抽动症技术指南.ppt

1、天津中医药大学第一附属医院胡思远抽动障碍儿童中药新药临床试验设计与评价技术指南？1.序言，2。本指南根据药物临床试验良好规范(2003年)、药品注册管理办法(2007年)、中华人民共和国中医药行业标准(1995年)、中医儿科(2002年)、诸福棠实用儿科(第7版)、中医儿科常见病诊疗指南(2012年)制定。本指南由中华医学会儿科分会临床评价组提出。本指南主要起草单位为天津中医药大学第一附属医院。2范围，3，本指南规定了儿童抽动障碍临床试验的设计和评价技术操作要点，适用于儿童抽动障碍中药临床试验的设计和上市后的再评价研究。术语和定义。以下术语和定义适用于本文件。难治性抽动障碍：符合国际疾病分类第

2、10版(ICD-10)中抽动障碍的诊断标准，YGTSS评分为50分，在用氟哌啶醇或/和泰矿充分治疗一年以上后无效。设计和评估技术要点，5，4.1研究背景4.4.1综述抽动障碍是一种具有明显遗传倾向的神经精神障碍。主要表现为在一个或多个位置的不自主的、重复的、快速的肌肉运动性抽动和发声性抽动，并可能伴有注意力不集中、多动症、强迫性运动、思考或其他行为症状。该病的病因尚不清楚，学者普遍认为遗传因素和环境因素共同作用，导致体内生物物质发生变化，导致不同的临床表现和共病。该病患病率约为0.40.5，男性患病率高于女性，男女比例约为1.533301。抽动障碍是一种慢性神经精神障碍，需要长期治疗。大多数儿

3、童的症状在青春期晚期得到改善，一些儿童的症状持续到成年，甚至终生。4.4.2品种的前期工作基础总结了品种药学、药效学、毒性、临床和文献(类似产品和药物组成)的研究情况，特别是对不同年龄的小动物和儿童的安全性和有效性，为本次临床试验找到了有价值的信息，并分析了品种对人体可能产生的风险和益处。4.2研究目标，4.2.1研究计划开发治疗抽动障碍的中药新品种一般要经过有效性探索和验证两个阶段，每个阶段可以设计一个或多个临床试验。因此，制定R&D战略，做好顶层设计，对品种的成功开发至关重要。4.2.2实验目的和观察指标抽动障碍临床试验的主要目的是控制抽动症状，改善儿童的社会功能，YGTSS量表评分/分级

4、的疗效常作为主要疗效指标。同时，要观察实验药物的安全性，尤其是长期用药的安全性。4.3试验的总体设计，4.3.1对照和负荷试验根据临床试验的目的和药物的作用特点，可以选择安慰剂或阳性对照药物。抽动障碍属于精神疾病的范畴，缺乏客观指标，具有明显的安慰剂效应，且多数延迟治疗不会造成严重的不良后果。尽管儿童使用安慰剂存在伦理问题，但建议至少在临床试验阶段使用安慰剂对照。阳性对照药物应该是已知有效的药物。建议选择经过严格临床试验验证、安全性和有效性研究数据明确的中西药物。如果选择化学药物，建议使用泰矿作为对照。4.3.2针对随机化和分层，建议采用分段随机方法。儿童临床试验的分层因素主要是年龄。建议根据

5、用药年龄进行分层随机设计，以保证组间平衡。4.3.3盲法为了解决偏倚，原则上，双盲法应该如果未设计盲法，应说明原因或采取的补救措施。4.3.4多中心临床试验应在多中心(至少3个)同时进行，并具有地域代表性。4.3.5试验型安慰剂对照，应采用双边差异试验或优效试验；对于阳性药物对照，可采用双侧差异试验或非劣效试验。4.3.6样本量估计验证性测试需要估计有效性评估所需的样本量。为了估计样本量，除了设计和分类误差的允许范围外，还需要根据临床意义确定非劣效/优效的界限值，同时还需要该品种或其相似品种的早期临床研究数据的支持。样本量的最终确定应结合药品注册管理办法和中药注册管理补充规定中关于最小病例数的

