2016HL自身免疫病.ppt

1、病 历 摘 要 1,患者：女，30岁，2000年无明显诱因出现双手及双关节疼痛，但无红肿，曾自行治疗，症状暂时缓解，1.5年后无明显诱因出现发热、体温波动在37.4-40，伴有脱发，颧部红斑，皮疹，且日照后加重，抗核糖体抗体阳性，抗Sm抗体阳性。,病 历 摘 要 2,患者：女，44岁，反复发作、进行多关节包括手指，手，手腕，手肘，肩，膝，脚踝和脚疼痛、肿大，晨僵超过8小时，易疲劳.,体格检查：关节出现弥散性、对称性滑膜炎、皮下节。 X线片显示：手骨关节边缘出现早期病变。,自身免疫性疾病 (Autoimmune Disease),基本内容,一、概述 二、自身免疫病诱发因素与机制 三、自身免疫病组

2、织损伤机制 四、自身免疫病的诊断 五、自身免疫病的治疗原则,概 述,自身免疫（autoimmunity） 指机体针对自身抗原产生的免疫应答。 自身免疫的生理意义：通过清除受损伤组织及其分解产物，维持机体生理自稳作用 自身免疫病（autoimmune disease，AID） 由于自身免疫引起自身组织损伤并表现出临床症状的疾病。,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,50,100,女性,男性,自身抗体检出率,自身免疫病相关的病理性自身抗体,（一）抗原方面的因素 激活免疫活性细胞 对自身抗原产生应答自身免疫病 （二）遗传因素 （三）机体方面的其他因素,第一节 自身免疫病诱发因素

3、与机制,一、自身免疫病诱发因素,免疫隔离部位抗原的释放 自身抗原性质改变 分子模拟：HSP 表位扩展 自身抗原量的改变,（一）抗原方面的因素,1.免疫隔离部位抗原的释放,精子、眼内容物、神经髓鞘磷脂碱性蛋白,手术、外伤、感染,物理、化学,生物、药物,新抗原,T,抗原,如：抗变性IgG抗体（RF）-RA,2、自身抗原发生改变,抗原方,如：A群溶血性链球菌与人的心肌间质或肾小球基底膜,3.分子模拟(molecular mimicry) 或交叉抗原,A组链球菌胞壁和胞膜抗原 人肾小球基底膜 心瓣膜 大肠杆菌 O14 结肠粘膜 热休克蛋白（ Heat Shock Protein,HSP），是存在一切生

4、物细胞的高度保守蛋白，其他物种来源（各种病原体）的HSP与人类的HSP有很大的相似性，感染诱导自身免疫病，重要原因之一是与HSP有关。,分子模拟,4、表位扩展,再次(组蛋白),三次(DNA),SLE发生中的表位扩展示意图,抗原方,1.人类自身免疫病易感性与HLA相关 机体对特定自身抗原能否产生应答及应答的强度受MHC遗传调控； 2. 与自身免疫病相关的其它基因 补体成分基因缺陷 DNA酶基因缺陷 CTLA-4等位基因变异 调控淋巴细胞活化信号分子基因异常,(二)遗传因素,一卵双生和双卵双生发生同样疾病的几率 自身免疫病的名称 一卵双生 双卵双生 类风湿关节炎 32 11 SLE 57 5 糖尿

5、病 （胰岛素 ） 50 5 甲亢 47 3 多发性硬化症 25 2 患自身免疫病的风险一半来自遗传因素,遗传因素-家族史倾向,1.人类自身免疫病易感性与HLA相关,与自身免疫性疾病发生相关的基因 1.HLA基因型,HLA-B27强直性脊椎炎 90%#,晚期强直性脊椎炎患者,(三)其它因素,年龄 性别和内分泌 环境：可能与寒冷、潮湿、日晒有关 靶器官对AID诱发因素的反应阈值降低 Fc受体与自身免疫病 肥大细胞与自身免疫病 NKG2D（NK细胞受体）与自身免疫病,基本内容,二、引起免疫耐受异常的机制,清除自身反应性淋巴细胞克隆异常 免疫忽视的打破 淋巴细胞多克隆活化 活化诱导的细胞死亡障碍 调节

6、性T细胞功能异常 免疫分子表达异常,二、自身免疫病的发病机制,* 中枢耐受：克隆选择学说 * 胸腺功能障碍：AIRE基因突变 阴性选择障碍 自身反应性T细胞存活 自身免疫病 * 举例：重症肌无力、SLE、RA、桥本氏 甲状腺炎等。,1. 清除自身反应性淋巴细胞克隆异常,（二）机体免疫功能的异常,2. 免疫忽视的打破,单克隆活化,多克隆活化,3. 淋巴细胞多克隆活化 * TI抗原自身反应性B细胞活化 * 超抗原自身反应性T细胞活化,超抗原激活T细胞示意图,幻灯片 29,4. 活化诱导的细胞死亡障碍,5. 调节性T细胞异常,两类调节性T细胞 自然调节T细胞（nTreg）直接来自胸腺，也可经TGF-

