中医药大学生物化学课件JC整理11-脂代谢(5).ppt

1、第 十 章,脂 类 代 谢,Metabolism of Lipid,第 一 节 脂类的分类、 含量、分布及生理功能,第 二 节 脂类的消化与吸收 Digestion and Absorption of Lipid,脂类的消化,条件 乳化剂（胆汁酸盐、甘油一酯、甘油二酯等）的乳化作用； 酶的催化作用,部 位 主要在小肠上段,消化过程及相应的酶,甘油三酯,产 物,食物中的脂类,2-甘油一酯 + 2 FFA,磷 脂,溶血磷脂 + FFA,胆固醇酯,胆固醇 + FFA,微团 (micelles),脂肪与类脂的消化产物，包括甘油一酯、脂酸、胆固醇及溶血磷脂等以及中链脂酸（610C）及短链脂酸（24C）构

2、成的的甘油三酯与胆汁酸盐，形成混合微团(mixed micelles)，被肠粘膜细胞吸收。,脂类的吸收,部 位 十二指肠下段及空肠上段,方式,长链脂酸及2-甘油一酯,肠粘膜细胞（酯化成TG）,胆固醇及游离脂酸,肠粘膜细胞（酯化成CE）,溶血磷脂及游离脂酸,肠粘膜细胞（酯化成PL）,甘油三酯的消化与吸收,血脂 血浆脂蛋白的分类、组成特点及结构 载脂蛋白的定义、种类、功能 血浆脂蛋白的代谢 血浆脂蛋白代谢异常,第三节 血脂,一、血 脂,定义 血浆所含脂类统称血脂，包括：甘油三酯、磷脂、胆固醇及其酯以及游离脂酸。,来源 外源性从食物中摄取 内源性肝、脂肪细胞 脂库动员 及其他组织合成后释放入血,*

3、血脂含量受膳食、年龄、性别、职业及代谢等的影响，波动范围很大。,组成与含量 总 脂 400700mg/dl (5 mmol/L) 甘油三酯 10150mg/dl (0.11 1.69 mmol/L) 总 磷 脂 150250mg/dl (48.44 80.73 mmol/L) 总胆固醇 100250mg/dl (2.59 6.47 mmol/L) 游离脂酸 520mg/dl (0.195 0.805 mmol/L),二、血浆脂蛋白的分类、组成及结构,分 类,电泳法,血脂与血浆中的蛋白质结合，以脂蛋白(lipoprotein)形式而运输。,乳糜微粒 (chylomicron, CM) 极低密度脂

4、蛋白 (very low density lipoprotein, VLDL) 低密度脂蛋白 (low density lipoprotein, LDL) 高密度脂蛋白 (high density lipoprotein, HDL),超速离心法分类,两种脂蛋白分类法的对照,CM CM VLDL 前-脂蛋白 LDL -脂蛋白 HDL -脂蛋白 超速离心法 电泳法,血 浆 脂 蛋 白 的 组 成 特 点,血浆脂蛋白的结构,疏水性较强的TG及胆固醇酯位于内核。,具极性及非极性基团的载脂蛋白、磷脂、游离胆固醇，以单分子层借其非极性疏水基团与内部疏水链相联系，极性基团朝外。,三、载脂蛋白,定义 载脂蛋白

5、(apolipoprotein, apo) 指血浆脂蛋白中的蛋白质部分。,种类（18种） apo A: A、A、A apo B: B100、B48 apo C: C、C、C apo D apo E, 载脂蛋白可调节脂蛋白代谢关键酶活性：,A激活LCAT (卵磷酯胆固醇脂转移酶) C激活LPL (脂蛋白脂肪酶) A辅助激活LPL C抑制LPL A激活HL (肝脂肪酶), 载脂蛋白可参与脂蛋白受体的识别：,A识别HDL受体 B100，E 识别LDL受体, 结合和转运脂质，稳定脂蛋白的结构,功 能,四、血浆脂蛋白的代谢,（一）乳糜微粒,来 源,代 谢,CM的生理功能 运输外源性TG。,存在于组织毛细

