分子病与遗传性酶病1.ppt

1、1,conception,molecular disease：由于基因突变导致蛋白质分子结构或数量异常，从而引起机体一系列病理变化，并产生功能障碍的一类疾病称分子病。 inborn error metabolism：先天性代谢差错病。,2,Sorts,hemoglobinopathy； abnormal plasma protein； abnormal enzyme; immunodeficiency; receptor disease; membrane protein disease。,3,第一节 Hemoglobinopathy,4,Hemoglobinopathy血红蛋白病,指由于he

2、moglobin(Hb)合成异常而引起的疾病。分为： 1. Abnormal hemoglobin :珠蛋白基因异常而导致珠蛋白肽链结构与功能异常。 2. thalassemia：又称珠蛋白生成障碍性贫血，珠蛋白基因缺失或缺陷导致珠蛋白肽链合成速率降低。 种类多，携带者多（1亿）,5,一、血红蛋白,珠蛋白,血红蛋白,6,(1)类珠蛋白基因簇：, 1 2 1,胚胎期 胎儿和成人期,位于16p13.3316p13.11， 1和2编码2条珠蛋白链，基因编码珠蛋白链(仅胚胎期)，为假基因(pseudogene)，不编码蛋白。 : psi, 23; : zeta, 6; : epsilon, 5; :

3、sigma, 18;,7,(2)类珠蛋白基因簇：, G A 1 ,胚胎期 胎儿期 成人期,位于11p15.5 只有1个珠蛋白基因()。除1外，分别编码珠蛋白链、珠蛋白链，珠蛋白链和珠蛋白链。,8,(3)类与珠蛋白基因簇：, 1 2 1,胚胎期 胎儿和成人期, G A 1 ,胚胎期 胎儿期 成人期,9,人体发育过程中血红蛋白的演变,胚胎期 出生 出生后,10,二.血红蛋白变异,11,（一）血红蛋白变异体,12,(1)单个碱基置换：,6的GAGDNA突变为GTGDNA，使GAGmRNA(谷)变成GUGmRNA(缬)，形成HbS(镰状细胞贫血病)； 145由UAU(酪) UAA(终止密码)无义突变形

4、成Hb Mckees-Rock病。,13,(2)终止密码突变：,如142由UAA(终止密码) CAA(谷氨酰胺)突变形成Hb Constant Spring病。,14,(3)移码突变：,如139的AAA或AAG缺失一个A或G,便使147上出现新的终止密码(UAG)，造成链增加了5个氨基酸，可形成Hb Wayne病。,15,(4)整码突变：,如116插入3个与117119相同的密码子(苯丙-苏-脯)，肽链上出现重复顺序，可形成Hb Grady病； 9195缺失5个密码子，将导致Hb Gum Hiu病。,16,(5)融合基因(fusion gene)：,如Hb Lepore和Hb anti-Lep

5、ore病。 2条链错误联会交换形成融合基因 一条链缺失和基因而被融合基因替代(Hb Lepore)； 另一条链在和基因之间多出融合基因(Hb anti-Lepore)。,17,(5)融合基因(fusion gene)：, , ,18,（二）异常血红蛋白病,19,1. Sickle Cell anemia，HbS,20,(1)HbS临床表现：,阻塞微循环引起局部缺血缺氧甚或坏死，产生痛性危象(腹痛、关节痛等)，可导致肝、肾、神经等不同器官的病变。同时，镰变红细胞的细胞膜易受损破裂，可导致进行性溶血性贫血。患者多在成年前死亡。,21,(2)HbS发病机理：,6亲水谷氨酸为疏水的缬氨酸替代，使溶解度

6、低高的血红蛋白变成溶解度低的HbS，其外部出现一疏水区，在脱氧下形成棒状，导致红细胞镰变(扭曲成镰刀状)而不能通过微循环；使血液粘滞性增加。,22,(3)HbS的基因型与表现型：,纯合子HbS/HbS，无正常的HbA，病情严重，为HbS症； 杂合子HbS/HbA，一般无症状，高海拔(3000m)或极度缺氧下才具有镰状细胞特征；具有杂合子优势(heterozygote advantage)，高度抗疟。,23,2、Hb C病（AR）,24,3、Hb M病,遗传性高铁血红蛋白血症（AD）： 继发性红细胞增多 紫绀,25,4、Hb Bristol,不稳定血红蛋白病病（AD）： Heinz小体溶血性贫血

