抗恶性肿瘤药物PPT课件

1、.,1,抗恶性肿瘤药,第45章,.,2,人类用药治疗恶性肿瘤已有数千年历史，先后筛选了5060万种药物，现在临床有用的药物有50余种，是手术治疗与放射疗法的合理补充。目前对恶性肿瘤的治疗已从姑息治疗向根治过渡。,.,3,恶性肿瘤的治疗：,恶性肿瘤（癌症）是严重危害人类健康的常见病、多发病。 治疗恶性肿瘤的方法： 手术切除 放射治疗 化学治疗 抗恶性肿瘤药对癌细胞和人体正常细胞的选择性差别不大，因而毒性大。有些肿瘤敏感性差、可产生耐药性等缺点。,.,4,细胞增殖周期,细胞增殖周期：细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间，称为细胞增殖周期 G1期 S期 G2期 M期 增殖细胞群：指正处于不断按指

2、数分裂增殖的细胞，它们对肿瘤的生长、复发、播散和转移起决定性作用。它们在全部肿瘤细胞中所占的比率称为肿瘤的生长比率(GF)。GF值大，肿瘤生长快，对药物较敏感；GF值小，肿瘤生长较慢，对药物较不敏感。 非增殖细胞群：G0期细胞/无增殖力细胞,.,5,药物对细胞增殖周期的影响,周期特异性药物： （1）S期特异性药物：如甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等 （2）M期特异性药物：如长春碱、长春新碱 周期非特异性药物：对增殖细胞群的各期都有杀伤作用，有的对G0期细胞有作用。如烷化剂（环磷酰胺、塞替哌、白消安）抗癌抗生素（丝裂霉素）。,.,6,.,7,抗肿瘤作用的生化机制,1.干扰核酸的生物合成：通

3、过阻止DNA合成， 抑制细胞分裂增殖，而使肿瘤细胞死亡。,2.直接影响DNA的结构与功能：通过破坏DNA 结构或抑制拓扑异构酶活性，影响DNA的复 制和修复功能。,3.干扰转录过程和阻止RNA合成的药物： 药物可嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过 程，阻止mRNA的形成。,.,8,4.干扰蛋白质合成与功能： 药物可干扰微管装配和纺锤丝形成，干扰 核蛋白体功能，影响氨基酸供应。,药物可通过补充或拮抗调节体内激素平 衡 ，从而抑制某些激素依赖性肿瘤。,5.调节体内激素平衡：,.,9,第一节抗恶性肿瘤药的作用及分类,一、对生物大分子的作用及药物分类 1.影响DNA、RNA合成的药物 甲氨喋呤、氟尿嘧啶

4、、巯嘌呤、羟基脲、阿糖胞苷 机制： (1)与代谢物竞争 (2)以伪代谢物参与代谢，抑制 DNA、RNA合成,.,10,2.直接破坏DNA并阻其复制的药物,烷化剂、丝裂霉素C、博莱霉素等 3.干扰转录过程、阻止RNA合成的药物： 放线菌素D、柔红霉素、阿霉素等 4.影响蛋白质合成的药物： (1)影响纺锤体功能药：长春碱类、鬼臼毒素 (2)干扰核蛋白体功能药：三尖杉碱 (3)干扰氨基酸供应药：a-门冬氨酸 5影响激素平衡发挥抗癌作用的药物 肾上腺皮质激素、雄性激素、雌激素,.,11,第二节 常用的抗肿瘤药,一、影响核酸生物合成的药物 常用药：MTX、6-MP、5-FU、Arac、 HU等 原理：化

5、学结构与叶酸、嘌呤、嘧啶、核苷酸相似 (1)竞争与酶结合 (2)以伪代谢物参与代谢 结果：抑制DNA、RNA与蛋白质合成,.,12,共性作用于S期、是周期特异药物,1.起效慢 2.大多数对白血病有效(5-FU除外) 3.长期应用可产生抗药性 4.选择性不高、不良反应常见,.,13,5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil; 5-FU),药理作用： 5FU 5FDUDP 氧尿苷酸 脱氧胸苷酸 适应症：较广 1.绒癌：与 ACTD并列首选 2.胃肠道癌：如直肠、结肠癌（平均25%）。肝A注射对肝癌有一定疗效 3.头颈部癌（30%）、卵巢癌、膀胱癌、甲状腺癌 耐药机制： 酶 15-FU 5FDUM

