慢性肾脏病诊治的热点与进展.ppt

1、慢性肾脏病诊治的热点与进展,广州市第一人民医院 傅君舟,人类社会的发展 成就与挑战,世界的城市化进程,糖尿病和高血压:导致ESRD主要原因,进入透析的患者的初步诊断分类,Glomerulonephritis,13%,Other,10%,United States Renal Data System. Annual data report. 2000.,No. of patients,Projection,95% CI,0,100,200,300,400,500,600,700,R2=99.8%,243,524,281,355,520,240,No. of dialysis patients,0

2、 600 1200 1800 2400,Rate per million population,Taiwan,United states,Japan,Shanghai,Turkey,Korea,HK,Germany,Finland,prevalence of ESRD ,2007,1.Taiwan 2,288 2.Japan 2,060 3.USA 1,698 4.Germany 1,114 8.Canada 1,037 9.HK 1,027 14.Korea 973 28.Malasia 690 36.Shanghai 447 37.Thailand 420,USRDS 2009,Canad

3、a,Thailand,Malaysia,Chinese Society of Blood Purification(CSBP) ESRD Registration Program,End of 2007 End of 2008 ESRD patients 65,047 102,863 On HD/PD Point 51.7pmp 79.1pmp prevalence,52.9%,Zou L and wang M for the Chinese Society of Blood Purification Clinical Nephrology,Vol.73-Suppl.1/2010,27/31(

4、87%)provinces responded to this survey There were big regional15:1363. Collins AJ et al. Am J Kidney Dis. 2008; 51: S1,美国CDK的医疗人群，占医疗总预算的24%。 中国一位尿毒症透析患者，一年的医疗费10万元。 尿毒症患者，只是CKD患者的冰山一角。 CKD患者的医疗费用？,2009 KDIGO伦敦研讨会：Prognosis Matters,/meetings_events/CKD_Controversies_Conference.php

5、,Andrew S. Levey, MD 波士顿塔夫茨新英格兰医学中心肾脏科主任、教授 NKF临床实践指南发展和执行中心主席 KDIGO 2009伦敦研讨会计划委员会主席 KDOQI 2004CKD高血压和降压药物指南工作组主席 KDOQI 2002CKD临床实践指南工作组主席,2002 从 DOQI 到 KDOQI指南 : 从终末期肾病到CKD全程管理,National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2002;39(2 Suppl 1):S1-266.,.为提高所有肾病患者的预后,包括最早期的肾脏损害,各个进展阶段，到肾衰的患者.1999年NKF启动指

6、南制定新篇章，即将指南的范围扩大到包括全程的肾脏疾病D for “dialysis” was changed to D for “disease”,CKD概念的进展,从KDOQI到KDIGO:什么需要改变？ 新的研究新的资料 新的视野,2005 KDIGO修订CKD分期的目的：同样致力于改善CKD患者预后,KDIGO成立的使命：改善全球CKD预后,2004年11月KDIGO第一次国际研讨会探讨CKD定义和分期，2005年发表声明修订CKD分期：“Development, dissemination, and implementation of clinical practice guideli

7、nes are means to improve outcomes of CKD.”,2.Levey AS, et al. Kidney Int 2005;67(6):2089-100.,1./,2009 KDIGO伦敦研讨会：The Debate Should Be About Prognosis,Prognosis,CKD的主要转归？,CKD检测有哪些进展(eGFR，白蛋白尿)？,决定预后的主要因素是什么(eGFR，白蛋白尿，其他)？,目前CKD分期标准是否需要增加与预后有关的因素？,现有的CKD定义和分期是否应该修改？,Eckardt KU, et

8、al. Am J Kidney Dis 2009;53(6):915-20.,2009 KDIGO研讨会关于CKD定义分期系统的重要变化之一：判断CKD预后的终点在全因死亡的基础上增加心血管死亡,/meetings_events/CKD_Controversies_Conference.php,在全因死亡的基础上增加CV死亡，肾脏终点在终末期肾病（ESRD）的基础上增加进展性肾病和急性肾损伤（AKI）,/meetings_events/CKD_Controversies_Conference.php,2009 KDIG

