非甾体类药物的合理应用ppt课件

1、NSAIDs药物的合理应用,1,PPT学习交流,炎症的原因,2,PPT学习交流,PG的生物活性及其代谢的调节,膜磷脂,3,PPT学习交流,for their discoveries concerning prostaglandins and related biologically active substances,The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1982,Sune K. Bergstrm,Sweden,Bengt I. Samuelsson,Sweden,John R. Vane,United Kingdom,4,PPT学习交流,环氧化酶

2、-1 (COX-1)：组成酶，功能是合成PG来调节细胞的正常生理活性，对消化道粘膜起保护作用。,环氧化酶,环氧化酶-2(COX-2)：诱导酶，在炎症部位能被诱导，使其水平急剧升高，从而引起炎症组织中PGE2，PGI2和PGE1的含量增加，产生红肿、水肿、痛觉过敏和发热。.,5,PPT学习交流,COX类型与作用,COX-1 存在于血管、胃、肾等组织中 参与血管舒缩、血小板聚集、胃黏膜 血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节 COX-2,炎症,生成蛋白酶，PG, 致炎介质,6,PPT学习交流,COX-1 COX-2 结构型 诱导型 生成 固有的，存在于 诱导产生，存在 正常组织中 于受损伤的组织中 功能

3、 稳定细胞功能， 具有强的致炎、 保护细胞 致痛作用 抑制 不良反应 治疗作用,COX-1 和 COX-2的特性比较,7,PPT学习交流,共同作用,解热作用 镇痛作用 抗炎抗风湿作用,8,PPT学习交流,1 . 解热作用:,发热机制（ PG 基础）:,体温调节中枢使体温调节点 （370C）,体温,产热,散热,致热源 中枢PG ,9,PPT学习交流,解热机制:,解热镇痛药抑制中枢环氧酶，减少 PG合成与释放，使体温调节点恢复正常,解热镇痛药 抑制COX,10,PPT学习交流,放大疼痛,2. 镇痛作用:,疼痛机制: 组织损伤或炎症时， 局部释放炎症介质 PG 缓激肽 组胺,刺激痛觉感受器 引起疼痛

4、,痛觉感受器 增敏,镇痛机制： 解热镇痛药抑制局部PG的合成产生镇痛作用,11,PPT学习交流,阿司匹林和吗啡在镇痛作用方面的比较,12,PPT学习交流,3. 抗炎作用：,血管扩张、通透性增加 局部充血、水肿、疼痛 增强缓激肽的致炎作用,炎症介质 PG:,抗炎抗风湿作用机制: 解热镇痛抗炎药通过抑制PG的合成,可减轻炎症反应的红、肿、热、痛，产生抗炎抗风湿作用,控制症状。 (但不能根治，也不能防止病情的发展),13,PPT学习交流,解热镇痛药,用于降温,人体的适宜体温约 37C; 前列腺素(PG) 合成抑制；治标不治本，6h后体温升高，配合抗菌消炎药使用；,用于镇痛,14,PPT学习交流,1,

5、水杨酸类,2,苯胺类,3,吡唑酮类,副作用低,解热镇痛无消炎作用,解热消炎镇痛，副作用大,按结构分类,15,PPT学习交流,水杨酸类,发现-早期历史,公元前15世纪，希波克拉底描述咀嚼柳树皮可以减轻疼痛,1838年，水杨酸首次从植物中提取出来,希波克拉底,16,PPT学习交流,1860年，法国人Kolbe 合成水杨酸,发现-水杨酸,不久Salicylic Acid的衍生物在临床上使用,1875年水杨酸钠作为在临床上使用,1886年水杨酸苯酯应用于临床,1953年，乙酰水杨酸被合成,Felix Hoffmann,17,PPT学习交流,结构和理化性质,不稳定性,鉴别反应,原料药的存储,合 成,杂质

6、检验,药效与副作用,结构优化与改造,阿司匹林,结 构,理化性质,2-乙酰氧基苯甲酸,乙醇易溶、氯仿、乙醚溶解；水微溶；溶于氢氧化钠和碳酸钠水溶液,18,PPT学习交流,结构和理化性质,不稳定性,鉴别反应,原料药的存储,合 成,杂质检验,药效与副作用,结构优化与改造,阿司匹林,易水解,19,PPT学习交流,结构和理化性质,不稳定性,鉴别反应,原料药的存储,合 成,杂质检验,药效与副作用,结构优化与改造,阿司匹林,易氧化,醌式结构，光、热、金属离子催化反应，淡黄-红棕-深棕-兰黑,20,PPT学习交流,结构和理化性质,不稳定性,鉴别反应,原料药的存储,合 成,杂质检验,药效与副作用,结构优化与改造

