药理学第2章 药效学.ppt

1、第二章药物对机体的作用-药效学,一、药物作用的性质和方式 （一）药物作用的性质 药物作用：是指药物与机体组织间的原发作用； 药物效应：是指药物原发作用所引起机体器官原有功能的改变。,第一节 药物的基本作用,药物,靶点结合,效应,机体生理、 生化功能或 形态的改变,药物作用的性质：兴奋或抑制 兴奋：是指药物使机体原有功能加强。 如肾上腺素升高血压，呋噻米增加尿量 抑制：是指药物使机体原有功能减弱。 如阿司匹林退热，戊巴比妥钠催眠,（二）药物作用的方式,局部作用：是药物在用药局部直接发挥的作用。 全身作用：是药物在吸收后，随血液循环分布到各组织器官而发挥的作用又称吸收作用或系统作用。,二、药物作用

2、的选择性和两重性,（一）药物作用的选择性 药物作用的选择性: 是指机体的各组织器官对药物的敏感性不同。它是药物分类的依据。 药物作用选择性的原因： 药物与组织亲和力大 组织细胞对药物的反应性高,意义: 选择性高，活性高，针对性强; 选择性低，作用广，针对性不强， 不良反应多。 对临床的指导作用： 应尽可能选用选择性高的药物 有多种病因或病因未明时，可选用 选择性较低的药物。,（二）药物作用的两重性,药理作用,治疗作用,不良反应,对因治疗 对症治疗,副反应 毒性反应 变态反应 继发性反应 后遗效应 致畸作用,1、治疗作用,对因治疗: 消除原发致病因子。 对症治疗: 用药改善疾病症状。 急则治标，

3、缓则治本,2、不良反应,(1) 副作用: 药物在治疗量时，出现的与 治疗目的无关的不适反应。 多可恢复 主要与药物作用选择性较低有关。,阿托品,(2) 毒性反应:用药剂量过大或用药时间过长，导致药物在体内蓄积过多，达到最小中毒量时，引起的严重不良反应。有时虽剂量较小，但机体对药物过于敏感也可出现。,急性毒性,慢性毒性,(3) 变态反应:机体受药物刺激时，发生的异常免疫反应。,变态反应分型,1.型过敏反应:过敏性休克，哮喘，麻疹，血管 神经性水肿等。 2.型溶细胞反应:溶血性贫血，粒细胞减少症， 血小板减少性紫癜等。 3. 型免疫复合物反应:血清病，类风湿性关节炎， 内源性支气管哮喘等。 以上为

4、速发型。 4. 迟发型型变态反应:接触性皮炎，药热等。,Type I (IgE-mediated or anaphylactic-type),Type- I Hypersensitivity: Production of IgE in Response to an Allergen,Type- I Hypersensitivity: Allergen Interaction with IgE on the Surface of Mast Cells Triggers the Release of Inflammatory Mediators,The next time the allergen

5、 enters the body, it cross-links the Fab portions of the IgE bound to the mast cell. This triggers the mast cell to degranulate, that is, release its histamine and other inflammatory mediators. The inflammatory mediators are now able to bind to receptors on target cells which leads to dilation of bl

6、ood vessels, constriction of bronchioles, excessive mucus secretion, and other symptoms of allergy.,Type II (Antibody-dependent cytotoxicity),1. opsonization of the host cells whereby phagocytes stick to host cells by way of IgG, C3b, or C4b and discharge their lysosomes,Opsonization During Type-II

7、Hypersensitivity,IgG reacts with epitopes on the host cell membrane. Phagocytes then bind to the Fc portion of the IgG and discharge their lysosomes.,2. Activation of the classical complement pathway causing MAC lysis of the cells,MAC Lysis During Type-II Hypersensitivity,IgG or IgM reacts with epit

8、opes on the host cell membrane and activates the classical complement pathway. Membrane attack complex (MAC) then causes lysis of the cell.,3. ADCC destruction of the host cells whereby NK cells attach to the Fc portion of the antibodies.,ADCC Destruction During Type-II Hypersensitivity,Antibodies r

9、eact with self epitopes on the host cell membrane and NK cells bind to the Fc of the antibodies. The NK cell is then able to contact the cell and release pore-forming proteins called perforins, proteolytic enzymes called granzymes, and chemokines. Granzymes pass through the pores and activate the en

10、zymes that lead to apoptosis of the infected cell by means of destruction of its structural cytoskeleton proteins and by chromosomal degradation. As a result, the cell breaks into fragments that are subsequently removed by phagocytes. Perforins can also sometimes result in cell lysis.,Type III (Immu

11、ne complex-mediated),Type-III Hypersensitivity: Immune Complex,Large quantities of soluble antigen-antibody complexes form in the blood and are not completely removed by macrophages. These antigen-antibody complexes lodge in the capillaries between the endothelial cells and the basement membrane. Th

12、e antigen-antibody complexes activate the classical complement pathway and complement proteins and antigen-antibody complexes attract leukocytes to the area. The leukocytes then discharge their killing agents and promote massive inflammation. This leads to tissue death and hemorrhage.,Delayed Hypers

