肠功能障碍对腹腔感染所致SIRSMODS预后影响的临床及基础研究.ppt

1、肠功能障碍对腹腔感染所致SIRS/MODS预后影响的临床及基础研究,天津市南开医院外科 傅 强 崔乃强 邱 奇 崔云峰 张 浩 吴咸中,第一部分 通里攻下法对腹腔感染所致SIRS/MODS的治疗价值,研究背景,多发性创伤、严重烧伤及腹腔感染等多种外科危重病所导致的多器官功能障碍综合征（MODS）是现代医学的难题，死亡率已高居心血管之后位居第二位。 全身炎症反应综合征（SIRS）引起正常肠道保护机制破坏，肠道细菌和内毒素易位，并诱生大量细胞因子、炎性介质，激活补体、凝血纤溶系统的级联反应导致炎症反应放大，最终形成MODS。 本项研究采用前瞻及对照方法，观察腹腔感染所致的肠源性内毒素血症、SIRS

2、及MODS的发生、发展规律及其对预后影响，并观察通里攻下法代表方剂大承气颗粒对其治疗作用。,临床资料,全部病人选自2002-2005年天津市南开医院外科，选取符合SIRS或MODS标准急腹症患者45例，男25例，女20例，38-65岁，平均44.5岁。 原发疾病包括急性胰腺炎，急性化脓性胆管炎、急性肠梗阻、急性阑尾炎穿孔腹膜炎等；分为西医治疗对照组（对照组）22例和大承气颗粒+西医治疗组（治疗组）23例。 重症急腹症患者以APACHE-II8判定为重症。,治疗方法,常规治疗 全部入选病人均给予常规西医病因治疗，包括早期复苏、抗生素治疗、液体及代谢平衡治疗、器官支持治疗，有手术指征者适时进行相应

3、手术干预。 中药治疗 治疗组加用大承气汤颗粒剂（天津市南开医院制剂室提供）10g（4袋）3次/日给病人服药或经胃管注入，连续给药7天。安慰剂组纯西医治疗加用安慰剂（天津市南开医院制剂室提供），安慰剂用法同治疗组的大承气冲剂。,观察指标及检测方法,观察入院时、治疗后1、3、7日的体温（每日最高体温），外周血白细胞计数，血浆内毒素，血清IL6、TNFa水平。 统计患者器官损害或衰竭数及病死率。,患者入院时以APACHE-II评分，两组间无差异，经治疗后治疗组病死率显著低于对照组，P0.01。,全部病人治疗过程中共发生器官功能障碍92个，肺是MODS时最容易出现损伤的器官，其它发生功能障碍较多的器官

4、还包括胃肠道、肝等。 肺功能障碍对照组发生12例，占54.5%，治疗组发生6例，占26.1%，两组相比较有显著性差异， P0.01， 胃肠道功能功能不全在对照组发生10例，占45.5%，治疗组发生6例，占26.1%，两组比较有显著性差异， P0.05。 对照组22例中发生器官功能障碍58个，平均每例发生器官功能障碍2.64个，治疗组23例中发生器官功能障碍33个，平均每例发生器官功能障碍1.43个，两组比较有显著性差异， P0.05。,腹内感染组患者入院时均有体温及白细胞的升高。两组体温与白细胞计数入院时无显著性差异，治疗后治疗组有显著改善，治疗后第1天和第3天分别与对照组有显著性差异，治疗组

5、第3天与第7天体温及白细胞计数下降速率较对照组显著加快。,两组血清内毒素水平入院时较正常人群均有显著升高，且在治疗后仍维持较高水平，治疗后两组均有下降，但治疗组下降速率显著快于对照组，第十天时已达到正常水平。,大承气颗粒对器官损伤及病死率的影响,本组病人治疗过程中共发生器官功能障碍92个，肺是MODS时最容易出现损伤的器官，其次为胃肠道、肝等，这与我们以往观察结果一致。临床治疗中观察到，患者随着大便通畅，胃肠道功能恢复，肺功能障碍发生率显著降低。平均每例器官功能障碍发生率对照组2.64个，治疗组1.43个，两组相比较有显著性差异。说明大承气颗粒对SIRS/MODS患者器官有保护作用，减少器官功

