妇科肿瘤癌保留生育功能治疗.ppt

1、妇科恶性肿瘤保留生育功能的治疗,北京大学人民医院 妇 科 王 悦,癌症的发病率,2015年2月4日WHO发布了2012年全球癌症统计报告： 在女性中，宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌分别发病率占第四、六、七位。 全球年发病患者分别是：宫颈癌527600，子宫内膜癌319600，卵巢癌238700。 年死亡率：宫颈癌265700，卵巢癌151900。,我国癌症统计,2015年2月我国在中国癌症研究杂志也公布了2011年中国恶性肿瘤发病及死亡分析数据。 我国女性中：宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌发病率占据第六、九、十位。 发病率分别为：宫颈癌13.4/10万，内膜癌8.79/10万，卵巢癌6.89/10万。

2、,保留生育,随着生活水平的提高，体检的普及、以及患者就诊意识的提高，许多恶性肿瘤得以早期诊断、早期治疗； 近年来，一些恶性肿瘤的发病逐步年轻化，有生育要求的患者越来越多； 妇科恶性肿瘤保留生育功能治疗越来越受到重视。,肿瘤患者保留生育原则,针对年轻并有强烈生育要求的患者 无绝对不孕因素 患者能够定期随访 精确的术前评估：病理评估、分期的评估 严格掌握治疗指征 详细交代病情及治疗风险 取得知情同意,临床指南,美国国家综合癌症网络（NCCN）指南中分别对宫颈癌、子宫内膜癌及卵巢癌中提到了保留生育的治疗。 2006 年，美国临床肿瘤学会 (ASCO) 发表了第 1 个肿瘤患者 (包括成人和儿童) 保

3、留生育功能诊治的临床指南 2012 年该指南由专家小组修订，但总体原则未变。 2014年中华医学会肿瘤分会制定了我国第一部妇科恶性肿瘤保留生育功能治疗的临床指南。,子宫颈癌保留生育以手术为主,宫颈癌的特点,发病年轻：大约25%的宫颈癌40岁。 早期淋巴转移几率不高。 预后较好。 其自然生长及扩散特点是局部浸润，垂直扩散到宫体仅见于晚期。 因此，早期宫颈癌患者保留宫体相对安全。,I期：癌灶局限于宫颈。 Ia：早期浸润癌, 微癌, 镜下诊断癌。 Ia1：浸润深度距基底膜向下3mm，宽度7mm； Ia2：浸润深度3mm, 但5mm, 宽度7mm。 Ib：凡超过Ia范围或肉眼可见癌灶者, 均为Ib期。

4、 Ib1 ：癌灶 直径 4cm。,宫颈癌的FIGO分期2009年修订,宫颈癌的预后,宫颈癌保留生育功能手术（Fertility-sparing surgery）,宫颈锥切术 宫颈广泛切除术盆腔淋巴结切除术,Ia1期宫颈癌-冷刀锥切术（Cold Knife Conization，CKC）,自1834年Lisfranc首次报导以来，锥切用于治疗宫颈病变已有上百年的历史。,NCCN指南（2015.V2）,锥切适应证： IA1无LVSI 如边缘切净，无LVSI_期待妊娠 如边缘阳性，再次锥切或宫颈广泛切除。 IA2原则上行广泛宫颈切除术+盆腔淋巴结切除术腹主动脉旁淋巴结切除术，但如果行锥切，如果锥切边

5、缘（-），盆腔淋巴结（-），IA2患者也可随访。,宫颈癌锥切的适应证,适合于子宫颈微小浸润癌 Ia1 期和 Ia2 期子宫颈鳞癌； Ia1 期子宫颈腺癌。 浸润深度3 mm， 无LVSI。 切除范围 宽度应达病灶外 0.3 cm，锥高2.02.5 cm,指南,锥切术后病变残留或复发的高危因素,切缘阳性 国际妇产科联盟 (FIGO) 推荐再做一次子宫颈锥切活检或者按 Ib1 期子宫颈癌处理。 LVSI 对于 Ia1 期子宫颈癌伴有LVSI和 Ia2 期子宫颈癌患者应同时行盆腔淋巴结切除术。 子宫颈间质受累 病变的多中心性,广泛性子宫颈切除术（radical trachelectomy RT）,D

