第二章 药物对机体的作用——药效学.ppt

1、第二章 药物对机体的作用药效学,第一节 药物的基本作用,一、药物作用的性质和方式 一）药物作用的性质 药物作用（drug action） 是指药物对机体的初始作用，是动因，是分子反应机制。药理效应（pharmacological effect） 是指继发于药物作用之后的组织细胞功能或形态的变化，是药物作用的结果，是机体反应的表现。由于,二者意义接近，在习惯用法上并不严加区别。但当二者并用时，应体现先后顺序。 功能提高兴奋（excitation） 功能降低抑制（inhibition）,二）药物作用的方式 1直接作用和间接作用 直接作用 药物与器官组织直接接触所产 生的作用 间接作用 由直接作用引

2、发的其它作用 N反射 体液联系 如：NA BP和心率,2局部作用和吸收作用 局部作用 吸收入血前，在用药部位出现的 作用。如碘酊用于皮肤的消毒作 用等。 吸收作用 吸收入血后，分布到机体组织器 官所呈现的作用。如舌下含服硝 酸甘油的抗心绞痛作用。 提问：口服碳酸氢钠治疗溃疡病为何作用？ 口服或肌注阿莫西林抗感染为何作用？ 局麻药的局部麻醉作用为何作用？,二、药物作用的选择性和两重性 一）药物作用的选择性（selectivity） 概念：在一定剂量下，药物对机体不同组织器官在作用性质或作用强度方面的差异。 基础：分布不均 与组织亲和力不同 组织结构有差异 细胞代谢有差异 相对的,意义：药物分类的

3、基础 临床选药的依据 制药研究的方向,二）药物作用的两重性 （一）治疗作用（therapeutic action） 凡符合用药目的或能达到防治效果的作用。根据治疗目的不同可将其分为： 1对因治疗（etiological treatment）：用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病，也称治本、根治、特效治疗。 2对症治疗（symptomatic treatment）：用药目的在于改善疾病的症状，也称治标。,对因治疗与对症治疗的关系 对因治疗和对症治疗各有特点，二者不可偏废，应据具体情况灵活应用 一般情况下，对因治疗比对症治疗重要，但在休克、惊厥、哮喘及心功能不全等危重急症时，对症治疗比对因治

4、疗更为迫切和重要，故要急则治其标（对症），缓则治其本（对因），标本兼治。,3补充治疗（supplementary therapy）或替代治疗（replacement therapy ）：用药的目的在于补充营养物质或内源性活性物质的不足。,（二）不良反应（adverse reactions，ADR） 凡不符合用药目或给病人带来不适甚至危害的反应。少数较严重的不良反应较难恢复，称为药源性疾病（drug-induced disease）。,1副反应（side reaction，副作用）：药物在治疗量时出现与治疗目的无关的作用。 产生基础：药物的选择性不高，作用范围广。 与治疗作用关系：随治疗目的而相

5、互转化。,用于麻醉前给药 抑制腺体分泌治疗作用 而松弛平滑肌引起的腹胀气和尿潴留成为副作用；,用于胃肠绞痛 松弛平滑肌作用为治疗作用 而抑制腺体分泌引起的口干就成为副作用。,2毒性反应（toxic reaction） 用药剂量过大或用药时间过长，药物在体内蓄积过多时发生的危害性反应。一般较严重，一般是可预知的，应该避免发生。 急性毒性（acute toxication） 慢性毒性（chronic toxication） 致癌（carcinogenesis） 特殊毒性 致畸（teratogenesis） 致突变（mutagenesis）,致突变 指药物使DNA分子中的碱基对排列顺序发生改变（基因

6、突变）。 致畸 指药物影响胚胎正常发育，导致胎儿永久性形态结构异常。常发生于妊娠头20天至3个月内。 致癌 指药物造成DNA或染色体损伤，使抑癌基因失活或原癌基因激活，导致正常细胞转化为癌细胞的作用。环磷酰胺、已烯雌酚等有致癌作用。,3后遗效应（after effect，residual effect）：指停药后血药浓度已降至阈浓度（最小有效浓度）以下时残存的药理效应。如服用苯巴比妥催眠次晨困倦、头晕、乏力等；长期应用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持续数月。 4继发反应（secondary reaction）：直接由药物的治疗作用引起的不良后果。又称治疗矛盾。如长期服用四环素类广谱抗生素引起的

