杂环化合物合成.ppt

1、概 述 从天然物质中分离出的化合物和合成的化合物总数的2/3为杂环化合物；主要是含N、O、S和P杂原子的环化物；这些杂原子替换了原有环化物中的C原子后，使环化物的物理、化学性质发生了变化。 本章主要介绍一些含N芳香杂环化合物的合成。 第一节 环合策略和 环合反应原理1、环合策略 结构剖析-逆向分析-环合方式选择-确定合成路线.,2、环合反应原理(环合方法学)1)环合中最常用的反应类型缩合反应,应用以上合成原理的例子将在下面具体的杂环化合物合成中介绍。,2)环加成反应(1)分子内环加成-电环化反应 即分子内的周环反应(Pericyclic Reactions) ，发生键的协同重组，这一反应在杂环

2、化合物的合成中较少使用到，但仍有了解的必要。,补充复习知识: 分子轨道的对称性,4n个-电子体系,4n+2个-电子体系,M1面的对称性,丁二烯,C2轴的对称性,M1面的对称性,环丁烯,C2轴的对称性,分子轨道对称性的意义,对m1的对称性：对称、反对称、对称、反对称. 对C2的对称性：反对称、对称、反对称、对称 对称性交替变化的规律，对于讨论周环反应过程的立体化学选择规则和特点十分重要。 分子轨道必须具有对称性，不能用非对称的分子轨道。,前线轨道理论,1952年，福井谦一，前线电子，前线轨道前线轨道理论。 Highest occupied molecular orbital(HOMO)最高已占轨

3、道 Lowest unoccupied molecular orbital (LUMO)最低未占轨道 Frontier molecular orbitals前线轨道 HOMO, LUMO,前线轨道理论要点,前线电子的作用类似于单个原子中的价电子。 前线轨道在分子反应中起着主要作用。 HOMO对电子的束缚较松弛，具有电子供体的性质。 LUMO对电子的亲和力较强，具有电子受体的性质。,分子轨道对称守恒原理,1970年, Woodward-Hoffmann 要点： 化学反应是分子轨道进行重新组合的过程，在一个协同反应中，分子轨道的对称性是守恒的，即由原料到产物，轨道的对称性始终不变。 分子轨道的对称

4、性控制着整个反应的进程。,电环化反应 Electrocyclic Reactions,开链-电子体系末端形成一个单键而关环或其逆反应。,(+),4n个电子体系,轨道对称性,加热 光照,4n+2个电子体系,轨道对称性,加热 光照,电环化反应的规律,4n个-电子体系 加热：顺旋，对称性允许 光照：对旋，对称性允许 4n+2个-电子体系加热：对旋，对称性允许 光照：顺旋，对称性允许,(2)分子间环加成a.加成类型 由成环的大小，形成键的数量，以及环原子的数量来划分,b.分子间环加成的过程 不管那种环加成都可概括成两种途径，下面以1,3-环加成为例说明这两途径：,c.环加成反应的理论基础： Woodw

5、ard-Hoffmann规则和前线轨道理论,第二节 吡啶衍生物的合成1、吡啶类药物,二氢吡啶类(Dihydropyridine, DHP，或称： Dipine类药物) 硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平、尼索地平、氨氯地平、尼伐地平、等,其它含孤立吡啶芳环的合成药，如：烟酸(维生素类，治疗肝胆道疾病)、异烟肼类抗结核病药物、维生素VB6、驱虫啶、等,2、吡啶衍生物的合成 (Ring Synthesis of Pyridines)1) From 1,5-dicarbonyl compounds (直接环合法) 常用1,5-戊二醛衍生物作起始物,举例：,也可以戊烯二酮(醛)作起始物：,1,5-二醛类化合

6、物制备不易，工业上常用1,5-二羧酸作原料，但仅能制得2,6-二羟基吡啶类化合物，如：,2) Hantzsch Synthesis(from aldehyde, two moles of -dicarbonyl compounds) 由Hantzsch于上世纪60年代发明的，主要用于对称性吡啶衍生物的合成。,Hantzsch法已成为合成Dipine类抗高血压、心绞痛与心衰药物的首选方法，如硝苯地平的合成：,3) Unsymmetrical pyridine Synthesis，又称：Hantzsch变易法,4) By Aza-Diels-Alder Reaction,第三节 喹啉衍生物的合成1

7、、概 述,2、常用合成方法 常用苯胺衍生物为原料，进行环合得喹啉。合成法设计可分为五大类(见下图)，I和II类合成法应用较多。,3、吡啶衍生物的合成 (Synthesis of Quinolines)1) From arylamines and 1,3-dicarbonyl compounds a) The Combes Synthesis (I 类合成法),b) Conrad-Limpach-Knorr Synthesis (I 类合成法) 以-酮酸酯代替a)中的1,3-二酮衍生物与苯胺反应：,氯喹中间体,Kinetic control vs. thermodynamic control,L

