利伐沙班Rocket AF研究介绍

1、利伐沙班ROCKET AF研究介绍,AF 是一种高发疾病16 抗凝剂与房颤风险因素 (ATRIA) 研究 美国的患病率估计在1左右1 在美国，大约有230万房颤患者，在欧洲为450万1,7 在中国， AF患病率在男性中为 1.4% ，在女性中为 0.7 % 8，总共约800万人,1. Go et al. JAMA 2001; 2. Heeringa et al. Eur Heart J 2006; 3. Frost et al. Int J Cardiol 2005; 4. DeWilde et al. Heart 2006; 5. Miyasaka et al. Circulation 20

2、06; 6. Zhou 7. Fuster et al. Circulation 2006, 8: Chien et al Int J Cardiol 2008,AF的患病率,Wolf et al. 1991,房颤是卒中强烈的独立危险因素,相对危险度下降 95% CI,AFASAK I,SPAF,BAATAF*,CAFA,SPINAF,EAFT,All trials N=6,与安慰剂相比，华法林使卒中相对危险下降62%,100,50,0,50,100,华法林差于安慰剂,华法林好于安慰剂,1. Hart et al. Ann Intern Med 1999.,*对照组的患者允许使用安慰剂,62%

3、 (4872%),ESC 2010指南推荐,重大危险因素: 既往脑卒中, TIA 或系统性栓塞史 年龄 75 岁 临床相关非危大风险因素: 心衰或中重度LV收缩功能障碍 (如 LV EF 40%) 高血压 糖尿病 女性 年龄 6574 岁 患有血管疾病,Camm et al, 2010,对至少有一项CHA2DS2-VASc 危险因素的所有患者而言， 口服抗凝药物是首选的治疗制剂,存在众多食物和药物之间的相互作用 代谢的基因多态性 治疗窗(有效与出血间剂量范围)窄 起效慢,华法林存在诸多临床使用局限性,需要剂量调整和监测INR,需要与注射用的抗凝药物 重叠使用,关于出血和卒中风险的数据支持INR

4、范围推荐为2.03.0,华法林导致脑出血的种族差异,Shen et al, J Am Coll Cardiol 2007,华法林治疗时ICH 的发生情况,亚洲AF患者具有更大的华法林相关ICH 发生风险,华法林的使用局限性导致治疗不足,Samsa GP, et al. Arch Intern Med 2000;160:967.,INR 高于目标范围6%,低于目标 INR 13%,INR 在目标范围内15%,未用华法林65%,初级医疗保健中，房颤患者抗凝治疗不足,血栓形成阶段,纤维蛋白原,纤维蛋白,凝血酶,凝血酶原,IX,Xa,IXa,II,IIa,VIIa,TF,直接凝血酶抑制剂 希美加群 达

5、比加群,直接Xa因子抑制剂 利伐沙班 阿哌沙班 Edoxaban YM-150 Betrixaban,Xa因子,新型口服抗凝药物,X,Xa因子：理想的作用靶点,抑制1分子Xa可以减少1000分子IIa产生，抗凝更有效 只抑制新的凝血酶生成，而不影响已有的凝血酶，所以对初级止血无影响 不影响凝血酶的抗凝、促凝、炎症、细胞增殖等作用 疗效可预测 治疗窗宽,单一抑制Xa因子：,Ann Pharmacotherapy.2002,36:1045-1057. Esmon.ISTH 2005. J Thromb Haemost.2004;2:612-618. Vasc.Biol.2007;27;1238-1

6、247.,血栓形成,放大,启动,单一作用靶点：Xa 无需抗凝血酶(AT)，直接作用 口服用药 药代学和药效学可预测 生物利用度高 起效迅速 固定剂量 药物药物或食物药物间相互作用少 无需凝血功能监测,利伐沙班:新型口服抗凝药物,利伐沙班直接与 Xa因子的活性位点结合 (Ki 0.4 nM),Rivaroxaban,Roehrig et al. J Med Chem 2005; Perzborn et al. J Thromb Haemost 2005; Kubitza et al. Eur J Clin Pharmacol 2005; J Clin Pharmacol 2006a,b; Blo

7、od 2006; Br J Clin Pharmacol 2007;J Clin Pharmacol 2007,利伐沙班吸收快速,Adapted from Kubitza D, et al. Clin Pharmacol Ther. 2005;78:412-421.,口服给药后2-4小时，血药浓度达到峰值(Cmax),利伐沙班连续使用无蓄积,时间 (天),健康人群,0,1,2,7,8,9,利伐沙班血浆浓度 (g/L),0,100,200,300,400,利伐沙班5 mg bid (n=7),利伐沙班10 mg bid (n=7),利伐沙班20 mg bid (n=7),利伐沙班30 mg bi

8、d (n=8),Kubitza et al., Eur J Clin Pharmacol 2005; Clin Pharmacol Ther 2005; Blood 2006;Weinz et al., ISSX 2004,健康受试者1,骨科大手术患者2,1.Kubitza D,et al.Eur J Clin Pharmacol.2005;61:873-880. 2.Mueck W,et al.Clin Pharmacokinet.2008;47:203-216.,利伐沙班对凝血酶原时间的影响呈剂量依赖性,在健康人群和骨科大手术患者中，利伐沙班血药浓度和凝血酶原时间的关系是一致的,利伐沙班疗