6、能障碍发生率。,本组病人治疗过程中4例病人死亡，病死率为8.89%，其中对照组死亡3例（13.6%），治疗组死亡1例（4.35%），两组比较有显著性差异， P0.05。 在治疗初期阶段通里攻下效果好的患者恢复快，病死率较低，说明大承气颗粒对SIRS/MODS患者有减少病死率的作用。,大承气颗粒对体内炎性介质的影响,腹内感染组患者入院时均有体温及白细胞、内毒素水平的升高，治疗后有显著改善，提示大承气颗粒对全身炎性反应的治疗作用和降低血清内毒素水平作用。其机理可能与通里攻下法对肠源性内毒素直接清除作用和保护肠屏障减少细菌和内毒素移位作用有关。,本观察结果也显示治疗组入院4天时TNF-a、IL-6、

7、IL-10已明显较入院时下降，并与对照组有显著差异，与以往的研究结果相吻合。 我们认为大承气汤使TNF-下降的可能机制有两方面：一是降低内毒素水平，减少刺激强度。攻下作用使大量细菌和内毒素从肠道迅速排出，减少通过肠道的菌毒异位；同时大承气汤在直接抑制细菌生长和代谢以减少内毒素生成的基础上还通过改善微循环、降低毛细血管通透性、增强网状内皮细胞功能等途径抑制内毒素的吸收、增加内毒素的灭活。二是直接在细胞水平对TNF-的合成与释放产生影响。,大承气汤对SIRS/MODS治疗机制,肠道是体内与外环境接触的主要屏障，严重应激可以抑制肠道的蠕动、分泌、消化和免疫防御作用，进而发生细菌及内毒素易位并成为内毒

8、素血症和全身炎性反应的细菌来源。因此，肠道被认为是MODS发病的“启动器官”。 Border等人的研究表明，经久不愈的胃肠粘膜损伤使屏障功能破坏、细菌和内毒素不断侵入血液循环并持续激活免疫系统、加剧全身炎性反应并引发免疫抑制，最终导致MODS。单纯西医治疗尚无法有效防治这一病理过程。,危重病人肠功能障碍Schmidt and Martindale, Curr Opin Nutr Metab Care, 2003; Mutlu et al, Chest, 2001,低血容量,心输出量下降,促炎细胞因子释放,危重病人,内脏低灌注,肠屏障功能障碍, SIRS, MODS,屏障破坏,黏膜血流减少,胃肠

9、动力改变,细菌菌落和毒力改变,儿茶酚胺增加 血管收缩增强,肠 道,靶 器 官,肠源性内毒素血症所致MODS发病机制,致 病 因 素,炎性细胞 神经-内分泌- 免疫网络,缺血再灌注 细胞因子 炎性介质,细菌内毒素移位 激活炎性细胞,SIRS,MODS,靶器官,大承气汤由大黄、芒硝、枳实和厚朴4味中药组成，具有下淤血、破坏瘕积聚、荡涤肠胃、推陈致新等功效；其不仅具有改善胃肠道缺血、减少内毒素吸收、抑制菌毒异位，而且具有良好的免疫调理作用。 研究发现大承气汤不仅通过减少LPS刺激和直接抑制基因表达达到减少炎性介质释放，调节免疫功能的目的，而且对多种器官具有保护作用。其主要通过增加胃肠蠕动、改善胃肠分

10、泌、加速黏膜修复等途径对肠道的机械屏障、免疫屏障、化学屏障和生物屏障起到不同程度的保护作用。同时还对其他脏器有保护意义，如降低肺毛细血管通透性、保护肺泡上皮、减轻急性肺损伤；减轻肝细胞损伤、增加肝脏解毒功能；增加肾血流量、改善肾小球滤过率和肾脏代谢以及心肌保护作用等。,第二部分腹腔感染所致肠屏障功能损害及中药防治作用的实验研究,研究目的与内容,建立急性细菌性腹膜炎动物模型 观察肠内压及施压时间对大鼠肠腔内内毒素转运的影响 观察肠源性内毒素移位途径及体内分布规律 观察通里攻下及清热解毒中药对腹腔感染大鼠细胞因子及肠道内毒素移位的影响,实验一 大鼠腹腔感染模型建立 （人工胃液联合大肠杆菌腹腔内注射

11、 ）,腹腔内表现,肺组织 H.E 100,肝组织 H.E 100,肠组织 H.E 100,实验二 肠内压对肠内毒素转运 影响及形态学改变的实验研究,方法 应用FITC-LPS为示踪剂，采用大鼠在体肠袢、 肠腔内施压模型，分析肠腔内压力、施压时间 对肠通透性、内毒素移位及肠组织形态改变的 影响 观察指标 FITC-LPS肠漏出量 肠组织内FITC-LPS 含量 门静脉血FITC-LPS含量 肠管内FITCLPS残留率 组织形态改变,肠内施压模型示意图,正常肠袢乳胶袋内液体FITC-LPS 荧光强度变化,腹腔感染组肠袢乳胶袋内液体 FITC-LPS 荧光强度变化,FITC-LPS肠外渗漏量,相关分