6、血管内皮细胞表面 使CM中的TG、磷脂逐步水解，产生甘油、FA及溶血磷脂等。,LPL（脂蛋白脂肪酶）,（二）极低密度脂蛋白,来 源,+ apo B100、E,代 谢,VLDL,VLDL 残粒,LDL,LPL,LPL、HL,LPL脂蛋白脂肪酶 HL 肝脂肪酶,FFA,外周组织,FFA,肝细胞合成的TG 磷脂、胆固醇及其酯,VLDL是由肝脏合成的,VLDL的生理功能： 运输内源性TG,内 源 性 VLDL 的 代 谢,（三）低密度脂蛋白,来 源：由VLDL转变而来,代 谢,LDL受体代谢途径,LDL受体广泛分布于肝动脉壁细胞等全身各组织的细胞膜表面,特异识别、结合含apo E或apo B100的脂

7、蛋白，故又称apo B,E受体。,低密度脂蛋白受体代谢途径：,LDL 的 代 谢,LDL的生理功能 转运肝合成的内源性胆固醇至肝外,* 正常人每天降解45%的LDL，其中2/3经LDL受体途径降解，1/3由清除细胞清除。,（四）高密度脂蛋白,主要在肝脏合成；小肠亦可合成。 CM、VLDL代谢时，其表面apo A、A、A、apo C及磷脂、胆固醇等离开亦可形成新生HDL。,来 源, 使HDL表面卵磷脂2位脂酰基转移到胆固醇3位羟基生成溶血卵磷脂及胆固醇酯 使胆固醇酯进入HDL内核逐渐增多 使新生HDL成熟,LCAT的作用（由apo A激活）,成熟HDL可与肝细胞膜SR-B1受体结合而被摄取。,胆

8、固醇酯 部分由 HDL 转移到 VLDL 少量由 HDL 转移到肝,胆固醇在肝内转变成胆汁酸或直接通过胆汁排出体外。,HDL 的 代 谢,HDL的生理功能 主要是参与胆固醇的逆向转运(reverse cholesterol transport, RCT)，即将肝外组织细胞内的胆固醇，通过血循环转运到肝，在肝转化为肝汁酸后排出体外。 HDL是apo的储存库。,血 浆 脂 蛋 白 代 谢 总 图,第 四 节 甘油三酯的中间代谢 Metabolism of Triglyceride,（一） 脂肪的动员,定义 储存在脂肪细胞中的脂肪，被肪脂酶逐步水解为FFA及甘油，并释放入血以供其他组织氧化利用的过程

9、。,关键酶 激素敏感性甘油三酯脂肪酶 (hormone-sensitive triglyceride lipase , HSL),一、甘油三酯的分解代谢,脂肪动员过程,脂解激素-受体,G蛋白,AC,ATP,cAMP,PKA,HSLa(无活性),HSLb(有活性),TG,甘油二酯 （DG）,甘油一酯,甘 油,HSL-激素敏感性甘油三酯脂肪酶,甘油 3-P-甘油 磷酸二羟丙酮 3-P-甘油醛 糖代谢 （糖酵解、有氧氧化、糖异生）,（二） 甘油的代谢,（二）脂肪酸的-氧化,脂肪酸的活化 脂酰 CoA 的生成（胞液）,* 脂酰CoA合成酶(acyl-CoA synthetase)存在于内质网及线粒体外