7、诱导产生，通过细胞-细胞间接触行使抑制 功能。适应性调节T细胞（aTreg）或诱导性调节T细胞（iTreg）在外周由初始T细胞经多种因素 诱导产生，主要包括Tr1和Th3，分别藉助分泌IL-10和TGF-发挥抑制作用。,5. 调节性T细胞异常,CD4+CD25+Foxp3+ 作用机制： 1、通过细胞直接接触抑制（CTLA-4) 2、分泌IL-10、TGF- 3、释放颗粒酶B、穿孔素溶解、杀伤 临床提示：多发性硬化症、I型糖尿病、重症肌无力、SLE、RA在外周血中或病变局部Treg细胞减少，或免疫正向调节细胞因子降低。,幻灯片 29,6. 免疫分子异常,MHC-II分子异常表达 提呈自身抗原 自

8、身反应性淋巴细胞激活 自身免疫病 共刺激分子表达异常 Fas/FasL表达异常 细胞因子产生失调:IL-17,幻灯片 19,Fas/FasL表达异常,* 表达过少 AICD机制障碍 自身反应性T细胞清除障碍 自身免疫病 * 表达过多（胰岛细胞） CTL通过Fas/FasL途径杀伤靶细胞 （如胰岛细胞） 自身免疫病,幻灯片 19,第二节 自身免疫病组织损伤机制,自身免疫病组织损伤大多由II、III、IV型超敏反应所致： 自身抗体直接介导的细胞破坏 自身抗体介导的细胞功能紊乱 免疫复合物介导的组织损伤； 自身反应性CD8+CTL和Th1细胞 及巨噬细胞、NK细胞介导的组织损伤；,一、自身抗体介导的

9、自身免疫病,1. 自身抗体直接介导细胞破坏 补体杀伤：自身抗体识别并结合细胞膜上的抗原激活补体系统破坏细胞； ADCC：自身抗体包被的细胞被巨噬、自然杀伤细胞识别抗体依赖的细胞介导细胞毒作用（ADCC）杀伤； 调理吞噬：由抗体及补体受体识别，巨噬细胞吞噬； 介导炎症：激活补体系统招募中性粒细胞释放酶和介质引起细胞损伤,举例：自身免疫性血细胞减少症,激动型毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）：血清中针对促甲状腺激素受体（TSHR）的IgG抗体（抗TSHR）， 阻断型重症肌无力：患者体内存在抗乙酰胆碱受体的自身抗体，Ag-Ab结合后，并使之内化减少，从而使肌细胞对运动神经元释放的乙酰胆碱的反应性降

10、低。,2.自身抗体介导的细胞功能紊乱,一、自身抗体介导的自身免疫病,举例：甲亢（激动型）,举例：重症肌无力（阻断型）,3. 细胞外成分的自身抗体 肺出血肾炎综合征：由抗基底膜IV型胶原（存 在于肾脏、肺、内耳等）自身抗体引起的自身免 疫性疾病，常见表现为肾炎、肺出血。,一、自身抗体介导的自身免疫病,4. 免疫复合物引起的系统性自身免疫性疾病 自身抗体和相应抗原结合形成的免疫复合物引起自身免疫性疾病（型超敏反应） 系统性红斑狼疮（SLE） 类风湿关节,一、自身抗体介导的自身免疫病,诱因不清，可能与遗传、免疫失调、内分泌异常及环境因素等有关。 SLE患者针对抗DNA和组蛋白的自身抗体，抗红细胞、血

11、小板等自身抗体。自身抗体和自身抗原形成大量的免疫复合物可沉积在皮肤、肾小球、关节、小血管壁，激活补体，造成组织细胞损伤。主要为III超敏反应。多器官，多系统，以肾，脑为重 * 发病率：男：女约为1:10，在我国成年女性中的发病概率为1/1000，大部分SLE为育龄妇女,系统性红斑狼疮（SLE）,DNA+抗DNA抗体 形成IC 沉积肾小球、关节及其他部位血管壁 肾小球肾炎、关节炎、脉管炎等,系统性红斑狼疮蝴蝶斑,T细胞功能异常： T细胞数量减少，功能缺陷。NK细胞毒、IL-4、IL-6,乏力、发烧、光过敏、狼疮发、蝶形红斑、盘状红斑、指甲变化,雷诺现象、口腔溃疡、多关节疼痛、肿痛等,SLE 患者