13、ensitivity (Type IV),(4) 继发性反应:由治疗作用引起的不良后果。如 二重感染。 二重感染:长期应用广谱抗生素，使敏感菌受 抑制，耐药菌过量增殖，而引起的新的感染。 如伪膜性肠炎、鹅口疮等。 (5) 后遗效应:指停药后，血药浓度已降低至最低 有效浓度以下，仍残存的生物效应。 (6) 致畸作用:有些药物能影响胚胎发育，引起畸胎。,震惊世界的化学药物中毒 “反应停(thalidomide )事件”,第二节受体理论,受体 (receptor):是存在于细胞膜或细胞内的能识别特异性配体 (ligand) 并与之相结合，进一步通过一系列复杂的信号转导过程，引起生物效应的大分子化合物

14、。 配体：药物、激素、递质等。,一、受体基本概念,1921年Loewi通过实验证明神经兴奋时释放神经递质 Dale 证明这种物质就是乙酰胆碱（Ach），获1936年诺贝尔奖 Von Euler 证明交感神经末稍释放去甲肾上腺素（NE),获1971年诺贝尔奖,1878年Langley提出兴奋的传递是通过分泌一种兴奋物质而实现的，但缺乏实验依据。,Otto Loewis Experiment,特异性 高亲和力 饱和性 可逆性 亚细胞或分子特征 配体结合试验资料与药理活性的相关性 生物体内存在内源性配体,二、受体的特性：,三、受体类型和调节,（一）受体类型 根据受体存在的部位： (1) 细胞膜受体：

15、位于靶细胞膜上，如胆碱受体、 肾上腺素受体、多巴胺受体、阿片受体、 组胺受体、胰岛素受体等。 (2) 胞浆受体：位于胞浆，如肾上腺皮质激素受体等。 (3) 胞核受体：位于胞核内，如甲状腺素受体。,根据受体蛋白结构、信息转导、效应性质、受体位置的特点：,(1) 含离子通道的受体 (2) G蛋白偶联受体 (3) 具有酪氨酸激酶活性的受体 (4) 调节基因表达的受体,（二）受体调节,受体调节: 受体和配体作用，使有关受体数目和亲和力变化。,向下调节: 长期使用激动剂，使受体数目减少或亲和力下降。 如异丙肾上腺素治疗哮喘产生的耐受性。 向上调节: 长期使用拮抗剂，使受体数目增多或亲和力增强。 如长期应

16、用普萘洛尔突然停药的反跳现象。,1.向下调节和向上调节,（1）同种调节: 配体作用于受体，使自身受体发生 变化。 如 -肾上腺素受体 （2）异种调节: 配体作用其特异性受体，使另一种 受体发生变化。 如 -肾上腺素受体可被甲状腺素、糖皮质激素 调节。,2. 同种调节和异种调节,第三节药效学概述,一、作用于受体的药物 (一) 激动剂和部分激动剂 . 激动剂: 具有高亲和力和高内在活性。 . 部分激动剂: 具有高亲和力和较低的内在活性；增大剂量也不能产生最大效应。,激动剂的量效关系,（二）竞争性拮抗剂与非竞争性拮抗剂,1. 竞争性拮抗剂 与激动剂相互竞争相同受体的药物。 阿托品是乙酰胆碱的竞争性拮

17、抗剂。若以量效 曲线来表示两者的作用，阿托品可使此曲线平 行右移，但不影响药物的最大效能。,. 竞争性拮抗,最大反应不变 曲线平行右移，斜率不变,. 非竞争性拮抗剂 不与激动剂相互竞争相同受体, 但可妨碍激动剂与特异性受体结合的药物。,2 . 非竞争性拮抗,最大反应降低 曲线不平行右移,二、药物作用机制,(一) 非特异性药物作用机制 主要与药物理化性质有关: 1、改变渗透压 如口服硫酸镁，静注甘露醇。 2、脂溶作用 如乙醚。 3、络合作用 如二巯基丁二酸钠。 4、改变 pH 值 如碳酸氢钠、氢氧化铝。,（二）特异性药物作用机制,主要与药物化学结构有关: 1、对受体的激动和拮抗 2、影响递质释放

18、和激素分泌 3、影响自身活性物质 4、影响酶活性 5、影响离子通道,（三）药物作用和信号转导,1. 配体跨膜调节胞浆基因表达,2. 配体激活跨膜的酪氨酸蛋白激酶,各类受体酪氨基激酶,3. 配体门控离子通道,4. G蛋白的信号转导,G蛋白的信号途径的方式：,(1) 激活腺苷酸环化酶,环化核苷酸,(2) 抑制腺苷酸环化酶,(3) G蛋白介导的离子通道,（4）激活钙和肌醇磷脂代谢,肌醇磷脂的代谢,二酰基甘油（DAG） 三磷酸肌醇（IP3）,4，5-二磷酸磷脂酰肌醇,（5） 鸟苷酸环化酶的信号传导途径,L-精氨酸,L-瓜氨酸,三 、药物的构效关系和量效关系,(一) 药物的构效关系,Estradiol,Diethylstilbestrol,己烯雌酚和雌二醇,化学结构,S-萘普生的抗炎作用为R-萘普生的28倍,萘普生 Naproxen,光学异构体,量的差别,反应停 Thalidomide,S-thalidomide 致畸作用,质的差别,氯霉素 Chloramphe