核苷类似物治疗肝硬化.ppt

1、沈阳市传染病院 魏倪 2006.11.6,核苷(酸)类似物 治疗 失代偿期活动性肝硬化,关键是抗病毒治疗 !,HBV载量与慢性肝病死亡高度相关(无HCC),HBV DNA 105cps/mL RR=1.5 (0.211.8),HBV DNA (-),HBV DNA 105cps/mL RR=13.4 (1.997.1),Chen G et al. 55th AASLD Boston, Nov 2004; Poster 1362,1.00,0.96,0.92,0.88,0.84,0.80,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,存活时间 (年),存活率（）,Chen, et a

2、l. EASL 2005 Paris,HBV DNA高负荷是肝癌发生的重要相关因素,乙型肝炎肝硬化的五年存活率,% 存活者,1,3,2,4,5,0,20,40,60,100,80,代偿期肝硬化1,失代偿性肝硬化2,14%,55%,年数,0,1 Weissberg et al, 2De Jongh et al,失代偿期肝硬化,1.抗病毒治疗的价值? 2.抗病毒治疗的风险! 3.抗病毒治疗过程的管理.,0,2,4,6,8,10,12,0,4,8,12,20,28,36,44,52,治疗时间（周）,血清 HBV DNA (pg/mL),0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,血清 ALT (xU

3、LN),ALT,HBV DNA,n=30,n=19,Perrillo et al 1999,终末期肝病应用拉米夫定治疗的效果,胆红素 (xULN),1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,2.0,0,4,8,12,20,28,36,44,52,治疗时间（周）,-10,-5,0,5,10,白蛋白 (% 变化),n=30,n=19,Perrillo et al 1999,终末期肝病应用拉米夫定治疗的效果,4006,一项具有里程碑意义的 临床研究,疾病进展患者的比例,月,安慰剂 (n=215),ITT 人群,拉米夫定,(n=436),p=0.001,拉米夫定,安慰剂,P=0.001,21%,9%,L

4、iaw et al, N Engl J Med 2004,351:1521-1531.,拉米夫定延缓了肝硬化患者的疾病进展,安慰剂,安慰剂 (n=215) 拉米夫定 (n=436),诊断HCC的比例,诊断时间（月）,拉米夫定,安慰剂,P=0.047,不包括第一年的5个病例: HR=0.47; P=0.052,Liaw et al, N Engl J Med 2004,351:1521-1531.,拉米夫定应用降低了HCC的发生,5%,10%,失代偿期肝硬化,1.抗病毒治疗的价值? 2.抗病毒治疗的风险! 3.抗病毒治疗过程的管理.,HBV感染的转归,急性HBV感染,慢性HBV感染,成年期感染

5、5%10%,肝硬化,肝功能衰竭,肝细胞癌,慢性乙型肝炎,5年发生率12%25%,5年发生率5%15%,5年发生率20%23%,肝移植,婴儿期感染 85%95 %,循证慢性乙型肝炎防治指南中华医学会肝病学分会.中华医学会感染病学分会,失代偿期肝硬化患者的治疗指征为HBVDNA阳性,ALT正常或升高。治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求，抗病毒治疗只能延缓疾病进展，但不能改变终末期肝硬化的最终结局。 对于病毒活跃复制和炎症活动的失代偿期肝硬化患者，在其知情同意的基础上，可给予拉米夫定治疗，以改善肝功能。,失代偿期肝硬化-2005.12 乙肝防治指南,一般属Child-P

6、ugh B、C级。患者常发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。多有明显的肝功能失代偿，如血清白蛋白35g/L，胆红素35mol/L，ALT和AST不同程度升高，凝血酶原活动度 (PTA) 60%。 对于失代偿期肝硬化的正确诊断可排除IFN的应用。,抗病毒治疗药物的选择,医生的专业知识和临床经验 现有的最佳临床证据 现有抗病毒治疗药物的特点 患者的具体病情及其个人意愿 结合指南的原则,核苷/核苷酸类似物,IFN, PEG-IFN,现有的慢性乙肝的治疗药物,抗病毒作用,抗病毒作用,免疫调节作用,T辅助细胞,自然杀伤细胞,细胞毒性T细胞,抗原提呈细胞,B细胞,HBsAg 衣壳,部

7、分双链 DNA,拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦,A(n),有感染性的乙肝病毒颗粒,(-)-DNA,有感染性的乙肝病毒颗粒,mRNA,cccDNA,DNA多聚酶,RT,被包裹的 前基因组 mRNA,核苷(酸)类似物的作用机制,核苷(酸)类似物 (国内上市),胞嘧啶核苷类似物 Lamivudine (LAM) 腺苷酸类似物 Adefovir (ADV) 鸟苷酸类似物 Entecavir (ETV),失代偿期肝硬化,1.抗病毒治疗的价值? 2.抗病毒治疗的风险! 3.抗病毒治疗过程的管理.,循证慢性乙型肝炎治疗规范 美国消化协会-2006,肝硬化患者的治疗期限和治疗监测： 1.肝硬化患者应长期和终身治

8、疗。 2.选用安全性好的核苷类似物直至HBVDNA 阴性，HBsAg 消失为止。 3.治疗时每3个月进行1次监测。 4.治疗前和治疗过程中监测肾功能，尤其是对有多种肾脏损害危险因素的患者更为重要。,循证慢性乙型肝炎防治指南中华医学会肝病学分会.中华医学会感染病学分会,失代偿期肝硬化应用拉米夫定治疗不可随意停药。一旦发生耐药变异，应及时加用其它已批准的能治疗耐药变异的 核苷(酸)类似物。,抗病毒治疗对乙肝相关失代偿肝病预后影响的临床研究沈阳市传染病院 肝硬化疗区,研究背景,1我国是乙肝高发区 2抗病毒治疗是关键 3国内外多数研究对象为代偿期肝病 4对于失代偿期肝病只有拉米夫定被多数学者建议应用,研究设计,前瞻 随机 对照 队列,纳入标准,2000年全国病毒性肝炎学术会议失代偿肝硬化诊断标准 有活动性乙肝证据 排除标准 有HCC的证据 有自身免疫性肝病 有其他严重并存疾病（如酒精中毒、糖尿病未得到控制或其他癌症等）,观察时间,2年 发生终点事件时的时间 临床终点 肝病相关死亡 发生HCC,病人基线特征,年龄 性别 CTP评分 lgHBVDNA ALT AST,随访结果,总体样本的结局分布情况