8、ow T- kinetic control High T- thermodynamic control,2) From arylamines and ,-unsaturated carbonyl compounds (I 类合成法) a) The Skraup Synthesis,b) The Doebner-Von Miller Variation ,-unsaturated aldehydes and ketones are used in place of glycerol in a).,原始的 Doebner-Von Miller Methode 如下，反应中应用了两分子苯胺，其中一个

9、与醛基反应成亚胺，以利环合：,3) From Ortho-acylanilines (II类合成法) a) The Friedlnder Synthesis,eg.:,b) The Pfitzinger Synthesis,4) V类型的喹啉合成法 喹诺酮类抗菌药物常用该法合成，我国汪敦佳等人合成环丙沙星的路线如下：,第四节 嘧啶衍生物的合成 (Ring Synthesis of Pyrimidines) 1、引言 含单独嘧啶环和含有嘧啶环的化学或生物合成的，以及从天然产物中分离的药物在所有药物中占有的数量为最多，同时几乎复盖所有的药物种类，如其中包括：抗菌的磺胺嘧啶类，镇静和催眠用的巴比土酸

10、类，抗病毒和抗肿瘤的嘧啶及其核苷，抗疟、降压的嘧啶类药物，以及维生素类(如VB1)等，所以，掌握合成嘧啶类化合物的方法与原理极为重要。,2、嘧啶的化学合成 根据逆向合成分析法，嘧啶母核分子的合成法可归纳为下列三种类型，最好的嘧啶合成路径为类型，事实上也是类型最常用，它是由N-C-N和C-C-C两部分参与缩合。,1) 类型的合成法 对于类型的缩合，常采用1,3-二功能化的三碳化合物与N-C-N胺类化合物为原料，在缩合过程中，可发生氨基对羰基、羧基、酯基、酰氯或烯醇醚中缺电子碳原子的亲核进攻，进行脱水、脱醇或脱HX的缩合；也可发生氨基直接亲核加成到腈基或极性的双键上。其反应通式如下：,式中：A =

11、 H, 烷基, 芳基, OH, OR, SH, NH2, NHR, NR2； E, E = CHO, COR, COOR, CN, CH(OR)2,CH(SR)2等； X, X = H, 烷基, 芳基, OH, NH2, SH,上式为这一类型嘧啶合成法的总结，式中的E,E可以同时为相同功能基团，即E=E。这样的三碳化合物有如：1,3-二醛、1,3-二酮、1,3-二酯、1,3-二腈等。E和E也可分别为不同的功能基团，即EE ，这样的三碳原料有如：1,3-醛酮、1,3-醛酯、1,3-酮酯、1,3-醛腈、1,3-酮腈等。 总之， 是带有两个缺电子碳中心的三碳化合物。当 中的中间碳上有取代基Y时，则环

12、合后嘧啶环的C-5位上存在该取代基Y(H)，这是合成某些5-取代嘧啶的常用方法。 从以上图可知，当E=E,必有X=X；当EE 时，则产物中的XX。,上式中A可为不同的基团，而使连在同一碳原子上的二氨基化合物为不同的原料，如有：脲、硫脲、脒和胍等，这些化合物中氨基的亲核程度对反应条件的选择很有影响。 二氨基化合物的反应活性可由它们的碱性强弱来衡量，四种二氨基化合物的相对反应活性顺序为：胍脒硫脲脲，这可从A组份的供电性来评判。 选择不同的A组份，可使环合后的嘧啶环C-2位上具有不同的基团：羟基、巯基、氨基或烃基等。 通过以上分析可知：只要选择不同的原料，便可以合成得到设计所要求的二取代、三取代或四

13、取代的嘧啶化合物。,a. 碱性催化环合制备嘧啶,巴比妥酸类衍生物都是以丙二酸二酯和二氨基化合物在以上介质中加热获得：,值得注意的是，在以取代胍作二氨基化合物，环合成嘧啶衍生物的反应中，有同分异构现象存在。如最简单的甲基胍和乙酰乙酸乙酯反应，可能有三种不同的环合方式，故有三种不同的同分异构产物形成，但实验中，仅分离到前两种产物：,b. 酸性条件下制备嘧啶 (i)以四烷氧基丙烷作三碳化合物时 与尿素可在温和条件下，得到高收率嘧啶衍生物：,当四乙氧基丙烷和甲酰胺反应制备嘧啶时，需在浓硫酸作用下，加热到208(强烈条件下)才可顺利环合：,(ii)以苹果酸及其衍生物作原料时,需注意的是三碳化合物上的氰基