7、二重感染。,5变态反应（allergic reaction，过敏反应） 药物产生的病理性免疫反应 与剂量无关，与体质有关。 首次很少发生 可终生不消退 致敏物质可能是药物本身，也可能是其代谢 物，亦可能是制剂中的杂质 最严重的是过敏性休克 预防：详询用药史 皮试,6停药反应（withdrawal reaction） 是指突然停药后原有疾病加剧，又称反跳现象。 7特异质反应（idiosyncratic reaction） 遗传性异常反应 如G-6-PD缺乏,药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用,第二节 受体理论,受体理论是药效学的基本理论之一。它从分子水平阐明生命现象的生理和病理过程，是解释

8、药物的药理作用、作用机制、药物分子结构和效应之间关系的一种基本理论。,一、受体研究的由来 受体的概念是Ehrlich和Langley于19世纪末和20世纪初在实验室研究的基础上提出的。,二、受体的概念和特性 1受体的概念 受体（receptor）是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中的某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应。受体可存在于细胞膜或细胞内。受体与相对应的配体有极高的识别能力。,体内能与受体特异性结合的物质称为配体（ligand），也称第一信使。 内源性 神经递质、激素、自体活性物质 外源性 药物 与配体结合的特定结合部位

9、称为结合位点或受点（binding site）,2受体的特性 1）灵敏性（sensitivity）：受体只需与很低浓度的配体结合就能产生显著的效应； 2）特异性（specificity）：对其配体具有高度特异性识别能力，只与其结构相适应的配体结合； 3）饱和性（saturability）：受体的数目是一定的； 4）可逆性（reversibility）：结合后可解离，解离后可得到原来的配体而非代谢物； 5）多样性（multiple-variation）：同一类受体可广泛分布在不同的细胞而产生不同的效应，受体多样性是受体亚型分类的基础。,3药物与受体结合方式 离子键（ ionic bonds ）

10、氢键（ hydrogen bonds ） 范德瓦尔斯力（ Van der Waals forces ） 即分子间引力 共价键（ covalent bonds ）,结合疏松，易解离,结合牢固，不易解离,三、受体类型和受体调节 一）受体类型 根据受体存在的标准，受体大致可分为3类： 第一类是细胞膜受体，位于靶细胞膜上，如胆碱受体、肾上腺素受体、多巴胺受体、阿片受体、组胺受体及胰岛素受体等。 第二类是胞浆受体，位于靶细胞的胞浆内，如肾上腺皮质激素受体、性激素受体等。 第三类受体是胞核受体，位于靶细胞的细胞核内，如甲状腺素受体存在于胞浆内或细胞核内。,另外，也可根据受体蛋白结构、信号转导过程、效应性质

11、、受体位置等特点，受体大致可分为下列4类： 1含离子通道的受体（channel-linked receptors） 它们是直接连接有离子通道的膜受体，起着快速的神经转导作用。神经元的离子通道按生理功能分类，可分为配体门控离子通道（ligand-gated ion channel）及电压门控离子通道（voltage-gated ion channel）。配体门控离子通道受体由配体结,合部位及离子通道两部分构成，当配体与其结合后，受体变构使通道开放或关闭，改变细胞膜离子流动状态，从而传递信息。这一类受体包括N型乙酰胆碱受体、-氨基丁酸（GABA）受体等。由单一肽链往返4次穿透细胞膜形成1个亚单位，

12、并由45个亚单位组成穿透细胞膜的离子通道，受体激动时离子通道开放使细胞膜去极化或超极化，引起兴奋或抑制效应（图2-1）。,2G蛋白偶联受体（G-protein coupling receptors） 是一类由GTP结合调节蛋白（简称G蛋白）组成的受体超家族，可将配体带来的信号传送至效应器蛋白，产生生物效应。这类受体是目前发现的种类最多的受体，包括生物胺、激素、多肽激素及神经递质等受体。G蛋白的调节效应器包括酶类，如腺苷酸环化酶（adenylate cyclase，AC）、磷脂酶C（phospholipaseC，PLC）等及某些离子通道如Ca2+、K+离子通道。,G蛋白偶联受体结构非常相似，均为