6、规定。4.4诊断标准4.4.1儿童抽动障碍的西医诊断标准抽动障碍的诊断标准一般采用美国精神病学会出版的精神神经病诊断统计手册第四版。(1)短暂性抽动障碍(ttd)，(2)慢性运动或发声性抽动障碍(ctd)，(3)发声和多种运动联合抽动障碍(TS，也称为抽动秽语综合征、抽动秽语综合征)，4.4.2中医辨证标准建议参照中医儿科常见疾病的辨证分型和治疗(2012)。(1)肝风亢盛，(2)痰火扰神，(3)气滞火阻，(4)脾虚痰瘀，(5)脾虚肝旺，(6)阴虚风热，4.5.1纳入标准(1)根据小儿抽动障碍的分类诊断及中医辨证分型，一般选用TS或CTD。(2)年龄：所选患者的年龄应符合抽动障碍的年龄范围，最

7、好包括青少年，一般选择418岁。(3)病程：抽动障碍的病程多为慢性，病程常超过一年，建议选择一年以上的病程。对于在试验前服用其他药物治疗抽动障碍的患者，建议设计一个引入期，以消除服用类似药物的延迟效应，达到稳定基线水平的目的。4.5受试者的选择，4.5.2排除标准(1)短暂性抽动障碍和难治性抽动障碍。(2)应进一步排除可由其他疾病解释的非自愿锻炼者。(3)对于抽动障碍的常见共病，如有必要，可借助非抽动量表评估行为障碍的情况，并根据药物作用的特点和实验目的进行纳入或限制纳入。(4)对试验药物或其成分过敏。4.5.3拒绝标准。4.5.4脱落标准。4.5.5临床试验的全面暂停。4.5.6终止临床试验

8、的规定。4.6管理方案4.6.1试验药物的规格、包装和标签说明。4.6.2随机盲编试验药物。4.6.3实验药物的注册和使用记录、交付、分配方法和储存条件。4.6.4供试验用的药品库存。4.6.5给药及剂量(1)给药及剂量(2)疗程设定，观察近期疗效，疗程至少为4周。如果疗效稳定，疗程应在8周以上，最好是12周。4.6.6基本治疗建议参考中华医学会神经病学分会出版的抽动秽语综合征诊疗指南(2009)，患有抽动障碍的儿童应接受健康教育。教育的目标应该包括孩子、父母、老师和其他与孩子有更多接触的人。具体实施应根据不同的心理状态、文化水平和家庭社会因素，因人而异。帮助孩子解决疾病给生活和学习带来的不便

9、。家庭、学校和社会应为儿童创造一个宽松的环境，以最大限度地减少抽动障碍的不利影响。4.6.7综合治疗规定40%的抽动障碍患者合并行为障碍，属于共病。一些药物可能对一氧化碳有效4.8有效性评估4.8.1基线指标人口统计学数据、病程、疾病、伴随疾病和药物治疗等。4.8.2效果观察指标和时间点(1)YGTSS积分和、基线、中间访视观点和治疗结束评价。(2)治疗效果(根据YGTSS治疗效果评分和评分降低率进行评分)，从中期访谈和疗程结束的角度进行评价。(3)运动性抽搐、发声性抽搐和抽搐社会损害因子评分、基线、中间访谈观点和治疗结束评价。(4)证候疗效评价、单一中医证候分类、中间访谈观点和治疗终点。4.

10、8.3 YGTSS量表，4.8.4基于综合征的症状和体征的分类和量化，表2。中医证候分类及量化标准，4.8.5疗效评价标准及终点指标的定义(1)抽动障碍有效治疗的定义有效： YGTSS量表总分或抽动障碍总分降低率为50%。(2)中医证候疗效评价标准临床对照：中医临床症状和体征消失或基本消失，证候积分下降95%。显著效果：中医临床症状和体征明显改善，证候积分分别降低70%和95%。有效：中医临床症状和体征得到改善，证候积分分别降低30%和70%。无效：中医临床症状和体征无明显改善，甚至恶化，证候积分下降不到30%。4.9试验流程4.9.1导入期：对于试验前服用其他药物治疗抽动障碍的患者，建议在符

11、合纳入标准后设计一个导入期，导入期一般为12周。为了消除服用类似药物的延迟效应，达到稳定基线水平的目的。4.9.2治疗观察期：为了评价疗效，考虑到临床可操作性，在治疗观察期的12周内应设置一个观察点。4.9.3随访期：为了观察药物的长期疗效，可设定48周的随访期。4.10数据管理和统计分析4.10.1数据管理(1)数据收集和报告。(2)监控数据库。(3)数据输入、验证和锁定。(4)数据可追溯性的规定。(5)揭开失明的方法。4.10.2统计分析(1)数据集定义和选择完全分析集(FAS):所有随机登记、至少使用过一次且至少有一次就诊记录的儿童均用于ITT。对于主要疗效评价指标的缺失值，将最新的观察