10、膜上,关键酶,2. 脂酰CoA 进入线粒体,3. 脂肪酸的氧化,脱氢,加水,再脱氢,硫解,脂酰CoA,-羟脂酰CoA,-酮脂酰CoA,脂酰CoA+乙酰CoA,目 录,5,目 录,肉碱转运载体,线粒体膜,活 化：消耗2个高能磷酸键,氧 化：,每轮循环 四个重复步骤：脱氢、水化、再脱氢、硫解 产物：1分子乙酰CoA 1分子少两个碳原子的脂酰CoA 1分子NADH+H+ 1分子FADH2,4. 脂酸氧化的能量生成 以16碳软脂酸的氧化为例,7 轮循环产物：8分子乙酰CoA 7分子NADH+H+ 7分子FADH2,能量计算： 生成ATP 812 + 73 + 72 = 131 净生成ATP 131 2

11、 = 129,ATP： n/212+(n/2 - 1) 5 - 2,乙酰乙酸(acetoacetate) 、-羟丁酸(-hydroxybutyrate)、丙酮(acetone)三者总称为酮体，是脂肪酸在肝脏分解的中间代谢产物。,血浆水平：0.030.5mmol/L(0.35mg/dl),代谢定位： 生成：肝细胞线粒体 利用：肝外组织（心、肾、脑、骨骼肌等）线粒体,（四）酮体的生成和利用,CoASH,CoASH,NAD+,NADH+H+,-羟丁酸 脱氢酶,HMGCoA 合酶,乙酰乙酰CoA硫解酶,HMGCoA 裂解酶,1. 酮体的生成,NAD+,NADH+H+,琥珀酰CoA,琥珀酸,CoASH+

12、ATP,PPi+AMP,CoASH,2. 酮体的利用,琥珀酰CoA转硫酶 （心、肾、脑及骨骼肌的线粒体）,乙酰乙酰CoA硫激酶 （肾、心和脑的线粒体）,乙酰乙酰CoA硫解酶（心、肾、脑及骨骼肌线粒体）,2乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,乙酰CoA,乙酰乙酸,HMGCoA,D(-)-羟丁酸,丙酮,乙酰乙酰CoA,琥珀酰CoA,琥珀酸,酮体的生成和利用的总示意图,2乙酰CoA,3. 酮体生成的生理意义,酮体是肝脏输出能源的一种形式。并且酮体可通过血脑屏障，是糖缺乏时脑组织的重要能源。 酮体利用的增加可减少糖的利用，有利于维持血糖水平恒定，节省蛋白质的消耗。,4. 酮体生成的调节,（1） 饱食及饥饿的影

13、响（主要通过激素的作用）,（2）肝细胞糖原含量及代谢的影响,反之，糖代谢减弱，脂酸氧化及酮体生成均加强。,丙二酰CoA竞争性抑制肉碱脂酰转移酶 ，抑制脂酰CoA进入线粒体，脂酸氧化减弱，酮体生产减少。,（3）丙二酰CoA抑制脂酰CoA进入线粒体,5. 酮体过多导致的危害,酮症酸中毒 （饥饿、高脂低糖饮食、糖尿病等） 脂肪动员过剩 酮体 -血酮体-酮尿症,脂肪组织：主要以葡萄糖为原料合成脂肪，也利用CM或VLDL中的FA合成脂肪。,二、甘油三酯的合成代谢,（一）合成部位,肝 脏：肝内质网合成的TG，组成VLDL入血。,小肠粘膜：利用脂肪消化产物再合成脂肪。,1. 甘油和脂酸主要来自于葡萄糖代谢

14、2. CM中的FFA（来自食物脂肪）,（二）合成原料,1. 甘油一酯途径（小肠粘膜细胞）,2. 甘油二酯途径（肝、脂肪细胞）,（三）合成基本过程,* 3-磷酸甘油主要来自糖代谢。,* 肝、肾等组织含有甘油激酶，可利用游离甘油。,三、脂酸的合成代谢,组 织：肝（主要） 、脂肪等组织 亚细胞： 胞液：主要合成16碳的软脂酸（棕榈酸） 肝线粒体、内质网：碳链延长,1. 合成部位,（一）软脂酸的合成,乙酰CoA、ATP、HCO3、NADPH、Mn2+,2. 合成原料,线 粒 体 膜,胞液,线粒体基质,丙酮酸,丙酮酸,苹果酸,草酰乙酸,柠檬酸,柠檬酸,乙酰CoA,苹果酸,（1）丙二酰CoA的合成,3.

