GMP认证检查中关键设备及工艺.ppt

1、GMP认证检验中关键设备和过程的验证，国家药品监督管理局药品认证管理中心主任梁志江，2010年9月，验证的定义，一系列证明任何程序、生产过程、设备、材料、活动或体系能够真正达到预期结果的文件化活动，其中涉及GMP的各种要素。通过验证，有必要证明与药品生产和质量管理相关的机构和人员、工厂和设施、设备、材料、卫生、文件、生产技术和质量控制方法是否达到预期目的。验证的目的是确保药品的生产过程和质量管理以正确的方式进行，并证明生产过程准确、可靠、重现性好，从而确保最终获得符合质量标准的药品。药品生产过程验证是指在工厂、设施和设备的标识以及质量控制和测量部门的验证完成后，对生产线所在的生产环境、工艺设备

2、的局部或整体功能、质量控制方法和工艺条件进行的验证，以确认生产过程是有效的和可重复的。验证内容，1。空气净化系统；2.工艺用水系统；3.生产技术及其变化；4.设备清洁。5.主要原辅材料的变化。无菌药品生产过程的验证内容增加：1 .消毒设备；2.药液过滤和封装(分装)系统。1.制药设备的功能制药生产过程以制药设备为支撑，制药设备是制药企业实施GMP的重要组成部分，直接影响着GMP的实施。设备验证2。设备验证的功能是用语言证明一件设备或一个过程能够生产出具有一定预定质量的产品，具有高可靠性和一致性。制药设备的验证提供了一个保证，即该过程可以生产出高可靠性的符合质量标准的药物。设备验证。制药设备(也

3、称制药设备)，包括：*原料药机械设备；*制药机械和设备(片剂、硬胶囊、颗粒剂、输液、水注射剂、粉针剂、软胶囊、液体、乳膏、栓剂、滴眼剂、中药制丸机等)。)；*制药工艺用水系统设备；*药物检查设备；*医疗包装机械和设备；*与制药设备一起使用的计算机系统；等等。4、设备验证，什么是关键设备？在药品生产过程中，与药品直接接触的设备应视为关键设备；制药工艺用水设备是制药工艺的重要组成部分和必要的技术支持，也应被视为关键设备。5.新设备投产前，必须进行设备安装确认、运行确认和性能确认。通过在线检测和成品测试，可以清楚、准确地识别出所有确定的运行参数，以确保设备在正常运行范围内满足规定的要求。设备验证，6

4、。设备验证中应注意的几个问题：(1)设备验证应纳入制药企业的整个验证计划；(2)对于不同的设备，应详细制定不同阶段的验证方案；(3)根据设备的特点，制定再验证周期；(4)设备大修后，对影响产品质量的关键部件进行重新验证。(5)验证文件和记录应作为验证文件归档。1、根据规范要求，在更换品种时，必须按照清洗规程对设备和容器进行真正的清洗和消毒。生产设备的清洗是去除可见和不可见物质(活性成分、辅助材料、清洗剂、润滑剂、微生物和环境污染物等)的过程。)从设备表面(尤其是直接接触药物的内表面和部件)。为了评价设备清洗的效果4.验证指标：(1)化学指标：前一品种的残留量小于其日剂量的0.001。一般来说，

5、污染不超过110-5(即10 ppm)，并可见微量的残留量。(2)微生物指标：每个棉签50个菌落(300，000个洁净区)。设备清洁验证示例，5。取样位置：接触物料最多和最不容易清洗的位置(如内侧壁、顶盖内壁、搅拌桨、切粒刀等)。)。6、采样和样品处理用棉签擦拭采样。用含有乙醇(水、生理盐水)的脱脂棉擦拭25cm2的区域。对于微生物检验，镊子和棉签应先消毒。用镊子取出棉签，将其浸入无菌生理盐水中，用4个棉签擦拭样品100 cm2。做化学检查，从每个部位取3个样品，计算平均值。例设备清洗验证，6、采样和样品处理微生物检测：将采样的4个棉签放入20毫升无菌生理盐水中，用超声波清洗2分钟，取清洗水进