7、,26,三、珠蛋白生成障碍性贫血,又称地中海贫血(thalassemia) 由于珠蛋白基因缺失或突变，导致某种珠蛋白链的合成速率降低或完全抑制，造成链和非链合成不均衡，引起溶血性贫血。 分地贫和地贫,27,（一）地贫常见疾病（AD）,28,1. 基因突变类型,A单倍型： 2个基因正常 0单倍型：2个基因异常 +单倍型： 1个基因异常 如T,29,2. 地贫的基因型 ：,纯合子：由两个同种单倍型构成 0地贫纯合子为00 () +地贫纯合子为+ +()。 杂合子：由正常单倍型A与异常单倍型构成 0地贫杂合子为A 0 ()， +地贫杂合子为A +()。 双重杂合子：由两种异常单倍型构成， 0与+地贫

8、的双重杂合子为0/+(/),30,3. 地贫常见疾病（AD）,Barts胎儿水肿综合征:/，无链,为4 ，胎儿缺氧水肿死。 Hb H病 ：/，链极少，多余链累积形成4 ，中度重度贫血。 轻型(标准型) 地贫：- - ，链少，间或轻度贫血。 静止型地贫 : ，基本正常，无贫血症状,31,（二） 地贫常见疾病(AR),基因突变类型： A单倍型：正常的基因； 0单倍型， 链合成完全被抑制 +单倍型； 链合成部分被抑制 其他单倍型： 、和等融合基因而出现+、0等单倍型。,32,（二） 地贫常见疾病(AR),33,（二） 地贫常见疾病(AR),1、重型地贫（地贫）： 链合成被完全或大部分抑制，、链合成多

9、，链无或很少22和22链多过剩链包含体,地中海贫血面容，溶血性贫血. 2、轻型地贫（地贫）： 为A杂合子，链合成被部分抑制，链较少，轻度不明显贫血。,34,第二节 血浆蛋白病,血友病A、B、C,35,一、Hemophilia：,是一组由凝血因子遗传性缺陷(凝血因子缺乏)所致凝血过程障碍的疾病， 凝血因子共12种。 血友病分A型(甲型)、B型(乙型)和C型(丙型)，另有一种与凝血因子缺陷有关的血管性假血友病(凝血因子中的vWF因子缺乏)。,36,（一） Hemophilia A,临床表现是反复自发性或在轻微损伤后出血不止，病情与凝血因子活性相关。 （抗血友病球蛋白,AHG)遗传性缺乏所致，又称“

10、皇室症”或“皇家病”。AHG是的3种成分(AHG、Ag和vWF)中的凝血蛋白。 呈XR；基因定位Xq28。有150多种突变，多散发病例。,37,（二） Hemophilia B,（血浆凝血活酶成分，PTC)遗传性缺乏所致，又称Chrismas病。 临床表现同甲型血友病但发病率小。 XR。 PTC基因(Xq27)的变异广泛(570种)。,38,第三节 酶蛋白病,遗传性酶病:由基因突变引起酶活性异常而导致代谢紊乱的机体功能障碍性疾病，又称先天性代谢缺陷(inborn errors of metabolism)。 酶活性异常包括酶活性的降低和增高。 遗传性酶病都有自己的受累酶(遗传基础异常的酶)，一

11、般就是缺陷酶。,39,一、氨基酸代谢缺陷：,phenylketonuria (PKU) albinism Alcaptonuria,40,（一） Phenylketonuria (PKU),尿液和汗液(毛发、皮肤和尿)有特殊气味，毛发、肤色和虹膜较浅，大脑发育不良,41,1苯丙酮尿症的致病机理,肝脏缺乏苯丙氨酸羟化酶（PAH）,42,1致病机理,PAH 苯丙氨酸 酪氨酸黑色素 苯丙酮酸苯酮(苯乳酸、苯乙酸),尿臭,白化现象,影响大脑发育,PAH：苯丙氨酸羟化酶,43,2 . 患者：,苯丙氨酸在血清中积累。结果： 走旁路形成苯丙酮酸，分解为苯酮(苯乳酸和苯乙酸)。形成尿臭。 过量苯丙氨酸抑制酪氨