12、析表明：施压时间与FITCLPS漏出量呈正相关 正常组：5 cmH2O r=0.894，p0.01；20cmH2O r=0.971，p0.01 腹腔感染组：5cmH2O r=0.891，p0.01；20cmH2O r=0.940，p0.01,肠组织FITCLPS荧光强度,门静脉血FITCLPS荧光强度,肠组织内FITC-LPS吸收量与压力呈正相关 正常组：r0.905，P0.01; 腹腔感染组：r0.966，P0.01,门静脉血内FITCLPS与压力呈正相关 正常组：r0.898，p0.01； 腹腔感染组：r=0.932 ，p0.01，,FITC-LPS残留率,肠腔内FITCLPS残留率随压力

13、增加而逐渐下降，与压力呈负相关 正常组肠管r0.891，P0.01; 腹腔感染组肠管r0.842，P0.01,病理形态学改变,5H2Ocm肠组织（正常）,5H2Ocm肠组织（腹腔感染）,10H2Ocm肠组织（正常组）,10H2Ocm肠组织（腹腔感染）,15H2Ocm肠组织（腹腔感染）,15H2Ocm肠组织（正常组）,20H2Ocm肠组织（正常组）,20H2Ocm肠组织（腹腔感染组）,实验三 腹腔感染大鼠肠源性内毒素 体内移位途径及分布规律的实验研究,方法 将大鼠分成正常对照组、模型对照组、清解方组及抗生素组，FITCLPS灌胃后用荧光化学发光检测仪检 测门静脉、胸导管 淋巴液、腹主动脉以及腹腔

14、渗液、尿液、粪 便及肝、肾、心、肺、肠、脾组织FITC-LPS 荧光强度。,乳靡池插管,脏器组织FITCLPS分布,体液中FITCLPS分布,肠道内毒素移位途径,Gut,Peritoneum Reabsorption,Lymph duct,Portal vein,Liver,Systemic Circulation,Organ,LPS,LPS,LPS,LPS,LPS,LPS,实验四 中药对腹腔感染大鼠细胞因子水平的影响,方法 用ELISA方法分别检测造模后各时点 6h、12h、18h、24h TNFa、IL 6、IL10水平,血清TNF-水平,血清IL6水平,血清IL10水平,中药对肠屏障具有

15、保护作用,机械排出作用：大黄具有泻下作用，促进肠蠕动功能恢复及肠道细菌和毒素的排泄，有利于肠道微生态环境稳定，减轻毒血症。大黄也能兴奋肠壁M 样受体, 促进肠蠕动, 减轻肠麻痹, 减少了附着在肠道粘膜表面的有害物质与肠道的接触时间, 对肠粘膜屏障功能起到了防御作用。 维持肠粘膜组织的完整性，降低肠粘膜的通透性：大黄可促进肠粘膜杯状细胞增生, 分泌粘液保护肠粘膜, 阻止毒素与上皮细胞接触, 对肠粘膜完整性有较好的保护作用。,肠屏障功能,中药对肠屏障具有保护作用,抗菌抑菌： 体外实验证实，大黄、黄芩、白头翁、败酱草等均有较强的抗菌抑菌作用，可使大肠杆菌LPS的长链状结构降成短杆状，使其丧失生物活性，从而减少细菌的增殖，使内毒素减少，移位入各脏器中内毒素也随之减少 改善微循环，增加血流量：胃肠粘膜缺血、低氧是导致胃肠功能障碍的主要病理基础。微循环障碍一旦发生，便会产生大量活性氧自由基和各种炎性介质，继而造成肠粘膜的损伤。大黄、黄芩、白头翁、败酱草等清热解毒中药主要是通过抑制细胞膜Na-K-ATP酶活性，提高血浆渗透压，使组织内水分向血管内转移，增加血容量，改善胃肠粘膜血液灌流,减少细胞因子及氧自由基的产生 ：白头翁、败酱草、大黄等中药能抑制由内毒素诱导的单核巨噬细胞释放炎性细胞因子，使TNF、IL1、IL6分泌显著减少，减少氧自由基的产生，增强氧自由基清除能力，从而减少微循环损伤和组织