病理生理学1.ppt

1、病理生理学教研室 张德玲,第十六章 心血管功能障碍,第一节 心功能不全 (cardiac insufficiency) 第二节 动脉粥样硬化,(atherosclerosis),心血管疾病导致死亡的主要原因是什么？,第一节 心功能不全,讲 述 内 容,概述 病因、诱因、分类与分期 机体的代偿适应反应 心力衰竭的发生机制 临床表现的病理生理基础 防治的病理生理基础,概述,泵血能力： 70ml/搏 70 次/min 60min24h ,体积：拳头大小 总量：不超过500g,10 万次/天,7056 L /天,Determinants of cardiac function,心功能不全 (cardi

2、ac insufficiency),各种原因导致心脏泵血功能降低,心 力 储 备,心力衰竭（heart failure）,在各种致病因素的作用下，心脏的舒缩功能发生障碍，使心输出量绝对或相对下降，以致不能满足机体代谢需要的病理生理过程。,心功能不全与心力衰竭,心功能不全 包括心脏泵血功能受损但处于完全代偿直至失代偿的整个过程。,心力衰竭 患者出现输出量减少和循环淤血的症状和体征，属于心功能不全的失代偿阶段。,循环衰竭（circulatory failure）循环系统中任一组分（如心脏、血管及血容量等）发生改变而导致的心排出量不足。 心肌衰竭（myocardial failure) 原发性心肌舒

3、缩功能障碍引起的心力衰竭。 充血性心力衰竭（congestive heart failure） 心衰呈慢性经过时，常伴有血容量及组织间液代偿性增多及体循环和（或）肺循环淤血、水肿。,心肾学说（后向衰竭与前向衰竭学说） 血液动力学说（前负荷与后负荷学说） 神经激素学说 心室重构学说,历史沿革,患 病 率,550,000 新发病例/年,1996 WHO 调查:,发病率：1.9% menwomen 2年死亡率： 37% 6年死亡率： 82%,中国:,目前心力衰竭患病人高达1000万,2001年调查心力衰竭发病率在1%,500万人,美国:,冠心病 (CAD) 高血压 (Hypertension) 心肌

4、病 (Cardiomyopathy) 瓣膜疾病 (Valvular heart disease),What causes heart failure?,family history of heart failure（家族史） diabetes（糖尿病） marked obesity（肥胖） heavy consumption of alcohol, or drug abuse（酗酒、 滥用药） 5. failure to take medications （治疗不及时） 6. large salt intake in diet （高盐饮食） 7. sustained rapid heart r

5、hythms （心律失常）,Other factors,一、病因,病 因,第一节 心力衰竭的病因、诱因与分类,(一) 心肌受损,(二) 心脏负荷过度,压力负荷 心室收缩时承受的负荷，又称为后负荷。,容量负荷 心室舒张时承受的负荷，又称为前负荷。,图 心包炎,区别：心室充盈受限,紧张、忧郁,感染、妊娠与分娩、心律失常,水电解质与酸碱平衡紊乱、过多输液,甲亢、贫血.,常 见 诱 因,妊娠,心律失常,劳累，过度运动，紧张、激动、寒冷,二、诱因,最常见诱因：感染 为什么感染会诱发心力衰竭 ？,三、分类与分期,划分方法 根据心力衰竭的发病部位 根据心肌收缩与舒张功能的障碍 根据心输出量的高低 根据心力衰

6、竭起病及病程发展速度 根据心力衰竭病情严重程度,按心力衰竭的发生部位 左心衰竭 右心衰竭 全心衰竭 按心肌收缩与舒张功能的障碍 收缩功能不全性心力衰竭（收缩性衰竭） 舒张功能不全性心力衰竭（舒张性衰竭）,分类,起病及病程发展速度 急性心力衰竭 (acute heart failure)： 起病急，发展迅速，心输出量在短时间内大幅度 下降，此时机体代偿机制常来不及动员 慢性心力衰竭 (Chronic heart failure)： 起病缓慢，机体有充分时间动员代偿机制 心输出量的高低 低输出量性心力衰竭 高输出量性心力衰竭（甲亢、严重贫血、Vit B1缺乏） 主要原因是高动力循环状态,低输出量