13、单一肽链形成7个-螺旋（又称跨膜区段结构）往返穿透细胞膜，形成三个细胞外环和三个细胞内环。N-端在细胞外，C-端在细胞内。胞内部分有G蛋白结合区（图2-2）。 G蛋白： 存在于细胞膜内侧 由、三种亚单位组成的三聚体 Ga上有GTP/GDP结合部位,G蛋白的作用：静息状态时与GDP结合。当受体激活时GDP-复合物在Mg2+参与下，结合的GDP与胞浆中GTP交换，GTP-与分离并激活效应器蛋白，同时配体与受体分离。亚单位本身具有GTP酶活性，促使GTP水解为GDP，再与亚单位形成G蛋白三聚体恢复原来的静息状态。 G蛋白的种类：有许多类型，常见的有兴奋型G蛋白（stimulatory G prote

14、in，Gs），激活AC使cAMP增加；抑制型G蛋白,（inhibitory G protein，Gi），抑制激活AC使cAMP减少；磷脂酶C型G蛋白（PI-PLC G protein，Gp）激活磷脂酰肌醇特异的PLC；转导素（transducin，Gt）及G0。据报道G0在脑内含量最多，参与Ca2+及K+离子通道的调节。一个细胞可表达20种之多的G蛋白偶联受体，每一种受体对一种或几种G蛋白具有不同的特异性。一个受体可激活多个G蛋白，一个G蛋白可以转导多个信号给效应器（effector），调节许多细胞的功能。,3具有酪氨酸激酶活性的受体（tyrosine kinase-linked recept

15、ors） 胰岛素及一些生长因子的受体。 这一类受体由三个部分组成（图2-3）， 细胞外侧有与配体结合部位，由此接受外部的信息；与之相连的是一段跨膜结构；细胞内侧为酪氨酸激酶活性区域，能促进自身酪氨酸残基的磷酸化而增强此酶活性，又可使细胞内底物的酪氨酸残基磷酸化，激活胞内蛋白激酶，增加DNA及RNA合成，加速蛋白合成，从而产生细胞生长分化等效应。,配体与细胞外段结合 构型改变 酪氨酸激酶活化 残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶 DNA、RNA合成加速 蛋白合成加速 产生生物学效应,4细胞内受体（cellular receptors） 甾体激素、甲状腺激素、维生素D及维生素A受体是可溶性的DNA结合蛋

16、白，其作用是调节某些特殊基因的转录。甾体激素受体存在于细胞浆内，与相应的甾体激素结合后形成复合物后，以二聚体的形式进入细胞核中发挥作用（图2-4）。 甲状腺激素受体存在于细胞核内，功能与甾体激素大致相同。细胞核激素受体（cell nuclear hormone receptors）本质上属于转录因子（transcription factors），激素则是这种转录因子的调控物。,Intracellular Mechanism: Steroid,图2-4 甾体激素受体结构及相关的信号通路,二）受体调节 受体的数量、亲和力及效应力并不是固定不变的，而是经常受到各种生理及药理因素的影响。 受体的调节是

17、维持机体内环境稳定的一个重要因素，其调节方式有： 1向上调节和向下调节 根据受体调节的效果，可分为,1）向上调节（up regulation，上增性调节）：受体的数目增多，亲和力增加或效应力增强。向上调节的受体对再次用药非常敏感，药物效应增强，此现象称为受体超敏。如长期应用受体阻断药 2）向下调节（down regulation，衰减性调节）：受体的数目减少，亲和力减低或效应力减弱。向下调节的受体对再次用药反应迟钝，药物效应减弱，此现象称为受体脱敏。 受体激动药 是产生耐受性的原因之一,2同种调节和异种调节 根据被调节的受体种类是否相同，又可分为 1）同种调节（homospecific reg

18、ulation）：配体作用于其特异性受体，使自身的受体发生变化称为同种调节。如肾上腺素受体、乙酰胆碱受体、胰岛素受体、生长激素受体、促甲状腺激素释放激素受体、黄体生成素受体、血管紧张素受体等肽类配体的受体都存在同种调节。,2）异种调节（heterospecific regulation）：配体作用于其特异性受体，对另一种配体的受体产生的调节作用称为异种调节。如肾上腺素受体可被甲状腺激素、糖皮质激素和性激素所调节；肾上腺素受体可被氨甲酰胆碱调节；M受体可被血管活性肽调节；GABA受体可被苯二氮卓调节等。,四、受体学说 一）占领学说 Clark于1926首先提出受体占领学说（Occupation