6、argent等于1994年首次介绍了该术式,NCCN指南（2015.V2）,宫颈广泛切除术适应证。 IA1+LVSI宫颈广泛切除术+盆腔淋巴结切除术 IA2广泛宫颈切除术+盆腔淋巴结切除术腹主动脉旁淋巴结切除术 IB1广泛宫颈切除术+盆腔淋巴结切除术腹主动脉旁淋巴结切除术 病灶严格限制2cm 病灶2-4cm由主治医师决定是否保留生育 除外小细胞神经内分泌癌及宫颈恶性腺瘤。,手术适应证的争议肿瘤大小和LVSI,对于IB1病灶2cm，复发的风险显著增高， 肿瘤2cm, 复发率达20%。 Roy及Plante报道了100例RT，其中5例复发，4例有LVSI。故提出LVSI不适宜选择RT。,子宫颈广泛

7、性切除术 (radical_rachelectomy，RT),手术指征： 渴望生育的年轻患者； 患者不存在不育的因素； 肿瘤2 cm； 临床分期为 Ia2Ib1 期； 鳞癌或腺癌； 阴道镜检查未发现子宫颈内口上方有肿瘤浸润； 未发现区域淋巴结有转移。,指南,RT的肿瘤结局,Plante等回顾319例，总复发率为4.1%，死亡率2.5%。 Beiner 等对比90对RT和RH后复发（5/90 vs. 1/90）及死亡（3/90 vs.1/90），发现5年无复发生存率（95% vs. 100%）及5年生存率（99% vs.100%）均无明显差异。 Lanowska等前瞻性研究，225例，中位随访3

8、7个月（0-171个月），复发8例，死亡4例，5年无瘤生存率94.4% ，总生存率 97.4%。 Plante等随访125例，中位随访93个月（4-225个月），6例(4.8%)复发、2例(1.6%)死亡。5年无瘤生存率为95.8%。 近期总结520例RVT，平均随访4年：复发率4.2%，死亡率2.8%。,宫颈广泛切除术后妊娠结局,Plante等随访125例，妊娠人次106次，其中58例（75%）足月分娩，早期流产及中期流产率分别为20%、3%。 Speiser等随访212例，76例计划妊娠中50例患者共60次妊娠，5例(8.3%)早期流产，3例(5.0%)中期流产, 15例(25.0%)早产

9、，27例患者(45.0%)足月分娩，4例妊娠中。 病例回顾总结RVT患者中报道了250例的成功妊娠，在试孕的病人中占41%-79%，其中28%早产，40%为足月产。中期流产率为普通人群的2倍(8%-10% vs 4%)，而早期流产率并不高。约25%-30%试孕病人继发不孕。,术前评估,患者生育意愿及生育能力评估。 患者知情同意：肿瘤结局和生育结局。 有经验的三合诊检查：宫旁浸润，阴道条件，宫颈管长度。 病理学诊断核实：肿瘤浸润的深度、宽度、细胞类型，分化程度，是否有LVSI。 影像学评估：B超、MRI或CT了解肿瘤体积及间质浸润，有无宫旁浸润，有无淋巴结转移。MRI 评估临床分期准确率达 96