9、O研讨会关于CKD定义分期系统的重要变化之二： 在GRF分期基础上增加白蛋白尿分期,Glomerular Damage,PLASMA PROTEINS,Lysosomal rupture,Tubular Epithelium,Macrophage Infiltration,NH3,Activated complement,Cytokines PDGF TGF,Fibroblast activation,ECM,Interstitium,Transferrin iron,cytotoxicity,MCP-1 Lipids ET-1 RANTES,Cytokines PDGF ET-1CTGF,A

10、lbumin,Fatty acids,cytotoxicity,Lipoproteins LDL HDL,Complement,Vasoconstriction,Ischemia,蛋白尿在肾脏病进展中的作用,Burton G AJKD 1996;27(6):765-775,AGEs,NFkB,CKD患者尿白蛋白水平与ESRD、CV死亡及非CV死亡均显著相关,10年ESRD危险比,HUNT 2研究：ESRD,Hallan SI, et al. J Am Soc Nephrol 2009;20(5):1069-77. Hillege et al. Circulation 2002;106(14):

11、177782.,65589名成人受试者，随访10.3年,非CV死亡,CV死亡,PREVEND研究：CV及非CV死亡,40548名成人受试者，中位随访961天,2009 NKF和FDA研讨会： “正常”白蛋白尿并不正常，应关注更早期白蛋白尿,Levey AS, et al. Am J Kidney Dis 2009;54(2):205-26.,“高值白蛋白尿” 取代“微量白蛋白尿”,“极高值白蛋白尿” 取代“大量白蛋白尿”,NKF和FDA研讨会在原来处于“正常”范围（30mg/d）的白蛋白尿中增加了“低值白蛋白尿（10-29mg/d）”的定义，将人们关注的视线从“微量白蛋白尿” 往前转移，表明了

12、NKF和FDA对于更早期白蛋白尿的关注和重视！,增加“低值白蛋白尿”的定义,以往被定义为“正常”白蛋白尿水平,/meetings_events/CKD_Controversies_Conference.php,2009 KDIGO研讨会关于CKD定义分期系统的重要变化之三： CKD 3期分为2个亚期 （GFR 30-44及45-59ml/min/1.73m2）,/meetings_events/CKD_Controversies_Conference.php,2009 KDIGO研讨会关于CKD定义分期系统的重要变化之

13、四：在分期的基础上强调根据病因（如已知）进行分类,CKD发展模式图的演变预示CKD干预策略的转变-进展，但同时可逆转,Conceptual Model for CKD 2002 KDOQI Guidelines,Conceptual Model for CKD (revised) Levey AS. Am J Kidney Dis 2009,2009 KDIGO 伦敦研讨会：Is CKD treatable? CKD的治疗干预,/meetings_events/CKD_Controversies_Conference.php,RAS阻断治疗的发展,我国肾脏

14、内科应用RASI简史,RASI 在我国肾内科的应用简史： 1982 国产巯甲丙脯酸应用于肾病高血压治疗 1985 卡托普利(进口)于中国上市, 应用于肾科 1994 贝那普利(洛汀新)于中国上市, 应用于肾科 1997 福辛普利(蒙诺)于中国上市,其他ACEI的登陆 1998 全球第一个治疗高血压的血管紧张素受体拮抗剂（AIIA）科素亚在中国上市 1999 代文引入中国市场 ，随后安博维的到来 2002 美卡素进入中国市场，其他ARB ACEI在肾科应用适应证的演变： 1995前治疗合并肾脏病的高血压 1995后治疗有或无高血压的肾脏病,心血管和肾脏保护：RASI 的作用不仅仅是控制血压,高血