7、型心衰,高输出量 型心衰前,高输出量 型心衰,正常心输出量,正常人,根据心力衰竭病情严重程度 轻度心力衰竭：代偿完全处于一级或二级心功能状态 中度心力衰竭：代偿不全，心功能三级 重度心力衰竭：完全失代偿，心功能四级,分 期,1. NYHA 心功能分级法 （New York Heart Association）,分 期,2. 美国ACC/AHA心力衰竭分期法,心泵功能障碍,第二节 机体的代偿反应,代 偿 反 应,心脏本身的代偿,心脏以外的代偿,血流重分布 血容量增加 氧离曲线右移 造血功能增强,交感-肾上腺髓质系统,(神经-体液调节),一、 神经-体液调节机制激活,（一）交感神经系统兴奋性增高,

8、钠水重吸收,血浆容量,不利效应,运用-受体阻滞剂，减轻慢性心功能障碍中持续交感神经系统过度兴奋的不良影响，对心力衰竭的治疗显示出良好效应。,交感神经系统过度兴奋也会对心泵功能产生许多不利影响： 增加心肌耗氧量，减少冠脉流量 全身血管收缩，增加前后负荷 诱发心律失常 激活RAAS，引起钠水潴留(retension) 促进心室重构 组织低灌流，引起骨骼肌疲劳(fatigue),（二）肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活,心衰 心输出量 压力感受器 交感 迷走 心缩力、血管收缩 缺血缺氧 化学感受器 呼吸深快 回心血量,肾血管收缩,GFR,RAAs,Ang,钠水重吸收,（一）CA （二）RA

9、As （三）ANP （四）ADH,血压,BP肾灌注 机制：GFR 交感 肾上腺髓质兴奋 肾素 血管紧张素 醛固酮系统激活 肾内血流重分布 钠水重吸收 滤过分数（FF） 醛固酮ADH ANP 意义：积极作用心室充盈CO维持动脉血压 不利影响心性水肿，心脏负荷耗氧,促进血管收缩，促进心室重构,(二)心脏本身的代偿反应,心率加快 心肌收缩性增强 心脏紧张源性扩张 心室重构,心率储备 动用收缩期储备 动用舒张期储备,图 心力储备对提高心排出量的作用 （图中面积代表心排出量）,意义: 动员迅速，见效快迅速，贯穿始终； 一定程度的心率加快可以增加心输出量。,不利： 心率180次/min，使心肌耗氧量增高；

10、 缩短心脏舒张期，心脏充盈不足、冠脉血流量减少。,最灵敏、最快速的指标,1）心率加快,2)心肌收缩能力增强内在特性,交感兴奋时心肌中NE增多，激活心肌细胞膜1受体，使cAMP增多。cAMP经PKA使L型钙通道磷酸化，促进钙内流增多，收缩能力增强。,心泵功能的自身调节,3）心脏紧张源性扩张,在一定范围内，随着回心血量增加，心输出量增加取决于粗细肌丝重叠状态，有效横桥数目,Frank-Starling 机制：增加心肌初长度引起的自身调节,Frank-Starling定律,肌节初长,1.7,收缩力,0,2.1,2.2,3.65 m,max,Normal,心脏紧张源性扩张,舒张期储备:Frank-St

11、arling 机制,代偿能力有限,不利影响： 1. 心脏容积过度扩大，导致室壁 应力增加，心肌耗氧量增加； 2. 舒张末压增高影响冠脉灌流； 3. 使静脉系统淤血加重等。,4）心室重构,心室重构是心室在长期容量和压力负荷增加时，通过改变心室的代谢、功能和结构而发生的慢性代偿适应性反应。,心肌肥大,心肌改建,分子改建,心室重构,心肌肥大(myocardial hypertrophy) 心肌细胞体积增大、心室壁厚度增加、心脏重量增加,心肌改建： 心肌肥大，胎儿基因再表达，心肌细胞凋亡、坏死,心室重构：心肌和非心肌细胞、细胞外基质的变化 间质细胞重构：胶原合成分解间质胶原沉积，心肌僵硬度、顺应性，影