9、效可预测,年龄和性别对利伐沙班PK/PD无显著影响,对药物暴露或最大血浆浓度无临床显著影响1 在药效学上无临床相关改变1,2 凝血酶原时间与血浆浓度密切相关2,血浆浓度 (g/l)(几何平均值),基线后的时间 (小时),0,5,10,15,20,25,0,50,100,150,200,250,300,1. Kubitza D, et al. Poster presented at EFORT 2007; 2. Kubitza D, et al. Blood. 2006;108(11):Abstract 905.,健康人群中使用利伐沙班10 mg,年轻人 (1845 岁); 老年人 (75 岁)

10、,时间(小时),体重 70 - 80 kg (n=12),体重 50 kg (n=12),体重 120 kg (n=12),0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,利伐沙班血浆浓度 (g/l),体重对利伐沙班PK/PD无显著影响,对药代动力学(PK)无相关影响 对AUC无影响 体重50 公斤的个体中，Cmax增加24%，但不认为具有临床相关性 PK和药效学(PD)密切相关,Data from Kubitza D, et al. J Clin Pharmacol. 2007;47:218-226.,健

11、康人群中使用利伐沙班 10mg,利伐沙班具有稳定的药代动力学,生物利用度高 半衰期 711小时 与常用的合并用药(非甾体类抗炎药、乙酰水杨酸、地高辛、阿托伐他汀)之间相互作用小 不建议与CYP3A4和P-gp的强效抑制剂全身用药时合用，包括 吡咯-抗真菌剂(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑) HIV蛋白酶抑制剂 氟康唑对于利伐沙班血药浓度的影响较小，可以谨慎地合并用药 双通道消除: 1/3 以原型从肾脏消除 2/3 通过肝脏代谢成无活性的产物 多次给药之后无明显蓄积 无主要或活性的循环代谢物 无需监测凝血功能，调整剂量,Kubitza et al., Eur J Clin Pharma

12、col 2005; Clin Pharmacol Ther 2005; Blood 2006; Weinz et al., ISSX 2004,利伐沙班在特殊人群中的使用,肾功能不全患者： 轻度肾功能不全(肌酐清除率5080mL/min)的患者无需剂量调整 中重度肾功能不全(肌酐清除率1549mL/min)的患者需谨慎用药 肾功能衰竭的患者(肌酐清除率15mL/min)不推荐使用利伐沙班 肝功能不全患者： 轻度肝损伤(ChildPugh A)的肝硬化患者无需剂量调整 利伐沙班禁用于中重度肝损伤(ChildPugh B 安全性分析人群的安全性报告包括了该中心的数据,-8,-20,-79,-103

13、,临床观察期,预先设定的监测程序 SAP,治疗期间,治疗期内及治疗期外,主要终点 脑卒中及栓塞,主要终点 脑卒中及栓塞,脑卒中, 栓塞及 血管性死亡,脑卒中, 栓塞, MI, 血管性死亡,全因死亡,全因死亡,符合方案分析人群,安全性分析人群,ITT,终点,观察期,人群,注: 治疗期是指首次服用双盲药物至末次使用双盲药物后2天内这段时间,非劣效性,优效性,研究情况,数值均为均数 (IQR) 基于意向性治疗人群,人口统计学的基线特征,基于意向性治疗人群ITT,人口统计学基线特征,32,ROCKET AF 主要疗效终点ITT,利伐沙班,华法林,累积的事件发生率(%),0,1,2,3,4,5,6,自随

14、机分组以来的天数,120,480,240,360,600,840,720,0,ITT人群,HR=0.88(0.75, 1.03)p0.001(非劣效性) p=0.12(优效性),卒中或全身性栓塞,Patel MR et al, 2011.,33,ROCKET AF 完成治疗和停止治疗的主要终点,自随机分组以来的天数,840,处于风险的受试者数 利伐沙班7,0816,3095,8745,543 4,394 3,354 2,372 1,3922,0881,270986775543364211101华法林.7,0906,3975,9765,602 4,432 3,401 2,408 1,4071,9

15、621,19388068147032619696,ITT人群; 完成治疗和停止治疗 ITT人群 : 事后分析,在盲态治疗期间的事件 (完成治疗),利伐沙班,华法林,累积事件发生率(%),0,1,2,3,4,5,6,7,0,120,480,240,360,600,720,8,9,10,8,Cumulative event rate(%),0,1,2,3,4,5,6,7,0,120,480,240,360,600,720,840,9,自停止治疗以来的天数,10,从前用华法林治疗,从前用利伐沙班治疗,提前终止后的事件 (停止治疗),HR=0.79(0.660.96) p=0.02(优效性),Patel MR et al, 2011.,HR=1.10(0.791.52) p=0.58(优效性),ROCKET AF 主要疗效终点,主要有效性终点: 卒中或全身性栓塞 完成治疗和停止治疗的ITT：事后分析,Patel MR et al, 2011.,关键的次要疗效终点,事件发生率为每100患者每年 基于治疗人群的安全性,在治疗范围的时间 (TTR)INR数据,基于 Rosendaal 分析方法，包括所有INR数值 基于安全性分析人群,主要安全性终点,事件发生率为每100病例年 基于治疗人群的安全性,事件发生率为每1