6、P 2. 促胸苷激酶、促胸苷脱氧胸苷酸,.,14,甲氨蝶呤（Methotrexate；MTX）,机理： 嘌呤前体 肌苷酸 MTX DNA、RNA、蛋白合成 二氢叶酸还原酶 二氢叶酸 四氢叶酸dTMP 适应症：白血病、绒癌 不良反应：口腔、胃肠道粘膜损害、骨髓抑制、肝肾损害、脱发、皮炎、致畸,.,15,6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine;6-MP),药理作用： 肌苷酸 6-MP硫化肌苷酸 腺苷酸 鸟苷酸 适应症： 1.急淋：对儿童病人的疗效较佳，用于维持治疗 急粒、慢粒、单核粒 2.绒癌：疗效不如5-FU、ACTD、 MTX 3.免疫抑制：硫唑嘌呤较6-MP更强、较持久，多用,.,1

7、6,阿糖胞苷(cytarabin; AraC),机制： 1.AraC阿糖胞苷三磷酸DNA多聚酶 2.掺入DNA，抑制DNA复制 适应症： 急粒、急单：诱导治疗，单用缓解率28,.,17,羟基脲(hydroxyurea；HU),机制： HU 核苷酸还原酶 胞苷酸 脱氧胞苷酸 适应症： 1.慢粒：疗效不亚于亚消安，二药无交叉耐药性。治后生存达50以上 2.黑色素瘤(12),.,18,二、直接破坏 DNA并阻止 其复制的药物,(一)烷化剂 机制：活泼基团( CH2-CH2-或N-CH2)与 DNA或蛋白质中的 NH2、SH、OH、COOH或磷酸起作用而取代 H(烷化反应) 结果：(1)通常与 DNA

8、双螺旋上的鸟嘌呤第7位N结合(共价)(2)与链内不同碱基交叉连结，阻止DNA复制DNA断裂有丝分裂停止细胞死亡,.,19,特性,1.周期非特异药物 2.广谱 缺点： 选择性低，毒性大：对骨髓、胃肠、生殖系统、肝肾产生毒性、致畸,.,20,氮芥( nitrogen mustard),特点： 1.起效快：iv 3 min内起效 2.短：数min被破坏，但作用后果持久 适应症： 1.恶性淋巴瘤：淋巴肉瘤、何杰金氏病、尤其是纵隔受压迫者 2.半身化疗：鼻咽癌、肺癌 肿瘤医院治疗 1180例，总有效率6571，其中的423例重获放疗机会5年生存率122例(10.33%) 不良反应：常见、明显(见上) 此

9、外，iv不能漏出皮下(可致坏死),.,21,环磷酰胺( Cyclosphosphamide；CTX),药理作用： CTX磷酰胺氮芥与DNA交联 特点： 1.抗瘤谱广 2.化疗指数较多种烷化剂大 3.大剂量冲击或中剂量间竭给药优于小量持续给药 4.可po,.,22,适应症,1.恶性淋巴瘤类：淋巴肉瘤、何杰金氏病、网织细胞瘤，有效5090 2.卵巢癌(44)、乳腺癌(32)、多发性骨髓瘤(29)、精原细胞瘤(40) 3.急性淋巴性白血病：常用诱导缓解 4.治疗自身免疫性疾病几乎什么瘤都用 不良反应 1.骨髓抑制 2.脱发较其他烷化剂大(3060) 3.出血性膀胱炎,.,23,噻替派( Thio-T

10、EPA),特点： 1.选择性高、抗瘤谱广 2.刺激性少：可作iA、iv、im及胸内、腹内、膀胱内注射 3.胃肠反应少而轻 适应症： 乳腺癌(30)、卵巢癌(31)、肝癌、恶性黑色素瘤、肺癌、胃癌、宫颈癌、鼻咽癌、喉癌,.,24,白消安( Busulfan，马利兰Myleran),慢粒:8090，缓解期，34年，首选 卡莫斯汀(卡芥氮，Carmustine) 脂溶性好，用于原发性脑瘤、脑转移瘤、脑膜白血病,.,25,(二)抗生素类,丝裂霉素(Mitomycin) 药理作用： 与 DNA的双链交叉联结，为周期非特异药物 适应症： 乳癌(34.7)、胃癌(26.9)、结、直肠癌(18.5)、胰癌(2