15、压,内皮功能紊乱,新发糖尿病和代谢综合症,心血管和肾脏保护,蛋白尿加剧和肾脏损害,心脏和结构改变,BP-依赖 效应,AII-介导 效应,AII-介导 效应,Volpe M, et al. Int J Cardiol Pract 2007; in press,G F R,TIME,无干预,DD型ACEI治疗,I D or I I 型 ACEI治疗,停ACEI,ARB/ACEI延缓慢性肾衰的进展,ARB治疗,阻断肾素血管紧张素系统有利於肾脏疾病的临床验证,APRIL REIN RENNAL IDNT IRMA-2 LEWIS CORPORATIVE DETAIL,Risk reduction of

16、 ESRD achieved by angiotensin-converting enzyme inhibition or angiotensin receptor blockade versus placebo plus conventional treatment in large, prospective trials in patients with and without diabetes and overt nephropathy.,Laverman: J Am Soc Nephrol, Volume 15(1) Supplement 1.January 2004.S64-S70,

17、Strippoli et al BMJ 2004;329:828-39 Meta-analysis of ACEI 151(1):11-20. Mauer M, et al. N Engl J Med 2009;361(1):40-51.,研究启示,对于2型糖尿病伴危险因素(如高血压,高血脂), ARB或ACEI 可以预防新发微量蛋白尿的发生 对于低危的糖尿病患者(如血压正常), ARB 或ACEI并不降低糖尿病患者微量 白蛋白尿发生风险,如何使RAS抑制效果最佳？,剂量 联合应用 其它靶环节,平均动脉压(MAP)mmHg,推荐 降压剂量,可耐受的 最佳肾保护 剂量？,120 110 100

18、90 80,Laverman GD, et al. Kidney Int 2005; 94Suppl, S54-59,剂量增加,推荐 降蛋白尿肾保护 剂量,使降压疗效最大化, 以蛋白尿达标为标准, 探索可耐受的最大肾保护剂量,正确使用ARB兼顾血压和蛋白尿达标？,厄贝沙坦300mg降低尿蛋白,有效剂量300mg（初始降压剂量的2倍）,相对基线改变 %,9%,-6%,-46%,3,6,12,18,24,20,10,0,-10,-20,-30,-40,-50,N Engl J Med 2001;345:870-8,安慰剂,伊贝沙坦 300 mg,伊贝沙坦 150 mg,随访（月）,NS,P0.00

19、1,BP目标值： 135/85mmHg,使用肾保护剂量的理由,氯沙坦和ACEI治疗非糖尿病蛋白尿的交叉研究,45,Hypertension. 2002;39:129,肾脏局部RAS活力远较系统RAS活力强,间质液,血浆,肾脏,对照组 依那普利 1 7.5,血浆ACE活性,肾脏ACE活性,Ang I Ang II,(mmol/L or pmol/g),p0.01,0,1,2,3,4,*,*,*,*,80,60,40,20,0,2.0,1.0,1.5,0.5,0,对照组 依那普利 1 7.5,TGF-1mRNA的表达,由Ang结合AT1-R触发并通过细胞内炎症径路而增生的炎症细胞，反过来又会产生A

20、ng和促进AT1-R的表达，这样就建立了一种正反馈的恶性循环。试验表明大剂量的ARB能更有效地打断这种循环，从而有效地起到阻止肾纤维化的作用。,*p0.05 vs 160 mg; *p=0.021 vs. 160 mg,Hollenberg NK, et al. J Hypertens 2007;25:19216,25%,57%,66%*,30周时BP130/80mmHg患者的UAER 较基线的中位变化 (%),12%,19%,30周时UAER20 g/min 的患者比例 (%),24%*,大剂量缬沙坦更显著降低蛋白尿,缬沙坦 160 mg,缬沙坦 320 mg,缬沙坦 640 mg,缬沙坦