10、.7。 阴道镜评估宫颈病灶直径。,RT的术式,经阴道广泛宫颈切除术+腹腔镜盆腔淋巴结切除术（Radical Vaginal Trachelectomy，RVT） 腹腔镜广泛宫颈切除术+盆腔淋巴结切除术（Laparoscopic Vaginal Radical Trachelectomy，LVRT） 经腹广泛宫颈切除术+盆腔淋巴结切除术 （Abdominal Radical Trachelectomy，ART）,RT手术方法,目前多采用Shepherd等（1998年）的方法，到2010年已报道了500例RVT手术； 先行腹腔镜下盆腔淋巴结切除术，冰冻病理无淋巴结累及 切除阴道壁、骶主韧带各2cm

11、 在子宫颈峡部0.51cm以下切除全部宫颈 冰冻病理确认内切缘无癌组织浸润 吻合子宫峡部与阴道,阴道动脉,子宫动脉,RT的手术切除范围,RT的手术切除范围,23cm阴道壁,子宫A下行支,宫颈内口,子宫峡部,输尿管,切除标本,宫旁及阴 道旁组织,新辅助化疗（Neoadjuvant chemotherapy，NACT),NACT是指在手术或放疗前给予化疗，目的是缩小瘤体，创造手术机会，提高切除成功率。 目前用于宫颈癌缩小瘤体，争取保留生育力手术机会，已有成功妊娠的报道。 化疗可能减少卵巢储备。 目前NACT用于宫颈癌保留生育的治疗其肿瘤结局及妊娠结局尚无定论。,我们的经验,北京市科委项目子课题 “

12、宫颈癌妇女保留生育功能手术适应证研究 ”，至2011.12北京市7家医院11例NACT后保留生育功能治疗的宫颈癌患者。 鳞癌9例，腺癌2例。 年龄：28.83.4岁，其中未生育者7例。 分期： IA2期（合并LVSI） 1例 IB1期病灶2-4cm 10例 分级： G2 4例，G3 7例。,治疗过程与结局,手术方式：10例RVT+1例ART 5例患者术后行16个疗程化疗，化疗期间使用GnRH-a类药物保护卵巢功能。 平均随访24.417.5月，无肿瘤复发。 11例中7例术后有妊娠计划，2例患者共3次妊娠，2例足月妊娠剖宫产。,其他保留生育功能的手术治疗,有报道早期宫颈癌患者在诊断性宫颈锥切术后

13、有65%的患者病灶已完全去除。 Rob等于2007年提出非广泛宫颈切除术，包括：单纯宫颈切除术、大锥切。 他们对34例IA1-IB1患者回顾性分析：先行腹腔镜下前哨淋巴结活检及盆腔淋巴结切除术，随后10例大锥切（IA1期伴LVSI及IA2期）及24例单纯宫颈切除术（IB1期，肿瘤2cm），平均随访47个月，1例复发，17例妊娠，11例分娩。 对于此术式总体安全性方面尚无明确证据，需大样本研究。,RT术后的随访,半年内应每月随诊，随诊内容包括妇科检查、B 超检查和SCC检测，必要时可行 CT、MRI 和PET-CT 检查。 若无异常，此后每 2 个月随诊 1 次 1 年后每 3 个月随诊 1 次

14、 3 年后每半年随诊 1 次。 每 3 个月进行 1 次TCT，若两次细胞学检查阴性，可建议患者妊娠。 多数学者建议在术后 6 个月后可以妊娠，如自然受孕失败，可以考虑采用辅助生殖技术。,指南,宫颈癌的卵巢保留,鳞癌的卵巢转移率 1，因此，早期鳞癌患者术中可常规保留双侧卵巢。 腺癌约 10，而早期腺癌患者常规切除双侧卵巢。 早期宫颈癌保留卵巢的指征： 病理类型为子宫颈鳞癌； 患者年龄45 岁； 肿瘤2 cm； 无子宫体和宫旁组织的肿瘤浸润； 无明确的淋巴结转移。,指南,子宫内膜癌大剂量高效孕激素的治疗,子宫内膜癌,大约3-5%的内膜癌患者年龄40岁。 内膜癌患者大多发展于内膜病变、PCOS患者

