图要利用管理统

32、计的一些原则或结果。如连续7 个点在同一侧属于不正常，连续7点在两侧但趋势一致也 属于不正常，出现有规律的周期震荡属于不正常等等。 总之要找出改进原因，直到所有偏差都是随机出现，毫无 规律可循，也就是不需要调整了。,54,三、质量风险管理工具 GMP管理中的应用实例： 某公司分析人员在不同天尿素标准品的测试结果分析。,7.36 04.4.26 7.3,7.36 04.4.25 7.5,7.29 04.4.24 7.44,7.42 04.4.23 7.34,7.51 04.4.22 7.45,7.33 04.4.21 7.3,7.49 04.4.20 7.21,7.36 04.4.19 7.3,

33、7.18 04.4.18 7.56,7.29 04.4.17 7.23,7.41 04.4.16 7.38,7.42 04.4.15 7.31,尿素 日期 尿素,04.4.12,04.4.11,04.4.10,04.4.9,04.4.8,04.4.7,04.4.6,04.4.5,04.4.4,04.4.3,04.4.2,04.4.1,日期,批号：BL040101 均值A：7.3475 标准差S：0.104938,55,三、质量风险管理工具,尿素测试控制图,7.8 7.6 7.4 7.2 7 6.8 6.6,Series1 Series2 Series3 Series4 Series5 Seri

34、es6,日期 图中Series 1是实际测试值，Series 2是平均值，Series 3是失控限 下限（使用的是A-3S），Series 4是警告限下限（使用的是A-2S）， Series 5是警告限上限（使用的是A+2S），Series 6是失控限上限 （使用的是A+3S）注意，如果测试符合正态分布的规律，A2S涵盖,了总体95%范围；A3S涵盖了总体99.73%的范围。,56,三、质量风险管理工具,如果发现测试值连续偏离平均值（一般来说7次以 上，无论是往上还是往下的趋势），说明检测发 生了明显的变化，需要调查其原因，防止数据继 续偏离超过警告限甚至是失控限。对于异常的数 据测试点，也可

35、以进行调查。如果所有的测试结,果都在合适的范围内无规律的波动，说明其控制,良好，不需要采取任何的措施。 这类的控制图谱已经被很多厂家广泛的应用于产 品年度质量风险管理中，对于监控产品质量的趋 势有实际的意义。,药品质量风险管理及案例分析研讨会,14,其,它,培,养,基,灭,菌,不,彻,底,无,菌,过,滤,器,破,损,加,料,灭,菌,不,彻,底,阀,门,垫,圈,破,损,接,种,操,作,污,染,59,三、质量风险管理工具 6、帕累托图(Pareto Chart) 该工具是基于意大利的经济学家帕累托在研究社会经济学 时发现的帕累托原理，即任何国家的社会财富都不是按人 均分配的，总有少数人占有绝大部分

36、的社会财富，这些人 将成为社会的主宰，具有决定权。 该图是确定关键少数的工具。 朱兰博士将这个工具移植到质量管理中来，用于确定关键 质量问题和主要原因的工具。朱兰博士认为，任何质量问 题的影响因素都是多元的，但在诸多原因中总有少数原因 对质量问题起到了决定性的作用，称为“关键的少数”。解 决质量问题时，如果可以掌握这些关键的少数的原因，就 会以最少的投入取得最佳的改进效果，多快好省的解决质 量问题。 57 三、质量风险管理工具 GMP管理中的应用实例：,A厂在600次发酵中染菌发生后原因分析汇总表:,60,三、质量风险管理工具 应用程序如下： 确定排列项目，注意要将含有最小项目的若干类别合并为

37、“其他”项， 以简化分析过程。 选择度量单位，可以使频率、件数或是成本，但是必须一致，否则没 有可比性。 确定取样周期和确定样本量 作排列图，这里有三种做法，帕累托法，朱兰法和ISO 9000的标准画 法，其中ISO 9000的方法是现在的通用方法。方法是：首先应做一个 大的矩形，高略大于底。矩形的底为排列项目，按照排列项目的数量 均等分。左边为频数（或其他单位）纵坐标，左上顶点必须是总频数。 右边为累积百分数纵坐标，右上顶点为100%，与总频数保持同一水 平线。然后以排列项目为底，以该项目的频数为高做出一系列的长方 形，并画出累计百分数曲线即可。 排列图的分析，按累计百分数80%，做出水平线