12、响 舒张功能,正常心脏横切面,长期 压力 超负荷,长期 容量 超负荷,（1）心肌肥大,心肌肥大的意义,代偿作用： （1）心肌总舒缩功能提高： 心肌收缩蛋白增多 心输出量增加 （2）心壁增厚降低室壁应力，使心肌耗氧量减少 具有强大的代偿作用,不利影响： （1）舒缩功能进行性下降： 蛋白活性降低 心肌过度肥大，心肌不平衡生长 （2）心肌顺应性降低 导致心力衰竭,为什么肥大心肌最终转为衰竭？,肥大心肌的不平衡生长： (500g) 冠脉微循环障碍 单位重量心肌的毛细血管数目减少 心肌细胞表面积相对不足 细胞Ca2+转运发生异常 心肌交感神经末梢密度相对降低 心肌去甲肾上腺素含量降低 肌球蛋白ATP 酶

13、活性降低 用能障碍 线粒体数目和功能相对不足 心肌能量生成不足,组织水平 心肌细胞中肌原纤维生长线粒体生长 心肌细胞生长毛细血管生长， 心肌组织成分生长心肌交感纤维生长,（2）心肌细胞表型变化,心肌受损、负荷加大 信号转导 胎儿基因活化,（肌球蛋白重链、轻链类型改变）,图：心泵功能代偿机制,三、心外代偿反应,血容量增加 血流重分布：全身性血液重新分布 红细胞增多：缺氧通过使肾脏的促红细胞生成素 释放增加 组织细胞利用氧的能力增强：组织细胞内线粒体数增加和线粒体生物氧化酶活性增加,心力衰竭与机体的代偿模式图,心力衰竭,机体代偿,心脏,HR,心脏紧张源性扩张,心肌肥大,收缩力,舒缩功能,心外,血容

14、量,血液重分配,红细胞、血红蛋白,心血供,有效循环血量,供血供氧,利用氧能力,细胞线粒体数 、呼吸酶活性,SV,CO,心肌舒缩功能降低,R x SV = CO,组织细胞缺血缺氧,第三节 心力衰竭的发生机制,心肌收缩功能降低 心肌舒张功能障碍 心脏各部位收缩活动不协调,上述称为收缩蛋白 称为调节蛋白,心肌收缩/舒张的基本单位,心肌收缩及舒张的分子机制,舒张,收缩,心肌收缩的分子基础,心肌cell兴奋去极化,肌球蛋白头部偏转，细肌丝向肌节中央滑行,Tnl从肌动蛋白移开,正常心肌兴奋 - 收缩偶联,肌节缩短，心肌收缩,mol/L,心肌正常舒缩所需要的基本物质： 收缩蛋白 调节蛋白 钙离子：把兴奋的电

15、信号转化为机械 收缩的过程中发挥中介作用 ATP：能量来源,一、收缩性下降,心肌进行正常的舒缩活动，必须具备的三个条件：,一、心肌收缩成分减少和排列改变,二、心肌能量代谢障碍,三、兴奋-收缩偶联障碍,心衰时收缩性下降的发生机制,一、收缩性下降,（一）细胞破坏,（1）坏死,原发损害：梗死、心肌炎、中毒、心肌病,继发损害：,负荷、肥厚、舒张期短缺血 胶原物质交换 高浓度NE、AT直接毒性作用,（2）凋亡 凋亡指数（凋亡细胞数/每100个细胞）达35.5 ( N:0.20.4%）,氧化应激儿茶酚胺自氧化、促炎性因子引起 呼吸爆发、黄嘌呤氧化酶激活、磷脂酶A2活化,细胞因子生成过多 TNF-、IL-1

16、、IL-6、IFN等 钙稳态失衡 线粒体功能异常,(1) 能量生成障碍： 严重缺血缺氧 VitB1严重缺乏 肥大心肌线粒体相对利用氧能力 葡萄糖有氧氧化及酵解的酶活性 （2）心肌细胞能量转化储存障碍:高活性的成人型CK减少 (3) 能量利用障碍：肌球蛋白头部ATP酶活性下降，酸中毒、 胎儿型蛋白增多,（二） 心肌能量代谢紊乱,ATP + 肌酸 磷酸肌酸,肌酸激酶,心肌肥大时，磷酸肌酸激酶活性,肌球蛋白ATP酶同工酶有三种: V1 (): 活性最高 V2 (): 活性次之 V3 (): 活性最低,过度肥大心肌其肌球蛋白头部ATP酶活性下降，原因是 V1 型转变为 V3 型,能量利用障碍,肌球蛋白