15、或合并内分泌失调，相当一部分患者不孕。,NCCN指南（2015.V2）,适应症 高分化 IA期 除外高级别病变、浆乳癌、透明细胞癌、癌肉瘤和子宫平滑肌肉瘤。 治疗方法： 大剂量孕激素或曼月乐环 大约50%完全缓解 每3-6个月行内膜活检 切除子宫+双附件指征 完成生育：年轻女性治疗后35%能成功妊娠，但最终35%复发率。 疾病进展 激素治疗6-9个月后仍未缓解,子宫内膜癌保留生育能力药物治疗的适应证,患者年龄40 岁； 有强烈的生育要求； 病理类型为子宫内膜样腺癌； 病理分化程度为高分化； 病变局限于子宫内膜内，无肌层浸润、子宫外扩散及淋巴结受累； PR 表达阳性 (适用于孕激素治疗者)； 患

16、者无孕激素治疗禁忌证 (适用于孕激素治疗者)； 患者经充分知情并能顺应治疗和随诊。,指南,重要的治疗前评估,病史：月经、婚育史；既往治疗过程及治疗反应； Pcos、不孕症、DM、高脂血症等。 查体及全身状况评估：BMI。 病理： 类型、分化、受体 疾病程度： 彩超或MRI评估有无肌层浸润： CT、MRI，必要时 PET 或腹腔镜检查评估盆腔淋巴结受累情况。,治疗方法,大剂量高效孕激素 甲羟孕酮片，250500 m/d； 甲地孕酮片，160480 m/d。 其他治疗方法：适用于肥胖症、肝功能异常等孕激素治疗禁忌证的患者。 促性腺激素释放激素激动剂 (GnRH-a)； 左炔诺酮宫内缓释系统(LNG

17、Ius)； 芳香化酶抑制剂，如来曲唑。 合并症的全身综合治疗： 减肥、降脂； 诊断和治疗糖尿病。,指南,性激素药物副反应,肝功能异常 血栓栓塞性疾病 体质量增加 不规则阴道流血 乳房胀痛 食欲下降 恶心、呕吐 皮疹,疗效评估,连续药物治疗 3 个月为 1 个疗程进行常规评估： 行彩超和(或)MRI评估子宫内膜厚度及有无肌层浸润； 宫腔镜或诊刮获取子宫内膜组织送病理检查。,指南,疗效判定,完全缓解：癌灶消失； 部分缓解：子宫内膜病变降低级别或有残余癌灶，伴腺体退化萎缩； 无反应或病情稳定：内膜无变化，有残余癌灶，子宫内膜无退化和萎缩现象； 疾病进展：出现肌层浸润或子宫外病变。,指南,停药指征,符

18、合下列任何情况之一，可终止药物治疗。 有确切证据证实有子宫肌层浸润或子宫外病变，即疾病进展。 患者不再要求保留生育功能。 疗效评估已达完全缓解。 出现严重副反应无法继续治疗。 持续治疗 6 个月，肿瘤无反应者。,指南,随访,治疗停止后每 36 个月定期随诊： 月经情况 盆腔超声检测子宫内膜情况，如有子宫内膜异常增厚或占位病变、不规则阴道流血，行诊刮以了解子宫内膜情况。,指南,完全缓解患者的后续治疗暂无生育要求者,目的是防止复发。 有保留生育功能意愿者： 有规律月经，观察、测基础体温。 无规律月经或无排卵者： 口服孕激素12 d月； 口服短效避孕药，每月定期撤退出血； 曼月乐环。 无生育要求者：