21、160 mg,缬沙坦 320 mg,缬沙坦 640 mg,-70,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,0,5,10,15,20,25,30,n=44,n=32,n=32,n=131,n=130,n=130,肾保护剂量的新知,剂量依赖性 每种药可能不同 大多数2-4倍,如何使RAS抑制效果最佳？,剂量 联合应用 其它靶环节,ARB联合ACEI 是否可提高肾保护的效果?,CKD时联合使用ACEI与ARB的理论基础,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,肽链 内切酶,血管舒张 抗增殖,无活性肽,Ang-(1-7),AT(1-

22、7)受体,AT1受体,血管紧张素原,肾素,Ang I,Ang II,AT2受体,AT3受体,AT4受体,血管收缩 增殖 基质形成 醛固酮分泌,血管舒张 抗增殖 凋亡,血管完整性 PAI-1,？,ACE,ACE,Ang-(1-7) 和缓激肽：协同拮抗Ang的不良作用,缓激肽,Ang-(1-7),血管舒张 抗增殖 纤溶增强 抗氧化应激,Ang II,血管收缩 增殖 纤溶减弱 氧化应激,升高,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,CALM 研究ARB和ACEI治疗糖尿病微量蛋白尿研究,CALM: 结果,ARB 16 mg od n=42,A

23、CEI 20 mg od n=43,ARB 16 mg od+ ACEI 20 mg od n=46,ARB 16 mg od n=49,ACEI 20 mg od n=46,ARB 16 mg od+ ACEI 20 mg od n=49,0 -10 -20 -30 -40 -50 -60,UACR %,P=0.04,DBP mm Hg,P0.001,P0.001,0 -5 -10 -15 -20,24周治疗后尿白蛋白/肌酐比(UACR)的降低以及舒张压(DBP)的降低 联合治疗组中前12周接受单药治疗,ONTARGET试验计划,The ONTARGET/TRANSCEND Investig

24、ators. Am Heart J 2004;148:5261,Because of an extraordinary effort by investigators in 40 countries, it was possible to complete recruitment for the ONTARGET study in May 2003, seven months ahead of the scheduled timeline. The ONTARGET trial currently recruited 25,621 patients.,研究设计,*,*计划例数。实际=25,62

25、0, 计划例数。实际=5,926,筛查,随机化（n=23,400）*,随机化（n=6,000）,第6周随访,第6周随访,每6月随访一次，共5.5年,每6月随访一次，共5.5年,雷米普利10 mg日+安慰剂,安慰剂,美卡素80 mg日+安慰剂,美卡素80 mg日,美卡素80 mg日+雷米普利10 mg日,ONTARGET试验计划,主要复合心血管终点： 心血管死亡 非致命性心肌梗死 非致命性卒中 因充血性心衰而住院,The ONTARGET Trial Progamme protocol,主要终点,ONTARGET试验计划,新诊断为充血性心衰 心血管血运重建术 新发糖尿病 认知能力下降痴呆 新发房

26、颤 肾病,The ONTARGET Trial Progamme protocol,次要终点,ONTARGET: 三组主要终点,随访时间（年）,The ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2008;358:1547-59.,Secondary and Other Outcomes. Ramipril Telmisartan Combination Therapy Telmisartan Combination Therapy Outcome (N = 8576) (N = 8542) (N = 8502) vs. Ramipril vs. Ramipril

27、 number (percent) relative risk (95% CI) Revascularization 1269 (14.8) 1290 (15.1) 1303 (15.3) 1.03 (0.951.11) 1.04 (0.971.13) Hospitalization 925 (10.8) 954 (11.2) 952 (11.2) 1.04 (0.951.14) 1.04 (0.951.14) for angina Worsening or 567 (6.6) 536 (6.3) 538 (6.3) 0.95 (0.841.07) 0.96 (0.851.08) new an

28、gina New diagnosis 366 (6.7) 399 (7.5) 323 (6.1) 1.12 (0.971.29) 0.91 (0.781.06) of diabetes* Any heart failure 514 (6.0) 537 (6.3) 478 (5.6) 1.05 (0.931.19) 0.94 (0.831.07) New atrial fibrillation 570 (6.9) 550 (6.7) 537 (6.5) 0.97 (0.861.09) 0.96 (0.851.07) Renal impairment 871 (10.2) 906 (10.6) 1