11、0.8)、胆道癌（16.9）、慢粒、恶性淋巴瘤 不良反应： 除常见的毒性除外，还可引起下述毒性： 1.心脏毒性：突发心衰 2.漏出血管外可致坏死 3.肾毒性,.,26,博莱霉素( Bleomycin，平阳霉素),作用：使 DNA单链断裂DNA复制 适应症： 1.鳞状上皮癌、食道(3050，首选)、 头颈(2055)、阴茎、外阴、宫颈癌 2.睾丸癌：与DDP及 VLB合用可根治 不良反应： 肺纤维化，与剂量正相关 70岁，14.5；70岁，68,.,27,顺铂( Cisplatin)及卡铂( Carboplatin),药理作用： 与DNA单链(或双链)两点交叉联结破坏DNA结构与功能 适应症：

12、1.睾丸癌：+长春碱、博莱霉素80，完全缓解、部份治愈 2.食道癌：+平阳、+VCR，有效70 3.肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌有效 不良反应： 顺铂：主要是肾毒性、胃肠反应、听力、 神经炎 卡铂：骨髓抑制,.,28,三、干扰转录过程阻止 RNA合成的药物,嵌入 DNA碱基间，阻止RNA合成 放线菌素 D( Dactinomycin D) 机制：嵌入 DNA双螺旋鸟嘌呤与胞嘧啶之间，抑制RNA多聚酶mRNA合成 适应症： 1.绒癌：恶性葡萄胎：50-70 2.肾母细胞瘤：手术+放疗+本药，治好80 3.恶性淋巴瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤 不良反应：胃肠反应、骨髓抑制、脱发、皮炎、畸胎,.,2

13、9,阿霉素（Doxorubicin，ADM),药理作用：嵌入DNA之间mRNA生成和DNA复制 特点：抗瘤谱广、疗效高 适应症：乳癌(3143)、肺癌(1236) 骨肉瘤(30)、何杰金氏病、胃癌、肝癌、膀肮癌、肉瘤 不良反应：除抗癌药常见毒性外，尚可引起心律失常或心衰 总量应550 mgm2 柔红霉素( Daunorubicin，正定霉素) 小儿急淋(60)、急粒,.,30,四、影响蛋白质合成药,长春碱类 药物：长春碱( vinblastin; VLB) 长春新碱( vincristin; VCR) 机制：与纺锤丝微管蛋白结合+ 微管变性 微管装配与入锤体形成 作用于 M期，使有丝分裂停止于

14、中期,.,31,适应症,VLB：急白、淋巴瘤、绒癌 VCR：急淋(诱导剂)、恶性淋巴瘤(20)乳癌(20)、肺癌 不良反应 VLB：骨髓抑制、脱发、胃肠 VCR：骨髓抑制不明显，外周神经炎明显,.,32,紫杉醇( Taxol),来源：从紫杉及红豆杉分离出 机制：抑制有丝分裂纺锤体形成 适应症：卵巢癌(30)、乳癌(50) 恶性黑色素瘤、胃癌、肠癌、 白血病,.,33,联合应用抗肿瘤药物的原则,目的： 1.抗瘤效果 2.耐药瘤株产生 3.药物毒副作用,.,34,原则,1根据细胞增殖动力学规律考虑联合用药 实体瘤(G0期细胞多)：先用周期非特异药物，后用周期特异药物 急性白血病：用药先后与实体瘤相

15、反 联合应用作用于不同时期药分别打击各期细胞以提高疗效,.,35,2.从抗肿瘤药物的作用机制考虑联合用药,(1)序贯抑制：采用两种以上药物对同一代谢途径不同阶段予以序贯性抑制 例：羟基脲 + AraC 核苷酸还原酶 抑DNA多聚酶 (2)互补抑制： 抑核酸合成药+直接损伤生物大分子的药物 DNA的修复 例： 阿霉素 + 环磷酰胺 治淋巴肉瘤 及乳腺癌疗效 抑RNA合成 破坏 DNA 抑 DNA复制,.,36,3. 从毒性角度考虑联合用药,不同毒性药物合作，疗效，不毒性 如抑制骨髓药(多数抗癌药)+对骨髓抑制轻的药(泼尼松、VCR、博莱霉素) 4. 从药物在体内分布、代谢角度考虑联合用药 例：VCR可MTX溢出胞外而胞内 MTX浓度，两药合用疗效，用大剂量 MTX前常先用 VCR,.,37,5. 从抗瘤谱考虑,胃肠腺癌：5-FU、Thio-Tepa、CTX、丝裂霉素等 鳞状上皮癌：博莱霉素、消卡