15、软脂酸合成酶系及反应过程,乙酰CoA羧化酶 (acetyl CoA carboxylase)是脂酸合成的限速酶，存在于胞液中，其辅基是生物素，Mn2+是其激活剂。,（2）脂酸合成,从乙酰CoA及丙二酰CoA合成长链脂酸，是一个重复加成过程，每次延长2个碳原子。,各种生物合成脂酸的过程基本相似。,* 软脂酸合成酶,大肠杆菌 有7种酶蛋白（脂肪酰基转移酶、丙二酰CoA酰基转移酶、酮脂肪酰合成酶、酮脂肪酰还原酶、羟脂酰基脱水酶、脂烯酰还原酶和硫酯酶），聚合在一起构成多酶体系。,* 软脂酸的合成过程,经过7轮循环反应，每次加上一个丙二酰基，增加两个碳原子，最终释出软酯酸。,目 录,软脂酸合成的总反应,

16、CH3COSCoA + 7 HOOCH2COSCoA + 14NADPH+H+,CH3(CH2)14COOH + 7 CO2 + 6H2O + 8HSCoA + 14NADP+,软 脂 酸 的 合 成 总 图,目 录,甘油二酯途径,第 五 节 类 脂 的 代 谢Metabolism of Phospholipid,分解：脂肪酸、磷酸、含氮碱、甘油 合成：脂肪肝,甘油磷脂代谢,胆固醇的结构、分布和生理功能 胆固醇的合成 合成部位 合成原料 合成过程 合成调节 胆固醇的转化,胆固醇代谢,* 胆固醇(cholesterol)结构,固醇共同结构 环戊烷多氢菲,概 述,动物胆固醇(27碳),* 胆固醇的

17、生理功能,是生物膜的重要成分，对控制生物膜的流动性有重要作用；,是合成胆汁酸、类固醇激素及维生素D等生理活性物质的前体。,* 胆固醇在体内含量及分布,含量： 约140克,分布： 广泛分布于全身各组织中 大约 分布在脑、神经组织 肝、肾、肠等内脏、皮肤、脂肪组织中也较多 肌肉组织含量较低 肾上腺、卵巢等合成类固醇激素的腺体含量较高,存在形式：游离胆固醇 胆固醇酯,一、 胆固醇的合成,组织定位：除成年动物脑组织及成熟红细胞外，几乎全身各组织均可合成，以肝、小肠为主。 细胞定位：胞液、光面内质网,（一）合成部位,1分子胆固醇,18乙酰CoA + 36ATP + 16(NADPH+H+),葡萄糖有氧氧

18、化,葡萄糖经磷酸戊糖途径,乙酰CoA通过柠檬酸-丙酮酸循环出线粒体,（二）合成原料,（三）合成基本过程,1. 甲羟戊酸 的合成,目 录,2. 鲨烯的合成,3. 胆固醇的合成,目 录,（四）胆固醇合成的调节,HMG-CoA还原酶,酶的活性具有昼夜节律性 (午夜最高 ，中午最低 ） 可被磷酸化而失活，脱磷酸可恢复活性 受胆固醇的反馈抑制作用 胰岛素、甲状腺素能诱导肝HMG-COA还原酶的合成,ACAT脂酰CoA 胆固醇脂酰转移酶,胆固醇的酯化,二、胆固醇的转化,（一）转变为胆汁酸 (bile acid)（肝脏）,（二）转化为类固醇激素,（三）转化为7 - 脱氢胆固醇（皮肤）- vitD,胆固醇的母核环戊烷多氢菲在体内不能被降解，但侧链可被氧化、还原或降解，实现胆固醇的转化。,（肾上腺皮质、睾丸、卵巢等内分泌腺）,胆