19、 曼月乐环； 手术切除子宫。,指南,完全缓解患者的后续治疗积极要求生育者,目的是生育。 既往无不孕病史： 观察周期月经，监测基础体温以排卵，争取自然妊娠； 如6 个月仍未自然妊娠，进行不孕检查及辅助生殖技术治疗。 既往有不孕病： 监测排卵、精液常规、子宫碘油造影，如发现异常进行个体化处理； 如未发现异常，期待妊娠；仍不孕者应用辅助生殖技术助孕。,指南,内膜癌保留生育功能治疗后的肿瘤结局,2008年系统回顾： 1966-2007年文献报道45岁以下内膜癌患者共133例： 平均激素治疗6个月； 平均反应时间12周； 76%患者完全缓解，其中66%患者无复发，34%患者复发； 24%患者治疗无效。,

20、内膜癌保留生育功能治疗后的妊娠结局,2014年报道：2004-2011年单个中心报道年龄40岁要求保留生育功能的内膜癌患者9例 癌灶均位于息肉上， 一例患者内膜癌复发，一例患者发现卵巢癌； 一例患者助孕后足月分娩，一例患者助孕后又流产。,早期内膜癌卵巢保留,文献报道（J Clin Oncol，2009;27:1214)，随访16年，绝经前女性IA和IB期内膜癌保留卵巢是安全的，并不增加癌症相关死亡率。,卵巢恶性肿瘤手术及生殖技术的结合应用,卵巢癌的特点,平均发病年龄59岁。 五年生存率仅40-50%。 发生于盆腔深部，早期无症状，缺乏简便易行、特异的早期诊断方法，初诊时约75%已属晚期（III

21、IV期）； 手术、放化疗难以治愈，易复发，常在缓解2-3年后复发。,卵巢癌的遗传倾向,大约10-15%的卵巢癌为遗传性卵巢癌。 90%的遗传性卵巢癌来自BRCA1和BRCA2基因突变，BRCA1突变的妇女其一生中患卵巢癌的几率是40-50%，BRCA2是20-30%。 10%的遗传性卵巢癌属HNPCC综合征（hereditary non-polyposis colon cancer，遗传性非息肉结肠癌综合征。,卵巢生殖细胞肿瘤,组织学类型： 无性细胞瘤（Dysgerminoma） 内胚窦瘤（endodermal sinus tumor） 胚胎癌（embryonal cell carcinoma

22、） 绒毛膜癌（choriocarcinoma） 畸胎瘤（teratoma） 多胚瘤（polyembryona） 混合生殖细胞瘤（mixed germ cell tumors） 好发于2040岁女性 有相对较好的预后,无性细胞瘤,内胚窦瘤,未成熟畸胎瘤,卵巢性索间质肿瘤（Sex cord-stromal tumors of the ovary),占卵巢恶性肿瘤的15% 大多数为低度恶性潜能或良性 远期预后好 包括： 颗粒细胞瘤（ Granulosa cell tumor) 纤维瘤(fibroma tumor) 卵泡膜细胞瘤(thecoma cell tumor) 支持细胞瘤(sertoli st

23、romal cell tumor) 两性母细胞瘤(gynandroblastoma),NCCN指南（2015.V1）,适用于低危肿瘤： 低级别的IA或IC期（除IB期）的上皮性卵巢癌 IA或IC期的性索间质肿瘤 所有期别的生殖细胞肿瘤 恶性潜能未定肿瘤,NCCN指南（2015.V1）,上皮性卵巢癌应行完整的手术分期，因为30%患者会分期上升。 生殖细胞肿瘤，推荐行完整的分期手术；但对于儿童、青春期患者不建议分期手术。 对于性索间质肿瘤推荐行完整的分期手术，但可不行淋巴结切除术。 交界肿瘤尽管行分期手术有可能分期升级，但切除大网膜及淋巴结不改善预后，因此，有生育要求的可不行分期手术，单纯附件切除