19、theory ）认为药理效应的大小与药物占领受体的数量成正比；药物与受体的相互作用是可逆的；药物浓度与效应服从质量作用定律。药物占领受体的数量取决于受体周围的药物浓度、单位面积或单位容积内受体总数。被占领的受体数目增多时，药物效应增,强。当全部受体被占领时，药物效应达到最大值（Emax）。受体占领学说适用于激动剂，然而却无法解释一些药物占领受体后，为什么不产生效应的现象；也不能解释某些药物在发生最大效应时，靶器官尚有95%99%的受体未被占领的事实。,二）备用受体学说和速率学说 1954年Arins修正了占领学说，认为药物产生最大效应不一定占领全部受体，药物至少具备两种特性即亲和力（affin

20、ity）和内在活性（intrinsic activity，），才能引起生物效应。不同药物与受体的亲和力不同。亲和力大，结合多；亲和力小，则结合少。但药物与受体复合物引起生物效应的大小，则取决于药物的内在活性，或称为效能（efficacy）。激动剂的内在活性可能小于或等于1。这是指药,物产生最大效应的能力。而且药物产生最大效应（Emax）不需要占领全部受体，多余的受体称为备用受体（spare receptor）或储备受体。另外，药物占领受体引起的效应，有一定阈值。对部分被占领而不能引起效应的受体，称为静息受体（silent receptor）。 1961年Paton主张药物作用的速率学说（rat

21、e theory），认为药物的作用并不与被占领的受体数量呈正比，而是和单位时间内药物的结合速率常数k1及解离常数k2有关。激动,剂和拮抗剂的区别主要在于k2。如果k2大，则药物与受体复合物迅速解离。激动剂的k2值大，作用较快而短。部分激动剂或拮抗剂的k2值小，解离速率慢，偶尔有自由的受体可供新的结合，因此本身仅有微弱激动作用或完全没有作用。但由于占领受体，阻断了激动剂的作用，表现为拮抗作用。速率学说虽然有一定的实验依据，但是不能解释药物与受体多种类型的相互作用。,三）变构学说和能动受体学说 变构学说（allosteric theory）又称二态学说（two state theory），认为受体

22、本身至少有两种构象状态，即无活性的静息态（resting state，R）和有活性的活化态（active state，R*），两者可互变。药物小分子可诱导生物大分子蛋白的构象变化，使其立体构象更适宜与药物分子结合，即诱导契合（induced fit）。如激动剂A可与R*结合引,起生物效应；拮抗剂B对R亲和力较大，结合后不产生生理效应。部分激动剂与R*及R都有一定的亲和力，饱和时部分R*产生效应，但内在活性低，作用微弱。 A + R* AR*效应 B + R BR无效应 近年来的研究表明，受体被其配体激动后不仅能发生一系生理、生化或药理反应，而且受体,本身的数目或亲和力也发生变化。同种和异种调节

23、都是细胞反应的一部分，它们的控制环节涉及蛋白质的生物合成、受体移入胞内侧及分解代谢或再循环；受体在脂质双分子层中的位置变化等。据此，Greaves（1977）提出能动受体学说（motile receptor theory），用以说明受体分子是如何在细胞膜内运动、偶联、传递或放大信息的。,第三节 药效学概述,一、作用于受体的药物 根据药物与受体结合后所产生效应的不同，习惯上将作用于受体的药物分为激动药、部分激动药和拮抗药（阻断药）3类。,一）激动剂和部分激动剂 1激动剂（agonist） 也称为完全激动剂（full agonist） 为与受体既有亲和力大又有明显内在活性（=1）的药物，它们能与受

24、体结合并激动受体而产生效应。 2部分激动剂（partial agonist） 与受体具有较强亲和力，但内在活性低（1）的药物。单独应用时，激动受体产生较弱效应，当与激动剂并用时可拮抗激动药的部分效应。,二）拮抗剂 能与受体结合，具有较强亲和力而无内在活性（=0）的药物。它们本身不产生作用，但因占据受体而拮抗激动药的效应。 根据拮抗药与受体结合是否具有可逆性而将其分为 1竞争性拮抗剂（competitive antagonist） 能与激动剂互相竞争同一受体，其结合是可逆的。通过增加激动剂的剂量,与拮抗剂竞争结合部位，可使量效曲线平行右移，但最大效能不变（图2-5A） 。可用拮抗参数（pA2）表