29、148 (13.5) 1.04 (0.961.14) 1.33 (1.221.44) Renal failure 48 (0.6) 52 (0.6) 65 (0.8) 1.09 (0.741.61) 1.37 (0.941.98) requiring dialysis,* The numbers of patients included in this analysis were 5427 in the ramipril group, 5294 in the telmisartan group, and 5280 in the combination-therapy group. This c

30、ategory includes only patients who did not have atrial fibrillation at baseline: 8296 in the ramipril group, 8259 in the telmisartan group, and 8218 in the combination-therapy group. No specific definitions were used. A determination of renal impairment was based on the clinical investigators report

31、 of an event that led to the discontinuation of a study drug. P0.001. Copyright ,n engl j med 358;15 april 10, 2008,ONTARGET: Secondary and other endpoints,Revascularisation Hospitalisation for angina Worsening or new angina New diagnosis of diabetes Any heart failure New atrial fibrill

32、ation Renal impairment Renal impairment requiring dialysis,Risk Ratio(95%),Favors Ramipril+Telmisartan,Favors Ramipril,1.04 (0.971.13) 1.04 (0.95-1.14) 0.96 (0.85-1.08) 0.91 (0.78-1.06) 0.94 (0.83-1.07) 0.96 (0.85-1.07) 1.33 (1.22-1.44) 1.37 (0.94-1.98),The ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2008;

33、358:1547-59.,-10% +10%,讨论,怎样正确理解ONTARGET研究的肾脏次要终点结果？ 对于心血管高危病人，ARB+ACEI的联合治疗需要注意哪些问题？,ONTARGET研究对象不是肾脏病,以心血管高危的老年患者为研究对象,并不是CKD患者; 85%患者有动脉粥样硬化性心血管疾病 69%为高血压患者 38%患者患有糖尿病,心血管病变对肾脏的危害,伴有严重心血管病变的病例 全身血管病变可以造成血管调节功能障碍，以至血流动力学调节不良 心脏功能不良可能导致肾脏灌注不良,Ontarget研究病例中不能排除肾动脉狭窄的存在,冠心病的病人在做冠脉造影的同时做肾动脉造影,发现有20% 的

34、病人同时存在肾动脉粥样硬化(狭窄程度大于50%,当狭窄程度大于60%时方开始有临床表现) 具有外周血管动脉粥样硬化的病人作肾动脉造影显示70%同时有肾动脉狭窄 但Ontarget研究中肾脏MRI血管造影等资料缺乏,事实上，T+R组比R组降蛋白尿要明显,Lancet 2008:372:547,Ontarget研究亚组分析,对蛋白尿的影响,大剂量ACEI大剂量ARB的应用证据：大剂量缬沙坦在大剂量赖诺普利的基础上进一步显著降低微量白蛋白尿,VALERIA研究：133例高血压合并微量白蛋白尿患者，随机接受赖诺普利40mg、缬沙坦320mg或缬沙坦/赖诺普利320/20mg治疗30周,*P=NS vs

35、 赖诺普利或缬沙坦/赖诺普利 *P=0.029 vs 赖诺普利,41%,51%*,62%*,UAER较基线几何平均变化率 (%),MAU恢复至正常尿蛋白的患者比例 (%),赖诺普利 20mg,缬沙坦 320 mg,缬沙坦/赖诺普利 320/20mg,-70,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,0,10,20,30,40,17%,31%#,38%#,#P=NS vs 赖诺普利或缬沙坦/赖诺普利 #P=0.034 vs 赖诺普利,赖诺普利 20mg,缬沙坦 320 mg,缬沙坦/赖诺普利 320/20mg,49项联合治疗Meta分析： 双重阻断RAS：与单用ARB相比，蛋白尿进一步