7、,阿司匹林,颜色鉴别,紫堇色,21,PPT学习交流,结构和理化性质,不稳定性,鉴别反应,原料药的存储,合 成,杂质检验,药效与副作用,结构优化与改造,阿司匹林,现象鉴别,Aspirin+NaCO3/H2O-澄清溶液 -稀硫酸-白色沉淀和酸气,22,PPT学习交流,结构和理化性质,不稳定性,鉴别反应,原料药的存储,合 成,杂质检验,药效与副作用,结构优化与改造,阿司匹林,密闭、避光、干燥和阴凉处,存储条件,23,PPT学习交流,结构和理化性质,不稳定性,鉴别反应,原料药的存储,合 成,杂质检验,药效与副作用,结构优化与改造,阿司匹林,合成方法,盐酸，醋酸，对甲苯磺酸 副反应：苯酚引起；酸酐,24

8、,PPT学习交流,结构和理化性质,不稳定性,鉴别反应,原料药的存储,合 成,杂质检验,药效与副作用,结构优化与改造,阿司匹林,水杨酸检验,产生原因： 1.未反应的原料 2.产品储存水解产生水杨酸 方法：FeCI3，成紫堇色,乙酰水杨酸酐检验,乙酰水杨酸酐会引起过敏反应，要求含量不超过0.003%(W/W),25,PPT学习交流,结构和理化性质,不稳定性,鉴别反应,原料药的存储,合 成,杂质检验,药效与副作用,结构优化与改造,阿司匹林,药效,感冒、头痛、炎症、发烧 抗血栓，预防心血管疾病 预防结肠癌,副作用,胃粘膜刺激，甚至胃和十二指肠溃疡,26,PPT学习交流,结构和理化性质,不稳定性,鉴别反

9、应,原料药的存储,合 成,杂质检验,药效与副作用,结构优化与改造,阿司匹林,羧基的修饰：成盐、酰胺,赖氨匹林,27,PPT学习交流,结构和理化性质,不稳定性,鉴别反应,原料药的存储,合 成,杂质检验,药效与副作用,结构优化与改造,阿司匹林,苯环的修饰,活性为阿司匹林的四倍，胃刺激性小 可用于关节炎、术后疼痛、癌痛,二氟尼柳,28,PPT学习交流,苯胺类,1886年,发现乙酰苯胺，具很强的解热镇痛作用，称退热冰并在临床上使用。但其毒性太大，可导致出现高铁血红蛋白和黄疸。,1887年,合成非那西汀，对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著，曾广泛用于临床。,上世纪70年代,发现非那西汀有肾毒性

10、、致癌、视网膜毒性，被各国陆续废弃使用。,1893年,对乙酰氨基酚上市。有良好的解热镇痛作用，毒性低。,发 展,29,PPT学习交流,非那西汀,乙酰化醚化,非那西汀,非那西汀，阿司匹林，咖啡因做成APC片广泛应用,代谢,应用,来 源,1,2,3,1.对乙酰胺基酚活性物质 2.对氨基苯乙醚-高铁血红蛋白 3.N-羟基苯胺衍生物-肾毒性、癌,30,PPT学习交流,对乙酰氨基酚,理化性质,代 谢,药效和药理,N-(4-羟基苯基)乙酰胺,*白色结晶或结晶型粉末；无嗅；味微苦。 *溶于乙醇和热水；略溶于水；,31,PPT学习交流,对乙酰氨基酚,代 谢,药效和药理,理化性质,-OH,亚胺醌，有毒，量少,硫

11、酸酯，儿童 葡醛酸酯 成人，60%,32,PPT学习交流,对乙酰氨基酚,代 谢,药效和药理,理化性质,解热镇痛作用缓和持久，无抗炎作用； 抑制中枢PG前列腺素的合成，对外周PG合成的抑制弱 治疗剂量下，不良反应小；大剂量和长期使用，可导致肝、肾损伤,33,PPT学习交流,01,02,03,04,泰 诺 成 分,扑热息痛,解热镇痛,盐酸伪麻黄碱,减充血剂,氢溴酸 右美沙酚,镇咳,马来酸 氯苯那敏,缓解过敏,34,PPT学习交流,非甾体抗炎药,水杨酸类：长期和大量使用有胃肠道反应或造成凝血,临床用于抗炎的药,甾类40年代:糖皮质激素，结构复杂，副作用严重,非甾类抗炎药60年代:结构简单，安全性好；

12、 吡罗昔康、双氯灭痛、萘普生/20,35,PPT学习交流,吡唑酮类,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,非甾体抗炎药按结构分类,36,PPT学习交流,吡唑酮类,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,1946，瑞士科学家 保泰松，酸性，抗炎活性,保 泰 松,37,PPT学习交流,吡唑酮类,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,羟布宗,酮基 保泰松,-OH,羟基 保泰松,保泰松的代谢半衰期长72h,38,PPT学习交流,吡唑酮类,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,羟布宗,药理和药效,风湿性和类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，急性痛风 胃肠反应较轻，但有水肿、过敏、粒细胞缺乏和肝肾