14、,在酸性条件下先转为酰胺, 后再环合;若在碱性条件下,则氰基常无变化地保存在产物中：,例：胞嘧啶是以氰基乙醛的缩醛和脲素为原料缩合而得，首先在丁醇中或异丙醇中将以上两原料在金属钠的作用下,回流13小时,得到没环合的中间体，后再用10%硫酸加热处理，可得产率为75-85%的胞嘧啶：,2) 类型的合成法,aRemfry-Hull 合成法,Hull 简化了Remfry-Hull合成法，仍以丙二酰胺为丙二胺衍生物，应用甲酰胺或甲酸酯类作一碳化合物，此法进一步发展，是将丙二酰胺的任一端酰胺改用脒替代，如下例：,b. 丙二亚胺类衍生物合成法 其反应通式表述如下：,式中: X, X= OR, SR, NHR

15、； Y= Cl，OCOR, OR R,R 为 H，烷基，芳基等。,以1,3-丙二亚胺作原料与甲酸衍生物环合生成嘧啶。,丙二亚胺法（III 类型合成法）发展变化较大，改用氰基衍生物代替甲酸类化合物，制得2-氨基嘧啶类化合物，氰基衍生物有氯化氰，氰酸酯类，氰胺等：,3)其它合成法a.丙二腈/氰胺法(类型合成法),b. Biginelli反应合成嘧啶,1893年，Biginelli报道了上述反应，该反应缺点是反应时间长，收率不高，仅在20%50%。近年来，人们发现，产生以上缺点的原因主要集中在催化酸上，用Lewis酸代替HCl可大幅度地提高产率和减少反应时间。,以三氟甲磺酸盐M(OTf)n作催化剂的

16、Biginelli反应：,式中： X = O, S, NH 等； R：芳烃； R1, R2, R3为任意烷基，碳环或杂环等.,第五节 嘌呤衍生物的合成 (Ring Synthesis of Purines) 1、概述 嘌呤是核酸中极为重要的碱基部分，三种重要的碱基是：,它们的许多衍生物成为抗病毒、抗肿瘤等方面的化学药物。,2 、嘧啶的化学合成 合成嘌呤的化学途径可分为两类：第一类从嘧啶的衍生物出发，建立起一个稠合的咪唑环；另一类是以咪唑衍生物为原料，环合起一个稠合的嘧啶环；从形式上看，这两条合成路线均是缩合一个一碳化合物而成稠环，只不过所缩合的位置不同而形成区别，前法是C-8位，后法是C-2位

17、。,1)嘧啶衍生物为原料合成嘌呤a. Traube合成法 该法是最常用的方法，起源于Traube的鸟嘌呤合成：,Traube合成通式：,一碳化合物通式,一碳化合物是多种多样，基本上分为三类：（i）使合成得到的嘌呤8-位上无取代基的一碳化合物有：甲酸、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺/POCl3（Vilsmeier-Haack试剂）、原甲酸三乙酯（在乙酸酐存在时，易得所需的嘌呤），均三嗪和二硫甲酸；（ii）使嘌呤8-有取代基的一碳化合物：一些酸酐，酰氯，酰氨，腈，二甲基酰胺/ POCl3，以及除甲酸以外的其它羧酸；（iii）其它一碳化合物，如尿素，硫脲，氯甲酸乙酯或CS2/吡啶，可用于制得8-氧-和

18、8-硫-嘌呤衍生物；8-取代的氨基嘌呤衍生物可由溴化氰或甲氧羰基异硫氰酸酯等和4,5-二氨基嘧啶制得。,b. Todd合成法 该法是Traube合成法的发展，其特点在于：在4,5-二氨基嘧啶的两个氨基上，主要在一个氨基上引入取代基（供电性为主），以增强环合能力，达到可用较温和的反应条件的目的，如下面的例子：,c.改良的Traube法 应用还原反应将4-氨基-5-亚硝基-，4-氨基-5-硝基-和4-氨基-5-重氮嘧啶等原料，还原分别给出5-氨基，可立即捕获一碳化合物，直接环合成相应的嘌呤衍生物：鸟嘌呤,鸟嘌呤,d. Fischer 合成法 用5-氨基-4-羟基嘧啶或4,5-二羟基嘧啶为原料，前者与KCN或有机异氰酸反应，后者与脲衍生物反应，均可得到8-氧嘌呤类化合物，如尿酸衍生物的合成：,2)咪唑衍生物为原料合成嘌呤(仿生合