36、降低25% 与单用ACEI相比，蛋白尿进一步降低22%,Ann Intern Med. 2008;148:30-48, 结论支持RASS双重阻断!,如何使RAS抑制效果最佳？,剂量 联合应用 其它靶环节,治疗24周，仍有白蛋白尿的患者比例,最大推荐剂量RAS抑制剂治疗糖尿病肾病， 66%患者尿蛋白未恢复, 5%患者进展为临床显性蛋白尿,n=195,n=194,n=201,n=195,n=194,n=201,进展为临床显性蛋白尿的患者比例,安慰剂,厄贝沙坦 150mg,厄贝沙坦 300mg,安慰剂,厄贝沙坦 150mg,厄贝沙坦 300mg,Parving HH, et al. N Engl J

37、 Med 2001;345:870-8,RAS抑制剂治疗糖尿病肾病, 仍有33%-44%的患者发生肾脏终点事件,40,50,30,20,10,0,12,24,36,48,% 发生终点事件,安慰剂,氯沙坦,RR 降低16% p=0.024,月,联合肾脏终点事件 (RENAAL),残余风险,43.5%,联合肾脏终点事件 (IDNT),6,12,18,24,30,36,42,48,50,40,30,20,10,厄贝沙坦,氨氯地平,安慰剂,月,RR p 值 I vs P 0.80 0.024 I vs A 0.77 0.006 A vs P 1.04 ns,% 发生终点事件,0,残余风险,32.6%,

38、Brenner et al. N Engl J Med 2001;345:861869. 2. Lewis et al. N Engl J Med 2001;345:851860,联合肾脏终点：血肌酐倍增，终末期肾病和全因死亡,RAS抑制剂治疗非糖尿病肾病（IgAN） 平均尿蛋白排泄仍有1.23g/天 (HKVIN),尿蛋白（g/天）,周,0 12 24 52 76 104,3 2.5 2 1.5 1 0.5,安慰剂,缬沙坦,P0.001,Li PK. Am J Kid Dis 2006;47:751-60.,多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，入组109例中国IgA肾病患者,尽管接受ARB治

39、疗,糖尿病肾病的高血压患者肾功能下降的速度仍然较快,GFR的平均下降速度 (mL/min/1.73m2/yr),6,0,2,4,8,RENAAL2,IDNT3,随着年龄增长，GFR的正常下降速度,1.Weber 345:851860.,伴肾脏病的高血压患者血压达标率低,达标血压：糖尿病或肾病患者血压130/80mmHg，其他患者140/90mmHg,全国22个城市，100家三甲医院，共入组5186例患者,血压达标率,胡大一等.中华心血管病杂志.2010;38: 230-238,n=812,n=1139,n=1891,n=936,目前的RAS抑制剂是否已经足够？,进一步的阻断RAS可能有更好的肾

40、脏保护作用,ARB和ACEI可延缓肾病的进展；然而肾脏损伤和终末期肾病的进展仅仅是延缓并不能停止,ARB和ACEI肾脏保护作用很有限，部分原因为这些药物不能彻底阻断RAS,与ACEI、ARB不同，直接肾素抑制剂（DRI） 作用于RAS的源头，降低PRA,A,n,g,i,o,t,e,n,s,i,n,o,g,e,n,Angiotensinogen,Renin,Ang,I,Ang,II,ACE,AT,1,receptor,ACEI,ARB,A,n,g,i,o,t,e,n,s,i,n,o,g,e,n,血管紧张素原,肾素,Ang,I,Ang,II,ACE,AT,1,受体,ACEI,ARB,阿利吉仑,Re

41、nin,肾素,血管紧张素原,阿利吉仑,负反馈环,Mller DN 7:4554,阿利吉仑对高血压伴糖尿病患者蛋白尿的影响,Parving H H,et al, N Engl J Med 2008; 358:(23);2433-2446,试验概述,Parving H-H, et al. New Engl J Med 2008;358:24332446,试验设计,Parving H-H, et al. New Engl J Med 2008;358:24332446,轻中度高血压伴2型糖尿病肾病患者 (UACR 2003500 mg/g)，n=599,目标血压 130/80 mmHg,患者接受最佳