6、行微生物限度检查。化学检测：用乙醇(水)稀释棉签，溶解，过滤，制备定量浓度，然后用紫外分光光度计测量吸光度，但同时做空白试验进行校正。设备清洁验证示例，7。针对不同的产品开发不同的分析方法(1)找出产品的最大紫外吸收波长；(2)做直线并进行回归分析：配制一系列不同浓度的溶液，分别测量吸光度(以浓度为横坐标，吸光度为纵坐标)。(相数为0.99)。(3)重复操作试验方法回归率试验。8、核查实施产品生产后，根据设备清洗规程进行清洗，并按要求的采样位置和方法进行采样和检测。9.验证微生物项目为50CFU/棉签；化学项目100克/25平方厘米。例设备清洗验证，10，结论符合极限指标。设备清洗后，可以避免

7、前一产品对后一产品的污染，保证和确认药品质量。验证小组成员签名。示例旋转式压片机验证，1。验证项目名称：旋转式压片机设备验证。2.验证目的：通过对旋转式压片机设备的安装和性能的确认，评价设备是否能适应工艺。示例旋转式压片机验证，3。设备验证(1)确认：根据设备规格，检查设备的主要性能参数是否满足生产工艺、维护和清洗的要求。确认时要考虑的主要因素：设备性能，如速度和装载范围；符合GMP要求的材料质量；便于清洗的结构；设备零部件和测量仪器的通用性和标准化；合格的供应商。(1)预确认：设备验证的确认内容：装配质量、整机装配、产品包装、包装箱及箱内物品。(2)安装确认：包括测量和性能参数确认，以确保设

8、备能在规定的极限和承载能力下正常连续运行。示例旋转式压片机的验证和安装确认的主要考虑因素是：设备的规定是否满足设计要求；设计中测量仪器的准确度和准确度；设备安装位置；设备是否与提供的工程服务系统相匹配。安装确认内容：机器安装；环境条件；空气清洁度；辅助设施的配套；机器调试。物流、压力、填充、板材厚度和速度调节装置；机器空转试验；空转状态；仪器仪表的工作条件。例如旋转式压片机验证，(3)操作确认：设备安装确认完成后，应根据起草的标准操作程序，对设备的每一部分和整体进行充分的空载试验，以确保示例旋转式压片机的验证和操作确认的主要内容：性能指标；最大工作压片力；最大压片直径和产量；最大片剂厚度；最大

9、速度不低于额定速度的95%；变速器轴承温升：空载噪音；液压系统。成品片剂的指数、外观、厚度和硬度；纸张重量差异；电气安全指示器。电气系统的绝缘电阻、耐压试验和接地电阻；调整设备的性能；物流调节装置；压力、填充、板材厚度和速度调节装置；安全保护装置性能；压力和电流过载保护装置；故障报警装置；制片厂情况；技术和工艺文件；技术图纸等。(4)性能确认：在稳定运行试验条件下，对数据进行汇总和分析后，上报相关领导审批和性能确认。使用空白粒子模拟实际生产情况进行试运行。性能确认的主要考虑因素：进一步确认运行确认过程中考虑的因素；对产品外观质量的影响，如单面、重量差异和颜色均匀性；对产品内部质量的影响，如溶出

10、度(或释放速率)、含量、含量均匀度等。例旋转式压片机验证，性能确认的主要内容：片剂质量、外观、厚度和硬度；纸张重量差异；运营质量；粉末吸收质量；灌装质量；运营质量；运营质量；维护情况；清洁条件；组装和拆卸条件；维护条件。例如，小容量注射剂的设备验证表明，注射剂是一种注入人体的制剂，对质量有特殊要求。除了准备的一般要求外，还必须满足以下要求：1。无菌；2.无热原；3.清晰；4.安全；5.渗透性；6.酸碱度；7.稳定性。小容量注射剂的设备验证：与其他剂型的设备一样，新设备从订购到正式使用应分为预确认、安装确认、操作确认和性能确认四个阶段。对原设备的重新验证或零件大修和更换后，只需进行操作确认和性能

11、确认，重点是性能确认。举例说明了小体积注射的设备验证。小容量注射常用的主要设备有洗瓶机、过滤器、灌装封口机和灭菌设备。在生产过程验证之前，必须首先进行设备验证，以确保正常生产和产品质量。小容量注射设备验证，1。洗瓶系统验证的主要内容：(1)洗瓶水的澄清度(颗粒检验)是否满足注射用水的澄清度要求；(2)压缩空气中的尘粒和润滑油是否符合100级清洁度的要求；(3)烘干炉或隧道炉的空载和负载热分布及热渗透试验是否满足生产要求；(4)安瓿瓶和玻璃瓶内装有摇匀注射用水后的水样，并检查其澄明度和无菌度是否符合要求。小容量注射设备验证，2。过滤验证的主要内容：(1)滤棒的孔径和过滤速度；(2)垂直熔融玻璃过