17、头部的ATP酶水解ATP减少 Ca2+转运及分布异常 心肌细胞不能维持正常的胞内离子环境 心肌蛋白合成减少,ATP缺乏影响心肌收缩性的途径：, 心肌兴奋收缩偶联障碍,兴奋收缩 1.Ca2+ 经 L- Ca2+ 通道进入胞浆。 2.Ca2+ 导致 Ca2+ 通过Ryanodine 受体从SR释放。 Ca2+ 浓度下降复位-舒张 3. 经ATP依赖的泵被SR再摄取 4. 从心肌质膜外出 Na+ / Ca2+ 交换 3:1 质膜Ca2+泵,ATP,cAMP,交感神经兴奋,胞浆Ca2+浓度瞬间,交感兴奋刺激 L- Ca2+通道磷酸化, 胞外Ca2+内流 途径：钙通道（电压依赖性、受体操纵性） 钠钙交换

18、体 作用：升高胞浆内Ca2+浓度；诱发肌浆网释放Ca2+ 原因：肥大心肌-R密度相对NE 酸中毒时，H+降低-R对NE的敏感性 高钾血症 K+与Ca2+竞争内流, 心肌兴奋收缩偶联障碍, 肌浆网Ca2+转运功能障碍 肌浆网摄取Ca2+ 能力 ：ATP，PLB磷酸化减弱 肌浆网储存Ca2+ 肌浆网释放Ca2+ ：RyR，酸中毒Ca2+与肌浆网钙储存蛋白 结合牢固,（3）肌钙蛋白与Ca2+结合障碍 改建心肌肌钙蛋白表型改变， 肌钙蛋白与Ca2+亲和力下降。 心肌细胞酸中毒导致Ca2+与肌钙蛋白结合障碍 酸中毒引起心肌收缩力减弱的机制： 酸中毒时，H+降低-R对NE的敏感性 酸中毒时Ca2+与肌浆网

19、钙储存蛋白结合牢固，除极化时释放Ca2+缓慢。 H+竞争性抑制Ca2+肌钙蛋白的结合位置（TnC） 酸中毒可引起高血钾，高钾血症 K+与Ca2+竞争内流,机制： 单位重量心肌交感N分布密度 线粒体数目相对，以及线粒体氧化磷酸化 水平，能量生成不足 肥大心肌毛细血管数量增加不足，心肌微循 环灌流不良 肌球蛋白ATP酶活性，能量利用障碍 肥大心肌肌浆网Ca2处理功能障碍，胞外 Ca2内流，肌浆网释放Ca2 ,（4）心肌重构(myocardial remodeling)的失代偿,收缩性下降的机制,心肌收缩性减弱,能量代谢异常,生成障碍,利用障碍,心肌细胞的坏死和凋亡,兴奋 - 收缩 藕联障碍,心肌重

20、构的失代偿,钙离子与肌钙蛋白结合障碍,钙离子内流障碍,钙离子 摄取 储存 释放, Ca2+ 复位延缓：ATP、 SR摄取Ca2+减少，外排Ca2+ 减少。 肌球肌动蛋白复合体解离障碍 心室舒张势能降低：心室的收缩作用减弱 冠脉灌流减少、心室内压过高 心室顺应性（单位压力变化所引起的容积改变）降低 原因：室壁增厚及间质增生、心肌炎及心肌水肿 意义： 顺应性心室充盈受限，CO 左室舒张末期压力肺静脉压导致肺淤血、 水肿，加重心力衰竭的临床症状,二、心室舒张功能异常,心肌舒张功能障碍,钙离子复位迟缓,ATP不足钙离子泵活性下降,肌球 肌动复合体解离障碍,心室舒张势能减弱,心室顺应性降低,心肌肥大室壁