38、，其下所覆盖的百分 点代表的项目为关键的少数。 58 三、质量风险管理工具 以下为ISO 9000中的标准画法。,84.15%,89.10%,93.56%,97.02%,100.00%100% 80%,60% 49.50% 40% 20% 0% 80%以下的点只有一个，那就是“阀门垫圈破损”，这个显然就是该 厂染菌事故发生的“关键的少数”原因，必须想办法解决这个问题，就 可以大幅度改善染菌发生的问题了。,（注意这些图表都可以使用Excel自动产生）,药品质量风险管理及案例分析研讨会,15 15,16,三、质量风险管理工具 常用的风险管理工具： 故障模式与影响分析（FMEA） 故障模式、影响及关

39、键点分析（FMECA） 过失树分析（FTA） 危害分析和关键控制点（HACCP） 危害操作分析（HAZOP） 初步危害源分析（PHA） 风险分级和筛选 辅助的数理统计工具 61 三、质量风险管理工具 FMEA有三种类型：分别是系统FMEA、设计FMEA和 过程FMEA，本质方法没有区别，主要是针对的对 象不同： 系统FMEA（SFMEA）：用于系统或子系统在初期或 设计阶段的分析，其重点在于因设计原因引起的 与系统职能相关的潜在失效模式。 设计FMEA（DFMEA）：新产品设计时，设计方案初 步确定，产品功能确定后开始进行。 过程FMEA（PFMEA）：过程可行性分析阶段或之前 进行PFMEA

40、，新工艺或工艺更改时进行PFMEA 。 63,三、质量风险管理工具 7、故障模式与影响分析（FMEA） 故障模式与影响分析（FMEA）与故障模式、影响及关键点 分析（FMECA）的关系。 FMECA包括：故障模式与影响分析（FMEA）和危害性分析 （CA）。 故障模式与影响分析（FMEA）是产品可靠性分析的一种重 要定性方法。在产品设计中，通过对产品各组成单元潜在 的各种故障模式及其对产品功能的影响进行分析提出可能 改进的预防措施，以提高产品可靠性一种设计方法。 危害性分析（CA）是把FMEA中确定的每一种故障模式按其 影响的严重程度类别及发生概率的综合影响加以分析，以 便全面的评价各种可能出

41、现的故障模式的影响。 CA是FMEA的继续，CA可以是定性分析也可以是定量分析。 62 三、质量风险管理工具 FMEA可以在设备和设施（例如水系统）中应用， 也可以用于分析一个制造过程（例如灭菌操作） 及其对产品或工艺的影响。它可以确认系统中的 那些脆弱环节和操作。FMECA的分析结果可以被用 于将来设计、进一步分析或是资源配置的基础。 64,药品质量风险管理及案例分析研讨会,16,17,65,三、质量风险管理工具,成功实施FMEA项目的最重要因素之一是时间性。 其含义是指“事件发生前”的措施，而不是“事 实出现后”的演练。为实现最大价值，FMEA必须 在产品或过程失效模式被纳入到产品或过程之

42、前 进行。 事先花时间很好地完成FMEA分析，能够最容易、 低成本地对产品或过程进行更改，从而最大程度 地降低后期更改的危机。,三、质量风险管理工具,FMEA的分析程序： 1确定产品需要涉及的技术、能够出现的问题，包括下 述各个方面： 1.1 需要设计的新系统、产品和工艺;对现有设计和工艺 的改进;在新的应用中或新的环境下，对以前的设计和工 艺的保留使用； 1.2 形成FMEA团队。理想的FMEA团队应包括设计、生产、 组装、质量控制、可靠性、服务、采购、测试以及供货方 等所有有关方面的代表。 2. 记录FMEA的序号、日期和更改内容，保持FMEA始终是 一个根据实际情况变化的实时现场记录，

43、需要强调的 是，FMEA文件必须包括创建和更新的日期。 3. 创建工艺流程图。 工艺流程图应按照事件的顺序和技术流程的要求而制定， 实施FMEA需要工艺流程图，一般情况下工艺流程图不要轻 易变动。 66,三、质量风险管理工具 4. 列出所有可能的故障模式、效果和原因、以及对于每 一项操作的工艺控制手段： 4.1 对于工艺流程中的每一项工艺，应确定可能发生的故 障模式。 如就发酵工艺而言，涉及的问题可能包括，培 养基的灭菌控制、接种操作模式、无菌空气的过滤、通气 效果、补料操作、发酵终点的判断等。 4.2 对于每一种故障模式，应列出一种或多种可能的失败 影响， 例如，无菌接种操作可能要影响到发酵