42、降压治疗以使两组血压水平相当,Parving H-H, et al. New Engl J Med 2008;358:24332446,在2型糖尿病肾病患者中阿利吉仑显著降低尿白蛋白排泄,基线UACR值： 阿利吉仑513 pg/mL，安慰剂553 pg/mL; 基线为-2周时数值; 数据以几何均数的变化百分数表示 *P0.001 vs 安慰剂组,氯沙坦100mg和最佳治疗+ 阿利吉仑300 mg,氯沙坦100mg和最佳治疗 + 安慰剂,6个月时与基线相比，UACR变化的均值 (%),0,15,20,10,5,n=289,n=287,18,5,2,*,UACR 较安慰剂降低 20%,Parvin

43、g H-H, et al. New Engl J Med 2008;358:24332446,阿利吉仑对2型糖尿病患者心肾事件的影响,重视VitD对CKD的治疗作用,维生素D在体内代谢,维生素D在体内代谢过程中有两个重要的羟化步骤，一个是在肝脏25羟化酶作用下生成25羟维生素D,另一个羟化的场所是在肾脏完成的，25羟维生素D在肾脏产生的1-羟化酶的的作用下，生成最具生物活性的1，25（OH）2D即骨化三醇。当CKD患者肾功能进行性受损、有效肾单位减少时必然使得肾脏1-羟化酶产生减少导致1，25（OH）2D 水平的降低。,活性维生素 D在慢性肾脏病中的应用,活性维生素D在慢性肾脏病-矿物质和骨异

44、常（CKD-MBD）中的应用 活性维生素D的肾脏保护作用（降低蛋白尿）研究进展,活性维生素D是一种前类固醇激素，在生理浓度时主要通过VDR膜受体(mVDR)发挥经典的调节钙磷代谢的作用，参与维持钙磷平衡。,活性维生素D的经典作用,在CKD病程早期就已经出现活性维生素D的缺乏,A Gal-Moscovici and SM Sprague. Use of vitamin D in chronic kidney disease patients . Kidney Int. 2010. 78, 146151.,FGF：成纤维细胞生长因子,维生素D缺乏是CKD患者透析或死亡的危险因素,P Ravani

45、et al. Vitamin D levels and patient outcome in chronic kidney disease. Kidney International (2009) 75, 8895.,活性维生素D作用下降 导致心血管死亡的可能机制,甲旁亢的主要发生机制,Moe SM, et al. Am J Nephrology, 2003, 23:369-79.,直接作用 直接作用于甲状旁腺,减少甲状旁腺细胞的增殖； 降低PTH基因的转录，抑制PTH的合成与分泌； 增加甲状旁腺VDR数目，增加甲状旁腺对钙的敏感性，恢复钙调定点正常 间接作用 促进小肠对钙的吸收，提高血钙水平

46、，反馈抑制PTH分泌 骨骼作用 作用于骨骼的VDR，增加其数目与敏感性，改善骨骼对PTH的抵抗，调节骨代谢，促进骨的形成，有效缓解骨痛,1,25-(OH)2 D3对SHPT治疗作用机制,SHPT应早期监测，早期治疗 CKD的不同分期，对PTH有不同的目标范围，要选用不同的治疗方法 以最小剂量的活性维生素D3，维持血PTH、Ca、P 在合适的目标范围，避免不良反应,活性维生素D的合理应用,.,.,.,CKD-MBD 概念的问世是CKD钙磷代谢紊乱认识发展的新标志,2005年KDIGO第一次明确提出使用慢性肾脏病矿物质和骨代谢异常（ chronic kidney disease-mineral a