21、变厚,水肿,间质增生纤维化,ATP不足,心肌肥大室壁变厚,间质增生纤维化,三、舒缩不协调,部分心肌收缩性减弱 部分心肌无收缩 部分心肌收缩性膨出 心脏各部收缩不协调,心肌收缩成分减少,心肌能量代谢障碍,心肌兴奋-收缩藕联障碍,心肌收缩功能降低,心室舒张势能减少,心室舒张功能障碍,心力衰竭,钙离子复位延缓,肌球-肌动蛋白复合体解离障碍,能量生成障碍,能量转化储存障碍,肌浆网钙离子转运障碍,胞外钙离子内流障碍,肌钙蛋白与钙离子结合障碍,能量利用障碍,心肌细胞数量减少,心肌结构改变,心室顺应性降低,心脏各部分舒缩活动不协调,第四节 临床表现的病理生理基础,心输出量减少（心脏前向衰竭） 静脉淤血（心脏

22、后向衰竭）,3. 心室充盈压和心室舒张末容积增大LVEDP RVEDP,一、心输出量减少,心排出量和心指数降低 心衰: CO 3.5 L/min CI2.2L/min.m2,收缩和舒张功能降低 EF= SV/ LVEDV ， EF45% +dp/dt max -dp/dt max,PAWP（肺动脉楔嵌压） PCWP(肺毛细血管楔压),心衰时PAWP当30mmHg时，可发生肺水肿。,CVP (中心静脉压) 正常值:6-12cmH2O，右心衰时CVP，但心源性休克。,4. 心率加快 血压 血液重新分配 其他,二、静脉淤血,静脉淤血的机制：,2.体循环淤血 见于右心衰,1.肺循环淤血 见于左心衰,1

23、.心排出量减少,2.循环血量增多,主要表现：,（一）体循环淤血（见于右心衰）,体征：,肝肿大食欲不振、恶心、腹胀,心性水肿（皮下水肿、腹水、胸水）,颈静脉怒张肝颈静脉返流征阳性,表现形式：呼吸困难（dyspnea） .劳力性呼吸困难 .端坐呼吸 .夜间阵发性呼吸困难 发病机制： .肺顺应性降低 .毛细血管旁感受器兴奋性增高 .气道阻力增加 .化学感受器传入冲动增加,（二）肺循环淤血(见于左心衰),劳力性呼吸困难,发病机制：,端坐呼吸,指病人卧位发生呼吸困难, 迫使病人取坐位。,发生机制：,患者平卧入睡后突发呼吸困难 加重，迫使患者苏醒、喘息。,夜间阵发性呼吸困难,发病机制： 1. 平卧时静脉回

24、流及水肿液吸收肺淤血、水肿 2. 入睡后迷走N张力支气管收缩通气阻力3. 入睡后CNS抑制对外周传入刺激不敏感, 当肺淤血很严重时才刺激呼吸中枢突然惊醒 。,肺水肿,毛细血管压升高 毛细血管通透性加大,肺水肿,全心衰竭,左心衰竭 右心衰竭,第五节 防治心力衰竭的病理生理基础,防治基本病因、消除诱因,改善心脏舒缩功能,减轻心脏前、后负荷,调整神经-体液系统失衡及改善心室重构,防治的病理生理基础,慢性心衰治疗目的的变迁,血流动力学的变化（CO，LVEDP） 是心力衰竭临床症状的基础。（过去治疗心衰的目标：延长生命） 心室重构（心室结构的变化） 心衰发生发展的基础。（现代治疗心衰的目标：改善心室重构，提高生活质量）,负重加鞭 （正性肌力药物）,负重减速 （负性肌力药物）,轻装加速 （扩血管、利尿）,过去的三套车,二、改善心脏的舒缩功能,1.改善心脏的收缩性：正性肌力药物 2.改善心肌舒张顺应性：钙通道拮抗剂,一、减轻心脏的负荷,1.调整心脏前负荷：利尿剂，限制食盐摄入 2.降低心脏后负荷：血管扩张剂,改善心脏舒缩功能 （5080年代）,三、控制水肿,效果：上述措施改善血流动