44、罐是否染 菌，因此在可能的影响方面应该注明。 4.3 对于每一种故障模式，应列出一种或多种可能的失败 原因。例如，影响无菌接种操作的可能因素包括接种方式、 接种环境的控制以及接种量的控制等。 67,三、质量风险管理工具 4.4 现有的工艺控制手段是基于目前使用的检测 故障模式的方法，来避免一些根本的原因。 例 如，现有的无菌接种操作工艺控制手段可能是对 发酵初期菌种生长状态记录的良好控制过程。 5. 对事件发生的频率、严重程度和检测等级进行 排序 。 6 推荐出负责的方案以及完成日期，这些推荐 方案的最终目的是降低一个或多个等级。 7 在所有的拯救措施确和实施后，允许有一个 稳定时期，然后还应

45、该对修订的事件发生的频率、 严重程度和检测等级进行重新考虑和排序。 68,药品质量风险管理及案例分析研讨会,17,69,70,71,三、质量风险管理工具 三、质量风险管理工具 半定量风险优先数量等级评估（RPN） 计算风险优先数RPN(risk priority number)： RPN是事件发生的频率、严重程度和可检测等级三者乘 积，用来衡量可能的缺陷，以便采取可能的预防措施. RPN = Severity(严重度) x Occurrence(发生频率) x Detection(可检测等级),72,RPN范围,三、质量风险管理工具 定性风险优先等级评估（RPR） 三、质量风险管理工具 风险优

46、先数量（RPN）等级范围 用数值范围表示高，中，低等级的风险 例如：,药品质量风险管理及案例分析研讨会,18 18,77,4.,风险优先等级,三、质量风险管理工具 风险评估模型（例）,78,西林瓶冻干后扎盖的风险评估 西林瓶轧盖举例： 目的 : 由于监管部门将要更改 EU GMP 修订版附件1（ 2008） 规范 新规范要求在A级环境中进行西林瓶轧盖，并于2010年3 月强制执行。 对在非A级环境中对冻干后的西林瓶进行轧盖的操作的 潜在风险进行评估。,79,西林瓶冻干后扎盖的风险评估,工艺描述： 冻干机经过验证并建立了泄漏率，在冻干之前和结束时充入无菌过滤空 气，此时还有轻微的真空，之后进行最

47、终压盖的阶段。 手工把装有半塞的西林瓶的托盘卸下转移到非A级的压盖进瓶区。 在进料口没有探测胶塞升起的设备 压盖机可能存在损坏瓶子的风险，如果胶塞硅胶过大在压盖的过程中 会出现胶塞挤出和重新装置的情况，应在这里建立适当的控制系统从而,避免该情况的发生。 完全用塞子塞住的瓶子，加盖并脱盖来证明容器密封的完整性是令人满 意的。,对于容器密封完整性（有铝盖或没有铝盖）中的西林瓶和胶塞的尺寸 标准范围是经过验证的并在接收时确认。 培养基灌装，包括在胶塞和压盖步骤之间允许的持续时间。,西林瓶加塞和压盖后要100% 进行目检。,80,西林瓶冻干后扎盖的风险评估,冻干,胶塞清洗（硅化）， 灭菌 西林瓶清洗，

48、 灭菌,胶塞，西林瓶和铝盖 的接收 来料质量单元 铝盖存放和处理 (非 A级),打开 冻干机,托盘转运,轧盖,100% 目检 结束,按工艺步骤进行风险评估,工艺流程图： 无菌灌装 行动有负责人和目标完成日期； 按计划进行/完成预定的行动。,药品质量风险管理及案例分析研讨会,88,风险管理工具之一 Failure Mode Effect Analysis 失败模式分析 FMEA适用范围和目的 该工具适用于： 保证顺利进行的重大变更； 新方法/工艺的实施。 例如：工厂某车间的整体技术、布局改造、环境改 造等。 它使你确定某一过程或系统的变化过程中： 哪里会出错； 这些错会有哪些影响； 这些影响是否