13、损伤,39,PPT学习交流,吡唑酮类,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,邻氨基苯甲酸类,芬那酸类,电子等排原理,40,PPT学习交流,吡唑酮类,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,邻氨基苯甲酸类,芬那酸类,R1=R2=CI,R3=CH3 甲氯芬那酸 R1=R3=CH3 甲芬那酸 R3=CF3 氟灭芬那酸 R1=CI 氯灭芬那酸,甲氯灭酸甲灭酸氟灭酸氯灭酸,41,PPT学习交流,吡唑酮类,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,甲芬那酸,2-（2，3-二甲基苯基）氨基苯甲酸,结构：,构象:,42,PPT学习交流,吡唑酮类,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,甲芬那酸,理化性

14、质:,白色结晶，味苦无臭。 乙醚略溶，乙醇、氯仿微溶，水不溶 Mp.230-231C,43,PPT学习交流,吡唑酮类,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,甲芬那酸,代谢:,葡醛酸酯,-OH，-COOH,44,PPT学习交流,吡唑酮类,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,甲芬那酸,药理和药效:,风湿和类风湿性关节炎； 副作用大，嗜睡、眩晕、头痛、恶心、贫血和胃溃疡,45,PPT学习交流,双氯芬酸钠,结构:,2-(2,6-二氯苯基)氨基苯乙酸钠,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,吡唑酮类,46,PPT学习交流,双氯芬酸钠,理化性质: 淡黄色结晶，无臭； 易溶于水、乙醇,药效：

15、*1974于日本上市,120个国家先后使用 *抗炎、解热和镇痛；镇痛活性为Aspirin的40倍，解热为350倍。 *用药剂量小，每次25mg，口服吸收迅速，2小时达最高血浓 *副作用小,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,吡唑酮类,47,PPT学习交流,双氯芬酸钠,合成：,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,吡唑酮类,48,PPT学习交流,吡唑酮类,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,芳基乙酸类,吲哚美辛的发现,色氨酸羟化酶,L-芳氨酸脱羧酶,色氨酸,5-羟色胺,5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关；风湿患者的色氨酸的代谢水平较高。利用抗炎的动物模型，筛选了合成得到的350个吲

16、哚类衍生物，从中发现了吲哚美辛(lndomethacin),49,PPT学习交流,吡唑酮类,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,吲哚美辛,结构：,1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸,又名：消炎痛,50,PPT学习交流,吡唑酮类,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,吲哚美辛,理化性质： 类白色或微黄色结晶性粉末，无臭无味；溶于丙酮，不溶于水，溶于NaOH水溶液； Mp.158-162C,代谢：,50% -OH,酰胺水解,10%,-OGlu,51,PPT学习交流,吡唑酮类,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,吲哚美辛,药效： 消炎镇痛-为保泰松的2

17、5倍：对炎症疼痛有显著的效果 解热-强于阿斯匹林：癌症发热和其他不易控制的发热 副作用大，30-50% 胃肠道刺激和引起溃疡； 头痛、眩晕和造血系统损害；,52,PPT学习交流,吡唑酮类,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,芳基丙酸类,概述： 在20世纪60年代末，研究植物生长刺激素时发现一些芳基乙酸类化合物具有消炎作用，以后对其衍生物进行研究。曾把4-异丁基苯乙酸作为消炎镇痛药用于临床。但长期服用时，可使谷草转氨酶增高。以后在-碳原子上引入甲基得布洛芬（Ibuprofen），不但解热镇痛作用增强，毒性也有所降低，在临床得到广泛的应用。,53,PPT学习交流,吡唑酮类,芬那酸类,苯并噻嗪

18、类,芳基烷酸类,其他类,布诺芬,2-(4-异丁基苯基)丙酸,理化性质： 白色结晶性粉末，有异臭，无味； 溶解性：溶于丙酮、乙醇、乙醚；不溶于水； 结构 :S(+)R(-),结构：,54,PPT学习交流,吡唑酮类,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,布诺芬,代谢：,-OH -COOH,代谢：异丁基氧化， 1小时达峰值，广泛分布，t1/2=24h S(+)R(-)，体内可转化，1994年S(+)上市,55,PPT学习交流,吡唑酮类,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,布诺芬,药效： 治疗风湿和类风湿关节炎等炎症； 解热和镇痛；-为阿斯匹林的16-32倍； 胃肠反应少，患者耐受性好，乐于

19、服用；轻度消化不良，皮疹；,56,PPT学习交流,吡唑酮类,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,布诺芬合成路线：,57,PPT学习交流,吡唑酮类,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,萘普生,结构：,(+)-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸,性质： 溶解性：溶于甲醇、氯仿；不溶于水； 立体结构：S(+),药效：为布诺芬10倍,58,PPT学习交流,吡唑酮类,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,萘普酮,非酸性的NSAIDs 代谢为乙酸类化合物 选择性好,59,PPT学习交流,吡唑酮类,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,构效关系,1.羧基是抗炎的活性基团； 2.有一个平面的芳香环或芳杂环； 3.芳环上可以引入另一个疏水性基团。,60,PPT学习交流,吡唑酮类,芬那酸类,苯并噻嗪