24、。,卵巢上皮性癌,患者年龄 35 岁，渴望生育； 手术病理分期为 Ia 期； 高分化； 对侧卵巢外观正常，活检后病理检查阴性； 腹腔细胞学检查阴性； “高危区域”(包括子宫直肠陷凹、结肠侧沟、肠系膜、大网膜和腹膜后淋巴结)探查及多点活检均阴性； 有随诊条件； 完成生育后视情况再行子宫及对侧附件切除术。,指南,卵巢恶性生殖细胞肿瘤,多数卵巢恶性生殖细胞肿瘤为单侧； 复发也很少在对侧卵巢和子宫，切除对侧卵巢和子宫并不改善患者预后； 化疗敏感。 因此，保留生育功能可作为卵巢恶性生殖细胞肿瘤治疗的一个基本原则，不受期别的限制。,指南,手术范围,患侧附件切除术，保留对侧正常的卵巢和未受侵犯的子宫； 尽可

25、能将转移病灶切除干净； 术后辅以化疗，化疗期间进行卵巢保护。 对早期的卵巢无性细胞瘤和 I 级未成熟畸胎瘤，同时还应行大网膜切除和腹膜后淋巴结切除的全面分期手术，如手术病理分期为 Ia1 期，术后可不予化疗。,指南,卵巢交界性肿瘤(Borderline ovarian tumors，BOT),大约10-15%的上皮性卵巢肿瘤为交界性肿瘤 高发年龄为45-49岁，三分之一年龄40岁，这部分人中有相当多的人仍希望保留生育能力。 大部分交界肿瘤行为类似于良性肿瘤，而其中10-15%的BOT倾向于恶性行为，更易转移和复发。 大约80%左右的患者在I期发现。 预后很好，但复发率为10-20%。,BOT的

26、淋巴结转移,卵巢交界性肿瘤存在淋巴结转移发生率为116%，受累淋巴结多属盆腔、主动脉旁淋巴结。 受累淋巴结病变类似非浸润性种植者淋巴结受累一般不影响预后。 浸润性种植者有较高的复发率，偶有转化为明显癌者且影响预后。 文献报道即使淋巴结转移也对复发和OS影响不大，因此，许多人主张不行淋巴结清扫。,BOT保留生育原则,早期单侧卵巢交界性肿瘤：对于年龄 40 岁的年轻患者，行患侧附件切除术，保留生育功能。不主张进行分期手术，因为会造成盆腔粘连，导致术后不育。 早期双侧卵巢交界性肿瘤：只要有正常卵巢组织存在，也可行肿瘤剔除术，保留生育功能。 晚期卵巢交界性肿瘤：只要对侧卵巢和子宫未受累无外生型乳头结构

27、及浸润性种植，也可考虑进行保留生育功能治疗。,指南,BOT的再分期的必要性,有报道70 例BOT再分期患者中，I期的65例患者8例分期升高（12.3% ），大部分为浆液性。 对于再分期和没有再分期的患者，OS没有不同。 因此主张对于I期患者，尤其粘液性不行再分期手术。,妇科恶性肿瘤保留生育功能相关的生殖内分泌治疗,胚胎冷冻,最成熟、成功率最高的保留生育功能方法。 方法： 在化疗或手术前刺激卵巢并取卵 体外受精或卵母细胞胞质内单精子注射 体外培养受精卵及胚胎，并冷冻保存 化疗结束后进行胚胎移植。 在激素敏感型肿瘤患者可应用芳香化酶抑制剂(如来曲唑)或他莫昔芬作为卵巢刺激的药物。具有既刺激卵巢、又抑制雌激素水平的作用。,卵母细胞冷冻,适用于未婚 (包括青春期前) 不想使用捐赠精子的患者。 未成熟卵母细胞冷冻保存：可不刺激卵巢，可于月经周期的任何时间取不成熟卵母细胞。或者在卵巢组织切薄片冻存时寻找不成熟卵母细胞，体外培养成熟后冷冻保存。 成熟卵母细胞冷冻保存：需要刺激卵巢，目前卵巢刺激时间根据卵泡情况可以随时开始，不再依赖于月经周期。,卵母细胞冷冻保存,1 项荟萃分析显示，使用此方法可获得 21的活产率。 研究显示，使用卵母