12、数据结转至实验的最终结果(LOCF法)。每个协议集(PPS):它包括所有符合测试计划、没有遗漏基线变量、可以测量主要变量、没有严重违反测试计划的儿童。安全集合：实际数据至少经过一次处理，并有安全指标记录，撤回的案例不结转。疗效评估采用FAS和PPS数据集，安全性评估采用SS数据集。(2)通过统计分析方法获得的定量数据，由平均值、标准偏差、最小值、中值、最大值、上四分位数(Q1)、下四分位数(Q3)、95%置信区间(95CI)或中位生存时间描述。定性指标用频率表、百分比或构成比来描述。定性数据可通过卡方检验、费希尔精确概率法、威尔科克森秩和检验或克鲁斯卡尔-沃利斯检验进行分组比较。如果考虑重要的

13、非加工因素的影响，可以采用检验和逻辑回归分析。通过t检验和配对t检验，定量数据符合正态分布；通过威尔科克森秩和检验和威尔科克森符号秩和检验，定量数据符合偏态分布。如果考虑基线等重要的非处理因素，则采用协方差分析。对数秩检验用于时间序列数据。假设测试都采用双边测试。除非另有说明，各组之间的总体比较测试水平为0.05，P0.05将认为测试差异具有统计学意义。(3)统计分析计划的测试计划确定后，统计分析员负责与主研究员协商制定统计分析计划。数据集的划分。基线可比性分析：财务分析系统、项目组合系统。有效性分析：财务分析系统、项目组合系统。安全分析：党卫军。4.11质量控制和保证4.11.1 YGTSS

14、标度一致性交易实验前，多中心的所有研究人员都要接受量表一致性的训练，并使用YGTSS量表对所有研究人员的训练效果进行评估。对ICC的理解：0.4，重现性差(一致性)；0.4ICC0.75，重现性一般良好；0.75，重现性非常好。ICC通常应该高于0.7。4.11.2研究人员在试验前对儿童进行跌落训练后，采取了积极的措施(如家访、预约随访、电话、信函等)。)尽可能多地联系孩子，询问原因，记录最后一次服药的时间，并完成可以完成的评估项目。4.11.3提高受试者依从性的措施包括：疾病在儿童中频繁发生，应采用先进的实验室检测方法，以尽量减少采血量，或采用非侵入性标本。合理设定观察时间，尽量减少随访次数

15、。4.11.4监督者应由主办方指定，以确保儿童在临床试验中的权益得到保障，试验记录和报告的数据准确完整，试验符合批准的方案、GCP及相关法律法规。药品监督管理部门或者申请人可以组织对项目进行检查。4.11.5判断受试儿童的依从性在临床试验过程中，受试儿童的依从性主要是按规定用药，因此受试儿童及其家长应充分认识按时用药的重要性，严格按规定用药，避免自己使用其他治疗方法。一般采用药物计数法来判断实验药物的依从性：实验药物依从性的实际用药量/方案l00要求的用药量。4.12与试验相关的伦理要求4.12.1试验方案的伦理审查。4.12.2风险效益评估。4.12.3招募测试儿童。4.12.4受试儿童的医

16、疗和保护。4.12.5保护受测试儿童的隐私。4.12.6知情同意书和知情同意书签名。4.13试验结束后的随访和医疗措施治疗抽动障碍需要很长时间，所以临床试验结束后要注意治疗方案的合理设计。如果使用了试验药物或阳性对照药物，且病情得到控制，则应告知受试者继续服用该药物，直至完成规定的疗程，以避免突然停药，并确保受试者的安全。对于疗效不佳的病例，还应规定受试者的随访治疗。4.14试验总结和数据保存临床研究责任单位负责完成临床试验多中心总结报告，各参与单位完成临床试验分中心汇总表。总结报告和总结表完成后，由申请人和临床试验单位负责封存。临床试验单位应保存所有试验数据，包括由父母或儿童法定代表人签署的所有原始知情同意书、原始病历、通用报告格