49、重要； 采取哪些行动来保证不会出错。,FMEA简介 人们在工作生活中，经常会遇到这种情况： 一个简单的细节事先没有想到，而导致事情最终 失败，后悔不已； 或做一个复杂的项目时，有很多事情要做，没有 很好的排列优先顺序，导致事倍功半。 这里，向大家介绍一个有效的工具-失败模式分 析。它是一个用来确认和评估某一过程（生产工艺 或产品生产过程）潜在失败的分析工具。 何时使用FMEA ？ FMEA 用来加速改进/变更或加强过程可靠性的行 动。FMEA从顾客的角度将现状中的弱点显现出 来，并将变更行动按优先次序排列。 使用该工具需要问两个基本的问题： 工艺/系统或变化过程中哪些步骤会失败？ 如果某些步骤

50、失败，其失败的原因？,药品质量风险管理及案例分析研讨会,89,FMEA表格 FMEA的分析过程,4. 算出风险指数： RPN=严重性X发生的可能性X可识别性 5. 按照乘积得分排序。 6. 制定行动计划来降低风险。 7. 确定每项行动的责任人并且追踪效果。,FMEA的分析过程 1. 确定研究对象，例如： 变更相关的过程/产品/问题区域/系统。 2. 采用脑力激荡/经验/数据/鱼骨图等方法列出可能的失 败步骤或原因。 3. 评估(打分)： 失败的严重性， 失败发生的可能性， 失败的可识别性。 失败的严重性打分标准,差 好,5 违法或伤害顾客或员工。 4 客户不能使用该产品或服务。 3 顾客不满意

51、可能导致投诉。 2 绩效略降。 1 不被注意；不影响或轻微影响绩效。,药品质量风险管理及案例分析研讨会,90,失败发生可能性打分标准,打分,时间段,可能性,差 5,每天一次/或大于一次,4,每周一次,30% 30%,1%,3,每月一次,每年一次或几次,2 6/100000,好,1,几年,次,6/百万,发现可能性打分标准,差,5,不能发现或偶然能发现,4,使用系统方法进行取样检测。,3 2,手工检验并有防错修正。 使用SPC或其他系统监控整个过程。,好,1,自动全检或缺陷明显且不会影响顾客。,FMEA举例,风险管理工具之二,故障树形图分析 -压片机验证中需要注意的问题和思考方法,风险管理工具之三

52、,GMP目的的设备设施,运行功能之一 运行功能之二 运行功能之三,风险分析 潜在失败模式分析,潜在失败模式分析 潜在失败模式分析,药品质量风险管理及案例分析研讨会,91,谢谢！,Standard,药品质量风险管理及案例分析研讨会 风险管理工具之三 Thank you！,92,孙悦平,Tel:18901336772,Email: ,2011年11月长春,药品质量风险管理体系培训,第二部分：如何建立和维护 “以风险为基础的”QA体系？,药品质量风险管理体系培训,第二部分：如何建立和维护 “以风险为基础的”QA体系？,1. 如何建立以风险为基础的 QA体系？ 2. 将风险评

53、估渗透到质量管理活动中 3. 如何维护 “以风险为基础的 ”QA体系？,药品质量风险管理及案例分析研讨会,93,1. 建立“以风险为基础的”QA体系的总体程序,1.1 什么是“以风险为基础的QA体系”？ 1.2 “以风险为基础的” QA体系的制定程序,1.1 什么是“以风险为基础的QA体系”？,质量管理、质量保证和质量风险管理的相互关系：,质量指某种产品、系统或工艺的一系列内在特性符合要求的程度。 依照 ICH Q10的模型，质量管理是在产品整个生命周期内通过强化 药品研发和生产活动之间的联系，运用科学和基于风险评估方法， 推动创新和产品质量的不断完善。,依照欧盟 GMP指南 1.1条： “质

54、量保证是一个广义的概念，它包括影 响产品质量的所有单个因素或综合因素。质量保证是指为确保产品 符合预定用途所需质量要求的有组织的、有计划的全部活动总和。 因此，质量保证包含 GMP以及本指南之外的其它因素 ”。,质量风险管理是药品质量体系的一个有效的组成部分，它可以提供 一种积极主动的（ proactive）做法，以识别、科学评估和控制产 质量的潜在风险，并促进在整个产品生命周期中工艺操作和产品质 量的持续改善。,药品质量风险管理及案例分析研讨会,94,1.2 “以风险为基础的QA体系”的制定程序,2010版GMP,第八条 质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保 证系统，同时建立完