25、示竞争性拮抗剂的作用强度，其含义为：当激动剂与拮抗剂合用时，若2倍浓度激动剂所产生的效应恰好等于未加入拮抗剂时激动剂所引起的效应，则所加入拮抗剂的摩尔浓度的负对数值为pA2。pA2越大，拮抗作用越强。还可用以判断激动剂的性质，如两种激动剂被同一拮抗剂拮抗，且二者pA2相近，则说明此二激动剂是作用于同一受体。,2非竞争性拮抗剂（noncompetitive antagonist） 与激动剂虽不争夺相同受体，但它与受体结合后可妨碍激动剂与特异性受体结合，即使不断提高激动剂的浓度，也不能达到单独使用激动剂时的最大效应（图2-5B） 。与受体结合非常牢固，产生不可逆结合的药物也能产生类似效应。,二、药

26、物作用机制 药物的作用机制（mechanisms of action）或称药物作用原理（principle of action）是研究药物作用的道理，即药理效应是如何产生的。 1细胞周围理化性质改变 甘露醇脱水作用 硫酸镁导泻作用 抗酸药治疗溃疡病 依地酸钙钠解铅中毒,2参与或干扰细胞代谢过程 铁剂治疗缺铁性贫血 VB2脚气病 3影响物质转运 4影响酶的活性 5作用于细胞膜的离子通道 6影响核酸代谢 7影响免疫功能 8作用于受体（受体学说）,配体 受体 （第一信使）,信号转导系统,调节腺苷酸环化酶、鸟苷酸环化酶和磷脂酶C活性，开放K+通道或Ca2+通道等,细胞内环磷酸腺苷(cAMP)、环磷酸鸟

27、苷(cGMP)、三磷酸肌醇(IP3 )和Ca2+等第二信使,参与细胞的各种生物调控过程,最终产生特定的药物效应,三、细胞内信号转导（signal transduction）,四、药物的构效关系与量效关系 一）药物的构效关系 特异性药物的化学结构与药理作用有密切关系。 一般说，结构类似的化合物能与同一酶或受体结合，产生激动作用。取代基越大，内在活性越弱，乃至变成部分激动剂或拮抗剂。 有时，药物的结构式相同，但光学活性不同，而成为光学异构体（对映体）。它们的药理,作用不全相同。两对映体既可表现量（作用强度）的差异，如抗炎镇痛药萘普生，S-萘普生的抗炎作用是R-萘普生的28倍；两对映体也可发生质（作

28、用性质）的变化，如奎宁为左旋体有抗疟作用，右旋体为奎尼丁有抗心律失常作用；氯霉素的左旋体有抗菌作用，而右旋体无抗菌效力。,二）药物的量-效关系 在一定剂量范围内，药物效应随着剂量增加或浓度增高而增强。这种剂量与效应的关系称为药物剂量-效应关系（dose-effect relationship），简称量-效关系。用药的剂量太小往往无效；剂量太大又会出现中毒症状。通过量-效关系研究，可定量地分析和阐明药物剂量-效应之间的规律，有助于了解药物作用的性质，也可为临床用药提供参考。,（一）最小有效量和最小中毒量 最小有效量（minimum effective dose，阈剂量）：刚能引起药理效应的剂量。

29、 最大治疗量（maximum dose，极量）：引起最大效应而不发生中毒的剂量。 常用量：比最小有效量大，而比极量小的剂量，并规定不得超过极量，以保证药物作用的可靠性和安全性。 最小中毒量（minimum toxic dose）：大于极量刚引起毒性反应的剂量。 致死量：能引起死亡的剂量。,二）量-效曲线（dose-effect curve） 量-效关系可用量-效曲线表示。由于所观察的药理效应指标不同，可分为量反应和质反应的量-效关系。,1量反应的量效曲线 药理效应的强弱呈连续增减的变化，可用数据或量的分级表示（如心率、血压、血糖浓度、尿量、酶活性等）。 纵坐标：效应强度（具体数量或最大反应的百 分率） 横坐标：剂量或浓度 呈一先陡后平的曲线 对数剂量或浓度 对称S型曲线 后一种S型曲线可用于测定药物的最大效应（Emax）、50%最大效应（0.5Emax）等，这有利于对同类药物的性能进行比较（图2-7）。,1）效能的确定与比较：效能（efficacy）是指药物所能产生的最大效应，反映药物内在活性的大小。 2）效价强度的确定与比较：效价强度（cpotency）简称效价，是指同类药中，对达