47、nd bone disorder,CKD-MBD）的新概念，指出CKD-MBD是全身性系统性疾病，常具有下列一个或一个以上表现： 钙、磷、PTH或维生素D代谢异常； 骨转化、矿化、骨容量、骨骼线性生长或骨强度的异常； 血管或其他软组织钙化。,活性维生素 D在慢性肾脏病中的应用,活性维生素D在慢性肾脏病-矿物质和骨 异常（CKD-MBD）中的应用 活性维生素D的肾脏保护作用（降低蛋 白尿）研究进展,影响CKD预后的危险因素,P Ravani et al. Vitamin D levels and patient outcome in chronic kidney disease. Kidney

48、International (2009) 75, 8895.,活性维生素D的其它生物学作用,可调控细胞有丝分裂，抑制多种组织细胞增殖、分化和改变细胞生物学功能，发挥免疫调节、改善糖代谢、调控肾素血管紧张素系统等多种生物学功能。 维生素D生物学效应主要由核受体(nVDR) 核受体介导。后者本质上是一种配体依赖的核转录因子，与维生素D3结合形成激素-受体复合物，以二聚体形式转位至核内作用于靶基因启动子区域的维生素D反应元件序列，调节结构基因的表达，影响细胞增殖分化以及相应的生物学功能。 维生素D还可以通过非VDR依赖途径发挥其非基因组作用。,基础研究,1,25(OH)2D3对足细胞的保护作用,许多

49、证据表明足细胞是肾小球损伤的起始受累细胞，并且与肾脏病变的进展密切相关 足细胞上存在1,25-(OH)2 D3 受体 通过鼠次全切模型观察1,25-(OH)2 D3减少时足细胞的数量、容积、超微结构的变化以及结构分子改变和结蛋白的关系,基础研究： 1,25(OH)2D3减少足突细胞丢失,93,98,81,88,足突细胞数（数量/肾小球）,假性肾脏切除 +安慰剂,假性肾脏切除 +1,25(OH)2D3,肾脏次全切除 +安慰剂,肾脏次全切除 +1,25(OH)2D3,P0.05,P0.05,Am J Physiol Renal Physiol 286: F526F533, 2004.,基础研究：

50、1,25(OH)2D3减少足突细胞丢失,Desmin染色：足突细胞受损的标志,肾脏次全切除 +安慰剂,肾脏次全切除 +1,25(OH)2D3,Am J Physiol Renal Physiol 286: F526F533, 2004.,基础研究：1,25(OH)2D3抑制系膜细胞增殖,53.2,52.1,103.0,67.7,系膜细胞数（数量/肾小球）,假性肾脏切除 +安慰剂,假性肾脏切除 +1,25(OH)2D3,肾脏次全切除 +安慰剂,肾脏次全切除 +1,25(OH)2D3,P0.05,P0.05,Am J Physiol Renal Physiol 286: F526F533, 200

51、4.,基础研究,结 果,钙三醇抑制TGF-1诱导的 肾间质纤维细胞的增殖,结 果,钙三醇对TGF-1诱导的肾间质 纤维细胞增殖周期的影响,结 果,钙三醇对TGF-1诱导的 -SMA、CTGF和FNmRNA表达,结 果,钙三醇对TGF-1诱导的 肾间质纤维细胞FN和-SMA蛋白合成,体内研究：骨化三醇显著抑制炎性因子的释放,Panichi V, De Pietro S, Andreini B et al. Calcitriol modulates in vivo and in vitro cytokine production: a role for intracellular calcium.

52、 Kidney Int 1998; 54: 14631469.,体内研究：12例血透患者骨化三醇治疗3个月前（白柱）后（黑柱）外周血单核细胞（PBMC）产生的炎性因子比较。*与治疗后比较，p0.05。,骨化三醇抑制炎性因子的作用呈剂量依赖性,Panichi V, De Pietro S, Andreini B et al. Calcitriol modulates in vivo and in vitro cytokine production: a role for intracellular calcium. Kidney Int 1998; 54: 14631469.,Panichi V, De Pietro S, Andreini B et al. Calcitriol modulates in vivo and in vitro cytokine produc