55、整的文件体系，以保证系统有效运行。,GMP与质量保证（QA）的关系：,GMP的目的是保证产品质量，因此 GMP是 “质量保证的一部分 ”（欧洲GMP 第 1.2条）。,2010年 GMP要求从产品特性出发， GMP的符合性包括要符合产 品的注册要求，而不单纯为了符合 GMP条款。,1.1 什么是“以风险为基础的QA体系”？,药品质量风险管理及案例分析研讨会,95,Q8,设计,工艺 物料 厂房设备,风险的影响 制造 销售 Q10,Q9 患者,药品质量风险管理及案例分析研讨会 1.1 什么是“以风险为基础的QA体系”？ 通过质量风险管理干预,1.2 “以风险为基础的QA体系”的制定程序 建立药品质

56、量保证体系的基本思路： QA保证的是产品质量，所以建立 QA体系要从产品质量标准入手。 质量保证就是要保证所有影响产品质量的因素都得到控制，才能保 证生产出的产品是合格的。 影响产品质量的因素定义为 “关键的 ”影响因素，哪些是关键的影 因素，要基于已有的科学知识和经验，通过风险评估来确定。 所有关键的影响因素，都必须要加以控制，必须要制定具有科学基 础的控制限度，并对能否实现这些控制限度进行验证。 知识和经验的欠缺可能导致无法识别所有的关键因素，因此质量体 系要在产品生命周期内不断完善，而且研发管理和知识管理必须要 纳入质量保证体系的范畴。 96,9,2011-11-10 1.2 “以风险为

57、基础的QA体系”的制定程序,产品注册批准,关键质量特性（ CQAs） 基于风险（ Risk base）,基于产品 关键影响因素,验证主计划（ VMP）,GMP要求 * 基于法规（ Regulatory base）,验证,文件化,HVAC/水系统 /,质 量 保 证 体系,保证产品,持续符合 （ product base） 基于科技（ Scientific base） 注册批准 控制限度和技术解决方案,药品质量风险管理及案例分析研讨会 1.2 “以风险为基础的QA体系”的制定程序 关键质量特性（CQAs）及其潜在影响因素的确定： 关键质量特性关键影响因素可接受标准验证 QA体系 上图中每一方面均

58、有可能影响产品的CQAs，应找出所有关键要素，可采用适用于 风险识别的工具，如流程图、工艺图、鱼骨图等，并结合已有的知识和经验。,* 按照Q10的理念，GMP应与产品的质量特性相 关联，从过去的条款符合提升为体系符合。 97,1.2 “以风险为基础的QA体系”的制定程序,质量保证体系的建立常规程序：,第一步：列出准备生产的药品的关键质量特性（ CQAs）。 第二步：列出每一个 CQA的所有潜在影响因素及其 “失效模式 ”： 第三步：对所有潜在影响因素进行风险评估（如采用 FMEA）， 筛选出所有高于风险可接受限度的影响因素。,第四步：全面系统地制定针对关键影响因素的控制范围或可接受 标准 /限

59、度（ acceptable critiria）。,第五步：对质量制定控制战略，包括所有关键影响因素控制范围 和标准进行系统的验证，证明能够稳定地符合预先制定的标准。 第六步：按照验证的产品和工艺操作标准 / 限度编写和制定出标 准操作规程（SOPs）和相关的 GMP管理文件。,1.2 “以风险为基础的QA体系”的制定程序,第一步：确定产品关键质量特性（CQAs）,识别CQAs并不困难，通常是影响产品放行的关键指标,例 1：片剂的关键质量特性（ CQAs）,有效成分含量 含量均一度,溶出度/崩解度 杂质,例 2：输液产品的关键质量特性（ CQAs）,无菌/热源,不溶性微粒,关键质量特性 (Critical Quality Attribute, CQA)：指某种物理、 化学、生物学或微生物学的性质，它应当处于适当限度、范围或 分布以保证预期的产品质量ICH Q8。,药品质量风险管理及案例分析研讨会,98,流化床 混合 包装,制粒 硬脂酸镁