12、血清中的抗中心粒抗体,免疫复合物在 SLE 患者皮下沉积,自身反应性T细胞介导的自身免疫病,多发性硬化,支持轴突与周围组织，例如相邻的轴突之间的电气绝缘，以避免干扰; 加快动作电位的传递; 在轴突受损的情况下引导轴突的再生。,髓鞘功能,类风湿关节炎Rheumatoid arthritis, RA,* 以关节组织慢性炎症病变为主要表现的全身性疾病。 *基本病理改变是滑膜炎，常导致进行性关节破坏、畸形。,遗传因素：中国患者HLA-DR4占42-43%（正常14%） 感染因素：80%患者检出抗EB病毒抗体 内分泌激素：皮质激素减少，抗炎能力,有关的主要因素,主要免疫学异常,1. 关节腔中出现大量浆细

13、胞；产生多种自身抗体-RF 2. 关节滑膜中浸润大量T细胞,以CD+4T细胞为主 3.细胞因子：IL-1、IL-6、TNF-,关节软骨,滑液与 滑膜腔,滑膜,滑膜增厚,骨质损伤,炎性滑液,关节软骨 受损变薄,(a) 健康关节,(b) 类风湿性关节炎,类风湿性关节损伤,风湿病： 乙型溶血性链球菌咽峡炎后的晚期并发症，心脏、关节和血管最常被累及，以心脏病变最为严重，心脏瓣膜中二尖瓣最常被累及。常见风湿性关节炎和风湿性心脏病。,抗原模拟,风湿病,A组链球菌感染,二尖瓣狭窄,心房内压增高,呼吸困难,右心负荷增加,右心衰,体循环淤血,下肢水肿,二尖瓣面容：见于严重二尖瓣狭窄的患者，由于心排血量减低，患者

14、两颧呈紫红色，口唇轻度紫绀。四肢末梢亦可见发绀。,慢性病容 疾病的急性发作或慢性转重 容颜憔悴，面色晦暗，杜瘦无力，目光无神，表情抑郁,常见的几种人类自身免疫性疾病,第三节 自身免疫病的分类与基本特征,基本内容,1.按病程分类：急性/慢性自身免疫病 2.按病因是否清楚分类： 原发/继发性自身免疫病 3.按疾病累及系统分类: 4.按自身抗原分布范围分类： 器官特异性与非器官特异性,一、自身免疫病的分类,1.按病程分类：急性/慢性自身免疫病 2.按病因是否清楚分类： 原发/继发性自身免疫病 3.按疾病累及系统或自身抗原分布范围分类： 器官特异性与全身性特异,一、自身免疫病的分类,1.存在高滴度自身

15、抗体和（或）自身致敏淋巴细胞 2.自身抗体和（或）自身致敏淋巴细胞可造成组织损伤和功能障碍 3. 通过血清或淋巴细胞可以被动转移 4.病情转归与自身免疫强弱有关,免疫抑制剂治疗有效 5.多数自身免疫性疾病病因不明,病程迁延，反复发作 6.女性高度易感，有遗传倾向 7. 疾病有重叠现象,二、自身免疫病的共同特征,基本内容,预防和控制病原体的感染 抗炎疗法,第四节 自身免疫性疾病的治疗原则,（一）去除引起免疫耐受异常的因素,（二）重建对自身抗原的免疫耐受,口服自身抗原诱导耐受 清除自身反应性T细胞：T细胞疫苗，针对TCR、BCR抗独特性抗体， 建立针对特定自身抗原的中枢/外周耐受,（三）抑制对自身

16、抗原的免疫抑制,免疫抑制疗法：特异性与非特异性 应用抗细胞因子及其受体的抗体或阻断剂 应用抗免疫细胞表面分子抗体或阻断剂 应用单价抗原或表位肽,重组蛋白治疗 1、 人TNF- 受体/Fc融合蛋白 (商品名：Enbrel，Amgen公司） (已上市） 2、 重组人IL-1RA (又名：Anakinra),AID的免疫学治疗,单克隆抗体治疗 1、人鼠嵌合抗人TNF- （商品名：Remicade，Centocor公司)(已上市）TNF-拮抗剂： 2、 抗TNF- 全人单抗（商品名：Humira，Abbott公司)（已上市） 3、抗人IL-6受体单抗或抗IL-6单抗 （人源化抗IL-6单抗- CNTO-136，Centocor Horsham公司） （人源化抗IL-6单抗 -SAR153191，Sanofi-Aventis Bridgewater公司） 4、抗IL-17单抗（AIN 457，诺华公司）（AMG827，Amgen公司） 5、抗IL-1单抗（ACZ885, Novartis Pharm