12、酸脱羧酶，影响去甲肾上腺素和肾上腺素合成导致黑色素合成减少，出现白化现象。 苯丙氨酸和旁路代谢产物等累积产物抑制L-谷氨酸脱羧酶和5-羟色胺脱羧酶活性，影响氨基丁酸和5-羟色胺生成，影响大脑发育。,44,3. 遗传基础,受累酶基因：PAH基因(12q24)，近200多种突变，大多为单碱基替换。 遗传方式：AR，发病率约1/16500。 早期饮食疗法。,45,（二）Albinism,46,1、临床表现,全身皮肤、头发、眼缺乏黑色素而皮肤白皙、头发淡黄、眼灰蓝羞明、眼球可有震颤，暴露的皮肤易患皮肤癌。,47,2、致病机理,TYR 苯丙氨酸酪氨酸黑色素 酪氨酸酶(TYR) 缺乏使途径中酪氨酸黑色素障

13、碍，直接阻断了黑色素的产生。,48,3、遗传基础,具遗传异质性。 受累酶基因：典型患者是TYR基因(1lql4-q21）阴性型；TYR阳性型TYR基因正常，而P基因突变。 遗传方式：AR，发病率约1/10,000。,49,二、糖类代谢缺陷,50,（一）半乳糖血症,半乳糖血症(galactosemia)有多种亚型(半乳糖血症、和等)，由不同的受累酶缺乏所致，其中半乳糖血症型为典型的半乳糖血症。,51,1致病机理,乳糖代谢：乳糖经消化道乳糖酶分解产生葡萄糖和半乳糖，半乳糖再通过一系列酶促反应形成葡萄糖而被组织利用： 乳糖半乳糖半乳糖-1-磷酸+ 2-磷酸尿 苷葡萄糖 2-磷酸尿苷半乳糖,有毒,GA

14、LT,GALK,52,(1)半乳糖血症型：,缺乏半乳糖-l-磷酸尿苷转移酶(GALT)催化有毒的半乳糖-1-磷酸与2-磷酸尿苷葡萄糖结合形成2-磷酸尿苷半乳糖。,53,结果：,中间代谢产物半乳糖-1-磷酸在脑、肝、肾内累积，可引起肝功能损害甚至肝硬化、智力障碍； 2-磷酸尿苷半乳糖产量少，使中枢神经中脑苷酯少，智力发育障碍； 半乳糖在晶体累积,转为有毒的半乳糖醇，使晶体变性浑浊成白内障；在血中积聚，葡萄糖释出减少而致低血糖症。,54,(2)半乳糖血症型：,缺乏半乳糖激酶(GALK)催化半乳糖形成半乳糖-1-磷酸。 主要导致过量半乳糖积聚。,55,(3)半乳糖血症型：,缺乏2-磷酸尿苷半乳糖-4

15、-表异构酶催化2-磷酸尿苷半乳糖与2-磷酸尿苷葡萄糖之间相互转化。导致途径中2-磷酸尿苷葡萄糖与2-磷酸尿苷半乳糖含量异常。,56,2遗传基础（AR）：,半乳糖血症型：半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶基因(GALT，9q13)。 半乳糖血症型：半乳糖激酶基因(GALK，17q21-22)。 半乳糖血症型：2-磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶基因(1p36-p35)。,57,3临床表现,58,(1)半乳糖血症型：,致病基因纯合子(Duarte型除外)的新生儿对乳剂(母乳或牛奶等)有呕吐、拒食和腹泻等不良反应，周龄后出现黄疽、肝肿大、腹水等肝损害症状和体重不增、营养不良及白内障，几月后可见智力发育障碍、生长发育障碍、血糖低下，终因肝功能衰竭或感染而死亡。症状轻者也有肝硬化和白内障。,59,(2)半乳糖血症型：,临床表现变化不一，但常见白内障，尿内有半乳糖和半乳糖醇，肝、智力、血糖等症状有或无，总体病情较型轻。,60,(3)半乳糖血症型：,临床表现变化不一，可无症状或类似型。,61,（二）G6PD缺乏症(蚕豆病),葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(Xq28)，不完全XD或XR 见药物遗传学,62,（三）糖原贮积症(GSD)-1，,葡萄糖-6-磷酸酶(17) ,AR,63,（四）粘多糖贮积症(MPS),MPS IH Herler综合征： -艾杜糖苷酸酶 4p16 AR MFS-A Hunter综合