12、滤器的孔径；(3)微孔滤膜起泡点(保压试验)和微生物挑战试验(生物指示剂试验)。小体积注射的设备验证，3。灌装机系统验证的主要内容：(1)灌装机灌装量的差异是否满足要求？灌装速度应满足生产要求，无溅壁现象；(2)惰性气体纯度在99.9%以上；(3)安瓿空间充满惰性气体后，剩余氧气应符合设计要求。小容量注射的设备验证。4.灭菌设备验证的主要内容：(1)预确认：灌装量、灭菌过程中灭菌室内不同位置的温升、温度记录系统的灵敏度和可靠性。小容量注射设备验证，4。灭菌设备验证的主要内容：(2)安装确认：安装条件是否满足制造商的要求；环境是否符合GMP要求；电源、真空系统、压缩空气检漏系统是否与设备相匹配；

13、各种附件和备件的规格型号是否登记并符合使用要求；测量仪器是否经过校准(测温元件和记录仪必须经过校准)；非关键仪器是否描述正确；操作说明和维护说明是否按要求归档。以小体积注射的设备验证为例。4.灭菌设备验证的主要内容：(3)运行确认：按照操作规程运行时，运行正常；真空系统和压缩空气系统是否泄漏；饱和蒸汽管道和排汽管道应畅通，以消除阻力；已经制定或起草了操作灭菌柜所需的各种操作程序。小容量注射设备验证，4。灭菌设备验证的主要内容：(4)性能确认：热量分配试验；热渗透试验。5.验证报告：上述工作完成后，对获得的数据和记录进行整理，对确认的内容进行评估，得出验证结论。1.过程验证的定义：过程验证，也称

14、为过程验证，是指与药品生产相关的过程验证。良好生产规范(1998年修订)附录一强调“生产过程及其变化”是药品生产过程验证中必须包括的内容。过程验证，2。常用的验证方法：根据产品工艺的要求和原材料、设备工艺的变更必须经过验证的规定，可分为四种类型：(1)预验证：正式生产前的质量活动，即工艺正式投入使用前必须完成并满足规定要求的验证；过程验证，2。常用验证方法(2)同步验证：在生产过程中某一过程运行时进行的验证。根据过程实际操作过程中获得的数据建立文件基础，以证明某一过程满足预定要求；(3)追溯验证：基于历史数据的统计分析，验证正式生产过程条件的可用性。过程验证，2。常用验证方法(4)再验证：一个

15、过程、一个过程、一个系统、一个装置或一种材料在使用一个阶段后被验证和确认，并确认被验证的状态没有漂移。关键流程需要定期重新验证。过程验证，3。影响药品质量的因素：符合规范要求的生产条件(包括厂房和设备；合理的工艺处方；严格的质量标准和准确的检验方法；然而，生产过程中的过程验证是保证过程重现性和稳定性的有效手段。过程验证；4.工艺验证项目的确定：根据具体产品的剂型和工艺要求确定，采用科学实用的验证方法，制定合理的验证标准。例如，对于无菌药品，产品灭菌的可靠性和有效性、灭菌和过滤、设备的在线清洗和灭菌、内包装材料的清洗和灭菌、无菌封装等。是过程验证的必要项目；代替无菌药品(尤其是固体制剂)，设备清洗过程的验证是防止品种变更时交叉污染、保证产品质量的主要验证内容。5.过程验证研究中考虑的因素：分析测试规程、仪器校准、重要支持系统、操作人员资质(素质)、原辅材料和包装材料、设备、设施、生产场所(环境)和产品真实性等。过程验证，6。过程验证的重点：在无菌药品各种剂型的过程验证中，灭菌过程的验证是一个重要的工作环节，灭菌过程依赖于灭菌设备，因此灭菌过程的验证是一个非常重要的环节，过程验证，7。总结过程验证的内容：在药品生产过程中，需要对以下几个方面进行验证并记录在档案中：(1)一些主要的生产过程和步骤，即生产过程、设